Фармакогенетика и хронофармакология

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кафедра фармакологии и токсикологии МГАВМ им. Скрябина

РЕФЕРАТ НА ТЕМУ:

Фармакогенетика и хронофармакология

Выполнил ст. 3 курса 13 гр. ФВМ:

Сорокин Ф.Г

Москва 2005

План

1. Введение в фармакогенетику, предмет и задачи

2. Наследственные дефекты ферментных систем

3. Атипичные реакции на лек. Средства при наследственных нарушениях обмена веществ

4. Введение в хронофармакологию

1. Введение в фармакогенетику, предмет и задачи

Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов -- ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

фармакогенетика лекарственный наследственный хронофармакология

2. Наследственные дефекты ферментных систем

Атипичная псевдохолинэстераза. Содержащийся в сыворотке крови и различных тканях фермент псевдохолинэстераза представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 300 000. Этот фермент обеспечивает гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. Интерес к псевдохолинэстеразе повысился после внедрения в медицинскую практику деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин, листенон, миорелаксин). У большинства людей после внутривенного введения раствора этого препарата наступает расслабление скелетных мышц, что приводит к остановке дыхания. Эта реакция продолжается в течение 2-3 мин. Небольшая продолжительность действия сукцинилхолина обусловлена тем, что под влиянием псевдохолинэстеразы он быстро гидролизуется и инактивируется. Однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания длятся 2-3 ч и более в результате резкого снижения активности сывороточной псевдохолинэстеразы, которое вначале объясняли нарушением функции печени, где фермент синтезируется. Позднее было установлено, что снижение активности фермента обусловлено изменениями его аминокислотного состава. При обследовании родственников больных с атипичной псевдохолинэстеразой было установлено, что у многих из них также снижена активность этого фермента и соответственно повышена чувствительность к сукцинилхолину. Таким образом был доказан наследственный характер данной патологии. Считается, что синтез белковой части молекулы псевдохолинэстеразы обеспечивается рядом аллелей структурных генов. Мутация одного или нескольких из них приводит к образованию атипичных молекул фермента, отличающихся от нормального аминокислотным составом. Дефект наследуется по рецессивному типу. Отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью ингибиторов псевдохолинэстеразы -- дибукаина (совкаина) и фторида натрия.

В большинстве популяций, в частности европейской, количество людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, не превышает 2-4%. Частота клинически значимого гомозиготного носительства мутантных генов в этих популяциях составляет 1:2000-1:3000. Однако существуют популяции, в которых частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%.

При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Носителями такого дефекта являются по крайней мере 200 млн человек.

Г-6-ФДГ играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ.Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов.

При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).

Острый гемолиз эритроцитов впервые наблюдали у американских негров при приеме противомалярийного препарата Примахина. Гемолитический криз развивался у 10% пациентов. Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФДГ не превышает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФДГ на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом Х-хромосомы. Известно несколько нормальных вариантов этого фермента и около 150 атипичных.

Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только лекарственные средства, но и конские бобы. По их латинскому названию Vicia fava заболевание было названо “фавизмом”. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Реже первыми симптомами оказываются головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с гемолизом. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Желтуху при недостаточности Г-6-ФДГ объясняют нарушением глюконизирующей активности печени.

Некоторые препараты оказывают гемолитическое действие у людей с недостаточностью Г-6-ФДГ только при определенных условиях. Предрасполагающими факторами являются инфекции, недостаточность функций печени и почек, диабетический ацидоз и т.д.

Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.

Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания.

Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.

Недостаточность ацетилтрансферазы. Вскоре после внедрения в медицинскую практику гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид, тубазид) было обнаружено, что переносимость этого препарата больными неодинакова. Одни больные переносят препарат хорошо, в то время как у других возникают тяжелые побочные реакции -- головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и т.д. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма. Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование. Незначительная часть его гидролизуется, а также выводится с мочой в неизмененном виде. Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансферазы -- фермента, содержащегося в печени человека. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей неодинакова. Было обнаружено, что после однократного приема изониазида у одних больных выделяется с мочой 6-7% введенного препарата в метаболизированной форме, у других -- вдвое больше. У медленных инактиваторов концентрация изониазида в крови всегда значительно выше, чем у быстрых. Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл -- к медленным.

Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторами изониазида среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов и 45% американцев. Число быстрых инактиваторов в Западной Европе и Индии достигает 50%, а в Японии -- 90-95%.

Различия в скорости метаболизма изониазида мало влияют на результаты лечения туберкулеза, но они в значительной мере сказываются на частоте побочных реакций препарата. У медленных инактиваторов побочные эффекты возникают гораздо чаще.

При назначении изониазида больным туберкулезом необходимо учитывать скорость его метаболизма. При прочих равных условиях у быстрых инактиваторов изониазид применяют в больших дозах, чем у медленных инактиваторов. У последних препарат целесообразно сочетать с пиридоксином (витамином В6), который предупреждает развитие полиневрита и некоторых других побочных реакций.

Скорость ацетилирования может быть различной не только для изониазида, но и сульфадимезина, гидралазина, празозина.

Недостаточность каталазы. Каталаза разрушает перекиси, образующиеся в организме, а также участвует в метаболизме этилового и метилового спирта. В результате реакции образуется огромное количество мелких пузырьков молекулярного кислорода. На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран, язв, и т.п. При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин.

Полное отсутствие каталазы в крови и тканях человека впервые обнаружили японские исследователи. После операции по поводу гангренозной гранулемы синуса носа у 11-летней девочки обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричнево-черным. При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы не только в крови, но и в тканях этой больной. Заболевание было названо акаталазией.

Акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу. К 1978 г. в мире было описано более 100 таких больных. У половины из них наблюдалась гангрена ротовой полости и носоглотки, у остальных заболевание протекало бессимптомно. Акаталазия обычно проявляется в подростковом возрасте рецидивирующими изъязвлениями десен. В более тяжелых случаях возникает альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадение зубов. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей. Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами.

Диагностика акаталазии основывается на данных анамнеза и результатах соответствующих лабораторных исследований. Необходимо учитывать наличие в прошлом частых воспалительных процессов в полости рта, заболеваний зубов, десен, а также наличие язв, эрозий, альвеолярной гангрены.

Люди с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. При акаталазии последствия отравления метанолом (древесным спиртом) менее выражены, так как у них метанол окисляется менее интенсивно, а содержание формальдегида -- промежуточного продукта окисления этого спирта -- не достигает высокого уровня.

Специфического лечения акаталазии не существует. При наличии воспалительных очагов используют антибиотики, сульфаниламиды, антисептические средства и т.д.

3. Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обмена веществ

Врожденная метгемоглобинемия. В отличие от оксигемоглобина метгемоглобин содержит трехвалентное железо, прочно связывает кислород и поэтому непригоден для его транспорта. В норме метгемоглобин содержится в эритроцитах в небольших количествах (0,5-3%). Многие лекарственные вещества (нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, ПАСК, антипирин и т.д.), особенно при их длительном применении в больших дозах, могут вызвать метгемоглобинемию, однако у большинства людей под влиянием метгемоглобинредуктазы быстро происходит восстановление метгемоглобина. При наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы в крови больных резко повышается (до 30-40%) концентрация метгемоглобина. Чувствительность таких больных к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных средств очень высока. Недостаточность метгемоглобинредуктазы передается по аутосомно-рецессивному типу. При выраженной метгемоглобинемии внутривенно вводят метиленовый синий (1-2 мг/кг) и назначают аскорбиновую кислоту по 0,3 г.

Порфирии. При интермиттирующей порфирии вследствие повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты резко увеличено количество этой кислоты и порфобилиногена в печени и моче больных. Заболевание проявляется приступами кишечной колики, полиневритами, параличами мышц, психическими расстройствами, эпилептическими припадками и т.д. Обострения болезни провоцируются барбитуратами, а также сульфаниламидными препаратами, эстрогенами (в том числе содержащимися в противозачаточных средствах), амидопирином, гризеофульвином, некоторыми транквилизаторами и противосудорожными средствами. Эти препараты усиливают образование d-аминолевуленовой кислоты. Вероятность применения барбитуратов и транквилизаторов больными порфириями весьма высока, так как у них наблюдаются психические расстройства и эпилептические припадки. Порфирии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке.

Наследственные негемолитические желтухи. При наследственных желтухах нарушена биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин), которые не превращаются в глюкурониды и кумулируются в организме. Дозы таких препаратов должны быть снижены. Некоторые лекарственные средства (фенобарбитал, зиксорин) повышают активность глюкуронилтрансферазы и с успехом используются для лечения наследственных негемолитических желтух.

4. Введение в хронофармакологию

Хронофармакология - новое направление фармакологии которое изучает взаимодействие лекарственных веществ с системами организма в зависимости от биоритмов, физиологической и патологической их активности. Знания хронофармакологии необходимы для установления времени суток, сезонов года, когда лекарственное средство окажет наилучший фармакотерапевтический эффект.

Знание суточных, сезонных и других биоритмов у данного человека позволяет составить для него индивидуальную схему применения препарата и выбрать оптимальную его дозу. Хронофармакология способствует повышению эффективности и безопасности применения лекарственных средств.

Теоретической основой хронофармакологии является нали-чие биологической закономерности колебательных процессов в любых живых системах. Клетки, ткани, органы, физиологиче-ские системы и целый организм имеют периоды наибольшей жизненной (биологической) активности, которые затем сменя-ются па периоды с наименьшей активностью. Колебательный характер жизни целого организма может быть продемонстри-рован сменой дневной активности на ночной отдых с уменьше-нием активности. Смена активности химических, биофизиче-ских и биохимических молекулярных процессов в клетках мо-жет происходить в интервалах секунд и долей секунд. Например, в состоянии покоя при частоте сокращений сердца 60 в 1 мин в миокарде совершается колебание, состоящее из двух фаз (систола и диастола) в течение одной секунды. Периоды биорит-мов зависят от генетических, функциональных и патологических процессов.

В связи с этим любой биоритм характеризуется, в частности, акрофазой (период наибольшей активности) и минифазой (пе-риод наименьшей активности). Как правило, в период акрофазы имеет место наибольшая чувствительность и реактивность к стимулирующим лекарственным средствам, а в минифазу - наименьшая к стимулирующим и наибольшая к угнетающим средствам. В этой связи препараты половых гормонов и глюкокортикоидные средства, назначаемые по принципу заместительной терапии, рационально вводить в утренние часы, так как акрофаза выделения соответствующих гормонов эндокринными железами приходится на утренние часы суток. В случаях других видов патологий время введения лек. Средств определяется актрофазой конкретного заболевания. При аллергических заболеваниях глюкокортикоидные препараты рациональнее вводить в вечерние часы чтобы противостоять акрофазе аллергической патологии. Акрофаза патологии может отмечаться несколько раз в день. Поэтому целесообразно вводить лекарственное средство перед развитием акрофазы, чтобы наибольшая концентрация их совпадала с наибольшими показателями (проявлениями) болезни. Например, при сахарном диабете сахароснижающие средства вводят за 30--60 мин до еды.

Таким образом для суждения о рациональном введении лекарственных средств надо знать физиологические и патологические биоритмы с их акрофазой и минифазой. Хроноестезия-- чувствительность системы организма в зависимости от времени суток, года и др. Хроноергия -- реагентность системы в зависимости от времени суток, года и др. Хроноестезия и хроноергия к средствам, стимулирующим ЦНС наибольшая в акрофазу биоритма этой физиологической системы. Хроноестезия и хроноергия к средствам, тормозящим ЦНС наибольшая в минифазу этой физиологической систему. Практика медицины выдвигает проблему об изменении фазовости хроноестезия и хроноергия организма к лекарственным средствам. Теоретическим подходом для решения этой пробле-мы является положение о том, что биоритмы представляют собой интегральный результат взаимодействия наследственных свойств и факторов окружающей среды. Например, препараты женьшеня в летний сезон не вызывают у людей выраженного то-низирующего влияния, как это им присуще в зимний и осенний периоды. Элеутерококк в средней дозе в опытах на лягушках летом вызывает торможение ЦНС при ишемии, а зимой повы-шает тонус ЦНС и ее устойчивость к ишемии. Анализ этого фак-тора показал, что уменьшением дозы в 10 раз в летний период удается вызвать эффект, аналогичный эффекту в осенне-зимний период. В основе таких различий лежат сезонные изменения хроноестезии и хроноергии.

Биоритмы, гелиогеофизические и экологические факторы осу-ществляют свое влияние на хронокинетику, хронометаболизм, хронофармакодинамику (лекарственных веществ) через регуляторные системы организма. Главным регуляторным механизмом является ЦНС, которая изменяет функции эндокринной системы и совместно о ней влияет на наследстве биоритмы клеток и тканей. В результате этой интеграции идут сигналы на изменение «судьбы» лекарственного вещества а ор-ганизме и изменение чувствительности рецепторов и реактивно-сти клеток и тканей. Взаимодействие хронокинетических хронометаболичесхих процессов, с одной стороны, с хронофармакодинамическими процессами, с другой стороны, доют конечный эффект изменения функции органов, который называют хроноположительным или хроноотрицательным эффектом.

Хронофармакокииетика связана с чередованием сна и бодрствования, биоритмами системы кровообращения, пищеварения. Процессы метаболизма лекарственных веществ связа-ны с общим метаболизмом в желудочно-кишечном тракте, пече-ни и других тканях. Наиболее благоприятным периодом суток для фармакокинетики являются утренние часы (с 7 до 12) особенно время за 30--60 мин до завтрака, когда желудечно-кишечный тракт свободен от пищи, или же время через 2--3 ч пос-ле завтрака, когда в желудке и кишечнике затухают процессы пищеварения. В утренние часы активнее совершаются процессы всасывания, транспорта веществ к органам, благодаря нарастающей активности ЦНС сердца, дыхания, увеличения движений тела, что вместе взятое усиливает кровообращение-- главный фактор осеспечения фармакокинетики. Содержание лекарственных веществ в крови в утренние часы увеличено также по причине более медленного метаболизма их из-за снижен-ной температуры тела, которая к 18 ч повышается на 1--1,5 "С. Например, пик концентрации в плазме крови в утренние часы (с 7 до 11) наблюдается для кислоты ацетилсалициловой, индометацина. амидопирина, эритромицина, ампициллина.

Для развития фармакологической реакции существенное значение имеет концентрация вещества а ткани и клетки. Вса-сывание лекарственного вещества в кровь и проникновение его из крови в тнани и клетки регулирует симпатическая нервная система. Наибольшей активности она достигает к 18 ч, затем снижается и утром вновь начинает повышаться. С повышением ее активностн уменьшается всасывание. Блокаторы B-адренарецепторов повышают всасывание и увеличивают переход веществ из крови в ткани. В то же время повышенный тонус симпатической системы увеличивает метаболизм веществ, например, ацетилирование сульфаниламидов. Поэтому в начале весны, когда активность симпатической нервной системы нарастает, издается повышенное ацетилирование веществ, которое можно снизить B-адреноблокаторами. Таким образом, с точки зрения хронофармакокинетнки, вторая половина дня менее благоприятна для приема лекарственных средств. Эта закономерность указывает лишь на то, что в случае необходимости применения препаратов вечером или ночью можно применять стандартную дозу или превысить ее.

Хронофармакодинамика изучает зависимость фармакотерапевтического эффекта лекарственного вещества от суточного и других ритмов, в частности от чувствительности к веществу в разное время суток. При повышении хроноестезии организма возникает достаточный лечебный эффект при уменьшении средней дозы.

Детерминированной зависимости между хронофармакодинамикой, хронофармакокинетикой и хронометаболизмом лекарственных веществ не существует, так как эти явления протекают с участием разных процессов в разных системах. Поэтому определяющим фактором для установления оптимального времени приема лекарственного средства является периодичность фаз бо-лезни. Например, если подъем температуры тела у больного бывает к 17--18 ч, то назначать жаропонижающие нужно в 16-- 17 ч, несмотря на то что фармакокинетика их более оптимальна в утренние часы. Когда происходит вероятное совпадение пе-риода оптимальной фармакокинетики с акрофазой физиологи-ческой или патологической системы, тогда даже малой дозой можно получить профилактический или лечебный эффект. На-пример, всего лишь 40 мг кислоты ацетилсалициловой доста-точно принять утром натощак, чтобы уменьшить агрегацию тромбоцитов.

Десинхронозы -- расстройства биоритмов. Они насту-пают при работе в ночное время, переезде из одного временного пояса в другой и при заболеваниях. При смене времени суток происходит изменение выработанной ранее акрофазы активности на минифазу покоя (сна). При этом формируется новый адаптационный биоритм всех физиологических систем организма под влиянием двигательной и нервной активности, экологических условий и влияний длительности светового дня.

Ускорить процесс нормализации (синхронизации) нарушен-ных биоритмов могут средства, повышающие адаптацию и рези-стентность организма: средства, тонизирующие ЦНС (препараты женьшеня, элеутерококка к др); средства, улучшающие обмен веществ (витаминные и коферментные препараты); стабилизаторы мембран клеток (антиоксиданты).

Список литературы

1) Лильин А.М - Введение в современную фармакогенетику

2) Уша Б.В - Учебник по фармакологии для ветеринарных вузов

Размещено на Allbest.ru