Процесс свертывания крови

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

План - оглавление

свертывание кровь агрегатный состояние

1. Некоторые факты из истории

2. Формирование современного представления о процессе свертывания крови

3. Фибринолиз. Историческая справка

4. Дальнейшее изучение фибринолиза

5. Современные представления о том, как происходит остановка кровотечения

6. Формирование учения о системе регуляции агрегатного состояния крови

7. Описание эффекторных элементов системы РАСК

8. Факторы организма, поддерживающие жидкое состояние крови

9. Роль фибрина в регенерации тканей

Заключение

Список литературы

1. Некоторые факты из истории

Свертывание крови - явление, известное каждому человеку. У большинства оно ассоциируется с остановкой кровотечения из ран и порезов. Даже древние люди знали, что излившаяся кровь (например, убитых животных) вначале жидкая, со временем загустевает в желеобразную массу. Такое уникальное свойство крови, разумеется, понималось как причина остановки кровотечений. Но что является причиной загустевания было неизвестно практически до 19 века. Уровень науки более раннего периода не позволял получить рационального ответа на эти вопросы, и в ходу были утопически - сверхъестественные теории. Постепенный переход данного вопроса от метафизики к науке начался в 18 - 19 веке, когда были произведены первые микроскопические исследования тканей человека и животных. Неудивительно, что кровь была одним из первых (если не первым) объектом этих исследований. Их результатом стало зарождение научной гистологии. В частности, благодаря им кровь перестала считаться жидкостью, а стала тканью, имеющей клеточный состав и межклеточное вещество. Правильное представление об объекте - крови - способствовало правильному объяснению её свойств.

В 1846 г. Александр Донне описал кровяную пластинку - тромбоцит. Последующими работами Г. Гайема и А. Шмидта показали роль кровяных пластинок в остановке кровотечений. Так возникло их более распространенное название «тромбоциты». Примерно в то же время был выявлен белок плазмы крови - фибриноген, свойством которого было превращение в нерастворимую форму - фибрин. Выяснилось, что именно фибрин формирует кровяные сгустки и тромбы. Глубокие и настойчивые исследования этих компонентов крови А. Шмидтом позволили ему в 1872 г. создать первую научно - обоснованную теорию свертывания крови. Её положения были следующие:

свертывание крови - ферментативный процесс.

для свертывания крови необходимо наличие в ней 3 факторов: 1. фибриногена, 2. фибринопластического вещества, 3. тромбина.

кровь в сосудах не свертывается по причине отсутствия в ней тромбина.

По мнению А. Шмидта, тромбин был ферментом, катализирующим реакцию соединения фибриногена и фибринопластического фактора. Источник тромбина был неизвестен.

Дальнейшие работы А. Шмидта и его учеников (в частности, Моравица, Гаммарстена) уточнили, расширили его первоначальную теорию и исправили её ошибки.

Итогом стала теория свертываемости Шмидта - Моравица, обнародованная в 1896 году. Теория Шмидта - Моравица постулировала следующее:

свертывание крови - ферментативный процесс, протекающий стадийно.

в плазме крови существует растворимый белок фибриноген. Фибриноген способен превращаться в нерастворимый белок фибрин, способный к полимеризации и дающий желатиноподобный сгусток.

превращение фибриногена в фибрин происходит под действием особого фермента - тромбина. Активного тромбина в плазме крови нет, но есть его предшественник - протромбин. Протромбин неактивен.

превращение протромбина в тромбин происходит под действием фермента протромбиназы (тромбокиназы). Для этого необходимы ионы Ca²⁺.

Источник протромбиназы был неизвестен, но Шмидт и Моравиц предполагали её выделение тромбоцитами. Нижеприведенный рисунок отображает схему процесса.



Рис. 1. Классическая теория свертывания крови Шмидта - Моравица

Можно только поражаться дальновидности этих исследователей. Их теория оказалась абсолютно верной и справедлива уже почти 120 лет. Да, за прошедшие годы она была значительно расширена и дополнена. Но это были дополнения, а не исправления. Единственной ошибкой (и то с натяжкой) можно считать предположение о выделении протромбиназы тромбоцитами.

Теория Шмидта - Моравица, как уже было сказано, справедлива и в настоящее время. Сегодня она называется «классическая теория». Она стала корнем современной теории свертывания крови, которая, словно дерево, выросло на нем. Глядя на схемы современных теорий, лучшее сравнение трудно придумать ( см. рис. 7, стр. 15).

2. Формирование современного представления о процессе свертывания крови

В 20 веке исследования процесса гемокоагуляции продолжились. Тому немало способствовало развитие биологической химии и её методов. Хороший материал для исследований давали клиническая практика и больные с необычайной склонностью к кровотечениям (та же гемофилия, известная с глубокой древности). Целенаправленное изучение этих больных приводило к открытию доселе неизвестных веществ, принимающих участие в гемостазе. Но правильно будет сказать, что при обследовании такого больного выявляли не наличие, а отсутствие компонента системы гемостаза. Такие компоненты со временем стали называть факторами свертывания крови. Многочисленные исследования в первой половине 20 века были слабо систематизированы, часто повторяли друг друга, и в итоге к 1950 - м годам разными авторами описывалось до 30 (!) факторов свертывания крови, механизмы взаимодействия которых часто оставались неизвестными. В итоге в 1957 г. пришлось создать международную комиссию по факторам свертывания крови, задачей которой были:

Систематизация имеющихся знаний по вопросу гемокоагуляции, отсеивание научно необоснованной информации.

Выработка критериев, позволяющих относить вещества к факторам свертывания крови.

Благодаря работе комиссии из бесчисленного множества осталось 12 факторов свертывания. Факторы свертывания плазмы было предписано обозначать номерами, римскими цифрами, по мере развития учения присваивая вновь открытым факторам более высокий номер. Так, фибриноген стал фактором I, а фактор Хагемана, последний из открытых на тот момент, стал фактором XII. Уже тогда было известно, что тромбоциты также содержат факторы свертывания крови. Их было предписано обозначать также нумерически, но арабскими цифрами с префиксом p. - от слова platelet - пластинка (кровяная). Так, например, фактор тромбоцитов p. 3 - тромбоцитарный тромбопластин.

Критериями, по которым вещества относили к факторам свертывания, были:

химическое выделение фактора как вещества.

описание проявлений его недостаточности.

Современная теория о свертывании крови сформировалась в 1960 годы. Её официальное название: «Каскадная проферментно - ферментная теория». Открытые на тот момент (а это почти все) плазменные факторы британские исследователи Биггс и МакФарлан встроили в схему, в которой один фактор активировал другой, другой - третий и т. д. Графическое изображение их схемы имело вид каскада или водопада. На рис. 2 приведена оригинальная схема МакФарлана.

Рис. 2. Оригинальная схема гемокоагуляции МакФарлана

Обратим внимание на то, что стадии 6, 7 и 8 в схеме МакФарлана соответствуют классической теории Шмидта - Моравица. Каскад заканчивается образованием фибрина, который полимеризуется и дает сгусток. Биологический смысл (и действительно, зачем так сложно?) каскадной реакции заключается в усилении первичного сигнала. Продукт более высокой в каскаде реакции является ферментом в более низкой. Общеизвестен факт, что фермент в процессе реакции не расходуется. А в каскадном механизме фермент не только не расходуется, но и количество его становится больше от стадии к стадии. Таким образом, в реакцию вовлекается все больше и больше субстратов, что, в конечном счете, обеспечивает значительный выход продукта.

3. Фибринолиз. Историческая справка

Так исторически сложилось, что внимание исследователей долгое время было сконцентрировано на процессе свертывания крови. Однако рядом со свертыванием всегда происходил и противоположный процесс растворения кровяного сгустка, называемый в настоящее время фибринолиз. Хотя явление разжижения свернувшейся было крови было описано итальянским патологом Морганьи более 300 лет назад, этот процесс практически не изучался до конца 19 -20 века. Известный немецкий патолог Рудольф Вирхов сделал наблюдения о разжижении трупной крови, провел опыты по саморастворению удаленных сгустков фибрина в теплом физрастворе. Возможно, он и понимал, что наблюдаемые процессы представляют отражение чего-то очень важного, но объяснения наблюдаемым явлениям не нашел.

В 1880-е годы Деннис и Марбейкс сделали важное открытие. Они выявили в плазме крови специфический протеолитический фермент, разрушающий фибрин. Его активность проявлялась после добавлением хлороформа. Исследователи правильно предположили, что обнаруженный фермент просуществует в плазме и активируется при определенных условиях (в их опытах он активировался добавлением хлороформа). Данные Денниса и Марбейкса были подтверждены многими, и в 1893 г. Дастри ввел термины «фибринолизин» и «фибринолиз». Соответственно первое - название фермента, второе - название катализируемого процесса. Заметим, что термин «фибринолизин» в настоящее время считается устаревшим и применяется редко. Наиболее распространен термин «плазмин». Неактивные формы фермента будут называться «профибринолизин» или «плазминоген».

4. Дальнейшее изучение фибринолиза

В первой половине 20 века многими исследователями производились опыты по выявлению факторов, приводящих к активации плазминогена и формированию плазмина. В результате выяснилось, что таковые находятся как в тканях внутриклеточно, так и в плазме. Плазменные активаторы находятся в неактивной проферментной форме. Это и понятно, ведь будь они активны, плазминоген бы постоянно ими активировался. Внутриклеточные активаторы находятся в активной форме, так как они в плазму крови попадают только при необходимости запуска фибринолиза.

Легко заметить, что есть два пути активации плазмина - прямой и непрямой. Прямой осуществляется внутриклеточными активаторами, выделяющимися при необходимости. Непрямой осуществляется двуэтапно. Вначале специфические активаторы переводят в активное состояние проактиватор плазминогена крови. Затем активный активатор плазмы переводит плазминоген в плазмин. В биологической роли этих механизмов много неясного, но есть мнение, что непрямой механизм сформировался в процессе выработки устойчивости организма к гемолитическому стрептококку, вызывающему пневмонии. Стрептококки в организме способны вызвать бурную реакцию системы С- реактивного белка, системы комплемента, калликреин-кининовой системы. Это может привести к активации системы свертывания крови и гиперкоагуляции. Возможно, что активация фибринолитической системы от продуктов жизнедеятельности стрептококка имеет определенное приспособительное значение.

Исследования гепарина

Гепарин открыл в 1916 г. Джей Маклин, занимаясь исследованиями влияния фосфолипидов печени и сердца на свертываемость. Маклин обнаружил, что одно вещество, относящееся к гликозаминогликанам, обладает сильным ингибирующим действием на процесс гемокоагуляции. Так как выделено оно было из печени, ему было дано название «гепарин». Впоследствии было выяснено, что гепарином богаты мышцы, органы желудочно-кишечного тракта и особенно легкие. Источником гепарина оказались тучные клетки соединительной ткани (о их роли сказано ниже). Действие гепарина на свертывание оказалось опосредованным через особые плазменные факторы - антитромбины. Антитромбины - группа плазменных белков, способных связывать и инактивировать тромбин. Различают несколько антитромбинов, имеющих нумерическое обозначение римскими цифрами. Так, антитромбин, взаимодействующий с гепарином, обозначается антитромбин III. До взаимодействия гепарина с антитромбином III последний имеет слабую тромбинсвязывающую способность. После взаимодействия с гепарином возникают конформационные изменения молекулы антитромбина, и его сродством тромбину резко возрастает. Тромбин начинает эффективно инактивироваться.

Гепарин оказался очень эффективным антикоагулянтом ввиду легкости получения, хорошей фармакодинамики и высокой эффективности. Уже в 1930-е он был введен в клиническую практику. Как фармпрепарат, гепарин, кроме антикоагуляционного, обладает широким набором воздействий на организм. Отметим анальгизирующее и противовоспалительное его действия.

Нельзя оставить без внимания факт применения явления фибринолиза трупной крови в клинической практике. В 1930 г. советские хирурги Юдин и Шамов сделали сообщение, что трупная кровь через 1.5 - 2 часа перестает сворачиваться и более того - приобретает фибринолитические свойства. Тому причина - активация плазминогена после гиперкоагуляции, которая свойственна крови в первые минуты после смерти. В то время детали этого явления во многом были не ясны, но результаты экспериментов были положительные, и метод переливания трупной крови ввели в клиническую практику. В процессе апробации метода выяснилось, что трупная кровь является хорошим фибринолитическим препаратом. Она оставалась единственным препаратом для лечения тромботических патологий вплоть до 1960 -х, когда были получены первые препараты фибринолизина.

5. Современные представления о том, как происходит остановка кровотечения

Значительное накопление данных и их систематизация позволили дать ответ на вопрос о том, как происходит остановка кровотечения in vivo. Все описанные выше компоненты системы гемостаза принимают участие в этом процессе, формируя её клеточно-тканевое и гуморальное звенья. В процессе гемостаза выделено 4 стадии:

сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

коагуляционный гемостаз

ретракция тромба

фибринолиз.

Раскроем сущность перечисленных стадий.

I стадия, сосудисто - тромбоцитарная. В момент повреждения сосудистой стенки происходит рефлекторный спазм сосуда. К оголенным тканевым элементам стенки происходит активная адгезия тромбоцитов. в процессе прилипания происходит их активация. Активный тромбоцит выбрасывает вышеописанные пластиночные факторы, которые поддерживают спазм сосуда, привлекают к месту повреждения новые тромбоциты и запускают работу каскада плазменных факторов свертываемости (следующую стадию гемостаза - II). Вновь приходящие к месту повреждения тромбоциты наклеиваются друг на друга. Склеившиеся тромбоциты претерпевают вязкий метаморфоз - деструктурируются в гомогенную массу, которая частично (а в случае с мелкими сосудами и полностью) герметизирует повреждение. Тромбоцитарный конгломерат способен к сжатию - ретракции - благодаря наличию в тромбоцитах сократительного белка тромбостеина (фактор р.8).

II стадия, коагуляционная. В эту фазу происходит формирование фибрина и сгустка за счет запуска каскада превращений факторов свертывания крови. На тромбоцитарной пробке начинает откладываться нерастворимый белок фибрин, который формирует в итоге тромб, окончательно закрывающий повреждение.

III стадия - ретракция сгустка. Это явление уплотнения тромба, которое легко пронаблюдать в пробирке, заполненной свежевзятой кровью. После сворачивания крови сгусток со временем сжимается, отделяя жидкую сыворотку. В организме ретракция сближает края повреждения и делает сгусток более прочным.

IV стадия - фибринолиз. Тромб по своей сущности является временным образованием. Процессы регенерации тканей и органов восстанавливают стенку сосуда, и тромб становится помехой кровотоку. Уничтожение тромба осуществляется механизмом фибринолиза, описанным выше. Фибрин, кроме формирования тромбов, выполняет очень важную роль в регенерации тканей, что будет описано ниже.

Описав фазы процесса остановки кровотечения, нужно заметить, что такая цепь событий будет иметь место не везде. Приведенная схема справедлива для неполного разрушения стенки сосуда и сохранения в нем минимальной циркуляции. В случае полной окклюзии сосуда тромбом восстановление кровотока в нем маловероятно, сосуд тромбируется до участка с циркуляцией и зарастает соединительной тканью. Причина тому - остановка кровотока. В сосуде с остановившимся кровотоком начинает постепенно слущиваться эндотелий, к оголенной базальной мембране прилипают тромбоциты и происходит активация коагуляционного механизма. В итоге тромб заполняет весь участок сосуда, лишенный циркуляции крови. Хирургам хорошо известно, что длительное пережатие сосудов (например, при операциях на почках) может привести к интенсивному тромбообразованию в них, особенно в местах наложения зажима (травма стенки сосуда). Некоторые случаи тромбообразования и исхода отображены на рис. 3.



Рис. 3. Два варианта тромбообразования в кровеносных сосудах и их исход.

6. Формирование учения о системе регуляции агрегатного состояния крови

По мере накопления фактических данных о гемостазе становилось понятно, что процессы тромбогенеза и фибринолиза являются лишь проявлениями работы некой высокоорганизованной системы организма. Тромбообразование и фибринолиз (можно сказать свертывание и противосвертывание) происходят не только при повреждениях сосудистого русла. Эти процессы происходят ежесекундно всю жизнь. При обычных физических нагрузках происходят микроразрывы капилляров, при движении сосудистой стенки слущивается эндотелий. И все эти микроповреждения репарируются при участии механизмов гемостаза. Вместе с тем, потенциальная энергия свертывающей системы огромна, при должной её активации может наступить быстрая смерть от тотального внутрисосудистого свертывания крови. Пример тому - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, при котором такая активация может произойти из-за сепсиса, обширных травм и т. д. Но в здоровом организме её не происходит по причине работы регуляторных механизмов. В ней велика роль гуморальных факторов , но оригинальные опыты Б.А. Кудряшова доказали значительное влияние нервной системы на процессы тромбообразования и фибринолиза.

Разрозненные фактические данные были объединены биологической кибернетикой с применением учения П. К. Анохина о функциональных системах. В итоге было сформировано учение о системе регуляции агрегатного состояния крови (РАСК). На рис. 4 изображена схема системы РАСК.

Рис. 4. Схема системы регуляции агрегатного состояния крови

Отметим, что некоторые компоненты системы РАСК (напр. рецепторы) гипотетические, т.е. они не обнаружены как таковые. Однако их существование подтверждается косвенными экспериментами.

7. Описание эффекторных элементов системы РАСК

Изучив схему системы РАСК, можно выделить её эффекторные компоненты:

тромбоциты и их факторы

плазменные факторы

тканевые факторы (мы назовем их клеточно - тканевыми)

противосвертывающие механизмы. Это целая подсистема, которая будет рассмотрена отдельно.

Тромбоциты.

Тромбоциты, называемые иногда кровяными пластинками, являются фрагментами цитоплазмы мегакариоцитов костного мозга. Мегакариоциты имеют хорошо развитую эндоплазматическую сеть, по каналам которой и происходит отделение фрагментов. Эти фрагменты и являются тромбоцитами. в периферической крови тромбоцитов порядка 300 - 400 * 10⁹ /л. Размер тромбоцитов колеблется порядка 2-3 мкм., что в несколько раз меньше эритроцитов. Структура тромбоцита неоднородна, в нем выделяют зернистую центральную область - грануломер и гомогенную периферическую - гиаломер. На рис. 6 изображена структура тромбоцита по данным электронной микроскопии.

Рис. 5. Структура тромбоцита по данным электронной микроскопии

Гранулы тромбоцитов есть двух видов:

содержащие высокомолекулярные вещества, белки (напр. фермент трансглутаминазу - фактор плазмы XIII).

содержащие низкомолекулярные вещества: АДФ, серотонин, ионы Са²⁺.

Гиаломер тромбоцита содержит гладкую ЭПС, в которой происходит синтез простагландинов и тромбоксанов из арахидоновой кислоты. В синтезе центральное место занимает фермент циклооксигеназа. простагландины и тромбоксаны - важные факторы в выполнении тромбоцитами своих специфических функций. Так, блокирование циклооксигеназы аспирином значительно ослабляет агрегацию (т.е. склеивание) тромбоцитов. Гиаломер содержит элементы цитоскелета, которые обеспечивают изменение его формы и ретракцию тромбоцитарного конгломерата. В гиаломере расположены открытые канальцы (хорошо прорисованы на рис. 5), по которым содержимое гранул может выбрасываться.

Плазмалемма тромбоцита несет необычайно толстый слой гликокаликса. Он имеет массу свободных фосфатных групп, благодаря которым на его поверхности могут адсорбироваться плазменные факторы свертывания крови. Связывание осуществляется при помощи ионов кальция, которые взаимодействуют с фосфатными группами гликокаликса и карбоксильными группами факторов свертывания.

Тромбоцитарные факторы свертываемости крови - р факторы

Фактор 1 - тромбоцитарный проакцелерин, аналог фактора V плазмы (см. ниже). Ускоряет превращение протромбина в тромбин.

Фактор 2 - ускоряет превращение фибриногена в фибрин. Неактивен при отсутствии фибрина.

Фактор 3- тромбоцитарный тромбопластин. Аналогичен тканевому тромбопластину (фактор IV, см. ниже), считается главным источником плазменного тромбопластина. Является ключевым в запуске коагуляционного гемостаза.

Фактор 4 - антигепариновый фактор. Активно связывает гепарин и предотвращает его антитромбиновое действие.

Фактор 5 - тромбоцитарный фибриноген. Он адсорбируется тромбоцитами из плазмы, важен в процессе агрегации тромбоцитов.

Фактор 6 - антифибринолитический фактор. Обладает выраженной способностью инактивировать плазмин.

Фактор 7 - ингибитор фактора 3 тромбоцитов. Усиливает действие гепарина.

Фактор 8 - тромбостеин. сократительный белок с АТФ-азной активностью. Обеспечивает ретракцию тромбоцитарного конгломерата.

Клеточно-тканевые элементы

К ним можно отнести тучные клетки, эритроциты и лейкоциты, макрофаги, коллагеновые волокна, элементы базальных мембран.

Тучные клетки.

Являются обязательным компонентом соединительной ткани. Их важная особенность - способность к синтезу гепарина и биогенных аминов, которые они накапливают в своих гранулах. Тучные клетки выполняют большое количество функций, но в свете рассматриваемого вопроса мы остановимся на их гепаринпродуцирующей способности. Наиболее богатые гепарином органы - печень, легкие, кишечник, мышцы. Эти данные полностью соотносятся с данными о содержании в них тучных клеток. Выделяемый периваскулярно гепарин (тучные клетки расположены именно периваскулярно) диффундирует в кровь и оказывает системное действие. Гепарин может оказывать и другие эффекты.

Эритроциты и лейкоциты

Существуют данные о определенной роли этих клеток в процессе тромбообразования. Эритроциты способны адсорбировать на своей плазмалемме гуморальные факторы свертывания аналогично тромбоцитам. Синтез эритроцитами факторов свертывания маловероятен. Лейкоциты не могут оказывать существенного воздействия на процесс свертывания ввиду своей относительной малочисленности.

Макрофаги

Есть данные, подтверждающие захват клетками системы мононуклеарных фагоцитов факторов свертывания крови из плазмы. Наиболее вероятным местом данного события представляется селезенка. Кроме того, макрофаги осуществляют деструкцию фибрина, недоступного фибринолизу (гематомы в тканях).

Компоненты тканей - коллагеновые волокна, элементы базальных мембран

Их можно объединить одним термином - контактная поверхность. На оголенные от эндотелия элементы соединительных тканей происходит интенсивная адгезия тромбоцитов. Кроме того, с ними взаимодействует фактор XII плазмы и запускает механизм фибринообразования (см. ниже).

Характеристика плазменных факторов свертывания крови

Некоторые термины, приводимые в описании факторов, будут раскрыты ниже при описании путей гемокоагуляции.

Фактор I - фибриноген. Выше о нем уже говорилось. Молекула состоит из трех пар полипептидных цепей, соединенных дисульфидными мостиками. Цепи имеют олигосахаридные группы, присоединяющиеся к аспарагину. Синтезируется в печени.

Фактор II - протромбин. Активируется путем ограниченного протеолиза в тромбин. Представляет собой гликопротеин с высоким содержанием углеводного компонента (14 %). Является ферментом - протеазой, отщепляющим от молекул фибриногена особые участки - фибринопептиды. Их отщепление превращает фибриноген в мономер фибрина, который способен к полимеризации. Для проявления активности тромбина необходим кальций. Синтезируется в печени, синтез зависит от витамина К (викасола).

Фактор III - тканевой тромбопластин. Представляет собой комплексное соединение липопротеиновой природы. Является активатором VII фактора.

Фактор IV - ионы кальция. Они абсолютно необходимы для процесса свертывания, удаление их из плазмы полностью предупреждает гемокоагуляцию. Так, например, без ионов кальция не сможет сформироваться протромбиназный комплекс (см. ниже рис. 7). Ионы кальция должны находится в плазме в оптимальной концентрации 1 - 1,2 ммоль/л. Отклонение концентрации в большую или меньшую сторону вызывает замедление гемокоагуляции (а in vivo - и другие негативные эффекты).

Фактор V - проакцелерин. Предшественник акцелерина, являющегося активной формой. Его функция соответствует названию - ускоритель. Активная форма - акцелерин - является компонентом протромбиназного комплекса (см. ниже), превращающего протромбин в тромбин. При его отсутствии комплекс может работать, но происходит это очень медленно. Представляет собой белок из фракции глобулинов, синтезируется в печени.

Наличие шестого фактора не подтвердилось, и поэтому номер шесть в номенклатуре не используется.

Фактор VII - проконвертин. Является предшественником активной формы - конвертина. Важный компонент внешнего пути гемокоагуляции (см. ниже).

Фактор VIII - антигемофильный глобулин А. Компонент внутреннего пути гемокоагуляции (см. ниже), занимающий в нем одно из ключевых положений. Следует заметить, что наследственный дефект синтеза этого белка приводит к общеизвестному заболеванию - гемофилии.

Фактор IX - антигемофильный глобулин В. Компонент внутреннего пути гемокоагуляции, принимающий участие в активации фактора VIII.

Фактор X - фактор Стюарта - Прауэра. Назван по фамилиям больных, у которых впервые был описан их недостаток. Фактор X - компонент протромбиназного комплекса, одинаково необходимый как для внешнего, так и для внутреннего пути гемокоагуляции. Относится к белкам глобулиновой фракции, синтезируется в печени, синтез зависит от витамина К.

Фактор XI - антигемофильный глобулин С, или фактор Розенталя (здесь в названии использована фамилия исследователя, а не больного). Является участником внутреннего пути гемокоагуляции, активирует фактор IX.

Фактор XII - фактор Хагемана (это фамилия больного). Является пусковым фактором внутреннего пути гемокоагуляции, иногда называется контактный фактор. Причина такого названия - способность активироваться при контакте со стеклом, металлом, коллагеном. Данный фактор может активироваться калликреин - кининовой системой.

Фактор XIII - трансглутаминаза, фибринстабилизирующий фактор. Фибрин, образовавшийся из фибриногена является растворимым мономером. Его молекулы полимеризуются, образуя нити фибрина - полимера. Данный полимер непрочен, так как его молекулы линейны. Трансглутаминаза катализирует образование мостиков между боковыми радикалами лизина и глутамина линейных молекул фибрина - полимера и делает его структуру сетчатой, а значит и более прочной. Лучшим сравнением будет процесс вулканизации каучука, разве что природа мостиков иная.

Факторы XIV (фактор Флетчера) и XV (фактор Фитцжеральда). Компоненты калликеин - кининовой системы, имеющие отношение к активации системы гемостаза. У больных с их недостаточностью, фамилии которых применены в названии этих факторов, наблюдалась недостаточность внутреннего пути гемокоауляции.

Взаимодействие факторов между собой и формирование проферментно-ферментного каскада

Порядок взаимодействия факторов между собой обычно принято отображать в виде схем, так как словесное описание здесь нерационально. На рис.7 приведена схема взаимодействия факторов в процессе гемокоагуляции, заимствованная из учебника Т. Т. Берёзова и Б. Ф. Коровкина. Большим достоинством этого рисунка является графическое отображение каскадности процесса, сочетающееся с информационной полнотой.



Рис. 6. Схема гемокоагуляции, внутренний (слева) и внешний пути (справа)

Было установлено, что проферментно - ферментный каскад имеет два пути своего «скатывания». Это отображено на схеме. Внутренний путь начинается с активации фактора XII. Внутренним он назван потому, что в нем участвуют плазменные факторы, тканевые участия не принимают. Внешний путь начинается от фактора III, который является тканевым (вернее, тканево - зависимым). Отсюда его название - внешний, имеется в виду участие внешних тканевых факторов. Оба пути сходятся в одну точку - протромбиназу. На рисунке протромбиназа изображена комплексом в квадратных скобках факторов [Xа, Vа, p.3 и Са²⁺]. Буква «а» означает активную форму фактора. Ввиду того, что протромбиназа является соединением нескольких молекул с ферментативной активностью, её лучше всего называть протромбиназным комплексом. Функция протромбиназного комплекса - превращение протромбина в тромбин путем ограниченного протеолиза молекулы протромбина. Формирование протромбиназы - своеобразный ключ гемокоагуляции, скорость формирования которого в конечном счете определяет скорость свертывания. Существование двух путей свертывания имеет конкретный биологический смысл. Внешний путь имеет мало стадий, начинается с тканевого фактора. Он запускается практически одновременно с повреждением и быстро приводит к формированию своего продукта - фибрина. Но, ввиду малочисленности стадий в этом пути, эффект мультипликации выражен слабо, и количество образуемого фибрина невелико. Основная задача данного пути - скорейшее образование фибрина. Внутренний же путь многостадиен, и эффект мультипликации в нем выражен полностью. Данный путь реализуется достаточно медленно (5-10 минут), но поставляет большое количество фибрина. О его важности может свидетельствовать тот факт, что у больных гемофилией не работает именно внутренний путь, внешний путь работоспособен. Но его определенно не хватает даже в физиологических условиях.

Место осуществления реакций между факторами свертывания

Этим местом является поверхность тромбоцитарного конгломерата, а затем и поверхность формирующегося фибринового сгустка. Факторы свертываемости адсорбируются на поверхности, концентрация их локально повышается, реакции протекают быстрее и с большим выходом продукта - фибрина. В итоге фибрин образуется как бы наслоением на предсуществующий слой. Это можно сравнить с ростом сталактита.

Противосвертывающие элементы системы РАСК

Некоторые элементы были уже описаны. Вопрос о том, как регулируется содержание противосвертывающих факторов в крови был, решен Б. А. Кудряшовым. Им было введено понятие о двух противосвертывающих системах организма. I система гуморальная, II система нервно-гуморальная. Принцип их работы отображен на рис. 7.

Рис. 7. Схема антисвертывающих систем организма по Б.А. Кудряшову.

Из схемы видно, что эффекторными механизмами антисвертывающей системы являются гепарин и активатор плазминогена. Первый выполняет тромбинингибирующую (через антитромбин) функцию, т. е. предотвращает образование фибрина. Второй разрушает уже образовавшийся фибрин. Продукты разрушения фибрина являются ингибиторами тромбина - антитромбинами (это отражено на схеме).

8. Факторы организма, поддерживающие жидкое состояние крови

В организме, помимо системы РАСК, выделяют ряд неспецифических факторов, поддерживающих кровь в жидком состоянии.

Перечислим их:

гладкая поверхность эндотелия сосудистой стенки. Препятствует активации XII фактора и агрегации тромбоцитов.

одноименный отрицательный заряд форменных элементов и стенки сосуда отталкивает их друг от друга.

большая скорость кровотока не позволяет факторам свертывания достигать нужной концентрации в одном месте.

9. Роль фибрина в регенерации тканей

Фибриновые массы образуются практически во всех случаях повреждений тканей. Их источником является излившаяся и свернувшаяся кровь. В процессе заживления ран фибриновый сгусток является первым раневым содержимым, своего рода биологической замазкой. Уже в конце первых суток в сгусток начинают врастать кровеносные капилляры, вместе с которыми проникают соединительнотканные элементы. Фибриновый сгусток превращается в особый патологический вид ткани - грануляционную ткань, заполняющую раневые полости. В грануляционной ткани происходят сложные преобразования - формируется сосудистая сеть, образуются коллагеновые волокна, происходит ретракция (сжатие) и т. д. Остатки фибриновых масс уничтожаются макрофагами. Грануляционная ткань абсолютно необходима для процессов регенерации тканей (реэпителизации, роста нервов, сосудов). Со временем грануляционная ткань превращается в другой патологический вид ткани - рубцовую. Как видно из данного краткого описания раневого процесса, фибриновый сгусток служит основой для формирования грануляционной ткани, обеспечивающей регенерацию. На этом основано клиническое применение препаратов фибрина. Из донорской крови изготавливают фибринные губки и фибринные пленки. Они представляют собой первые - пористую губчатую массу, вторые - пленки, напоминающие пергамент. При наложении или тампонировании ими раневой поверхности создаются благоприятные условия для заживления. Фибринные материалы по мере заживления рассасываются.

Заключение

Свертывание крови является одним из самых сложных разделов биологической науки. Причиной тому является большое количество фактической информации и трудность её систематизации. Но построение научного учения без систематизации невозможно. Поэтому в нашем кратком изложении вопроса мы пытались придерживаться двух принципов: принципа исторической последовательности и принципа физиологических функциональных систем. Возможно, в какой - то мере это и удалось. Но свертывание крови - явление, которое не очень хорошо укладывается в стандартную схему функциональной системы. Причина тому, на наш взгляд, в большой автономности эффекторных элементов. Хорошее тому доказательство - у тотально децеребрированного животного свертываемость крови сохраняется, хотя некоторые параметры процесса и изменятся. В классической же функциональной системе все связи замыкаются на нейральный компонент.

Вторая причина - агрегатное состояние крови нельзя выразить одним параметром. В разных органах и тканях в одно и то же время агрегатное состояние крови будет различно. Функциональная же система строится на одном конкретном параметре. Поэтому система РАСК, несмотря на свою правильность и соответствие экспериментальным данным, отличается искусственной механистичностью. Но, несмотря на это, в её необходимости сомневаться не приходится. Применяемые в литературе (особенно клинической) термины «свертывающая система» и «противосвертывающая система» практически не отражают тех взаимосвязей, которые существуют в организме между факторами гемостаза. Рассмотрение гемокоагуляции с позиций этих двух систем удобно для теоретического обоснования исследований крови в практике лабораторий. Но для рассмотрения вопроса о гемостазе как о физиологическом явлении организма они подходят мало. Механистичность системы РАСК, позволяющая ей отображать взаимосвязи одного от другого, является не недостатком, а достоинством.

Литература

1. Андреенко Г. В. Фибринолиз, химия и физиология процесса. М, 1967.

2. Гусейнов Ч. С. Физиология и патология тромбоцитов. М, 1971.

3. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови.

Под ред. О. К. Гаврилова М, 1981.

4. Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия (уч.) М, 1998.

5. Р. Марри и др. Биохимия человека (уч.) Мир, 1998.

6. Бышевский А. Ш., Терсенов О. А. Биохимия для врача. Екатеринбург, 1994.

7. Судаков В. К. Нормальная физиология (уч.) МИА, 2007.

8. Косицкий Г. И. Нормальная физиология (уч.) М, 1985.

9. Нормальная физиология. (уч.) Под ред. Кузнецова В. И. Витебск, 2003.

10. Физиология человека. (уч.) Под ред. Г. Тевса и Р. Шмидта. Мир, 1996.

11. Аничков Н. М. Заживление кожных ран. Медгиз, 1951.

12. Автореферат диссертации на соиск. уч. ст. д.м.н. Мяделец О. Д. Витебск, 1994.

Размещено на Allbest.ru

...