Дифференцировка В-лимфоцитов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат на тему:

Дифференцировка В-лимфоцитов

План

Введение

1. Дифференцировка В-лимфоцитов

2. В-клетки

3. Маркеры В-клеток

4. Активация В-клеток

5. Роль В-лимфоцитов в презентации антигена

6. В1- и В2-клетки

Литература

Введение

Принципиальная схема механизма иммунной памяти у В-лимфоцитов

B-лимфоцимты (B-клетки, от bursa fabricii птиц, где впервые были обнаружены) -- функциональный тип лимфоцитов, играющих важную роль в обеспечении гуморального иммунитета.

У эмбрионов человека и других млекопитающих B-лимфоциты образуются в печени и костном мозге из стволовых клеток, а у взрослых млекопитающих -- в красном костном мозге.

При контакте с антигеном или стимуляции со стороны T-клеток некоторые B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, способные к продукции антител. Другие активированные B-лимфоциты превращаются в B-клетки памяти.

1. Дифференцировка В-лимфоцитов

иммунный лимфоцит антиген гуморальный

Лимфоциты происходят от плюрипотентных стволовых клеток, дающих также начало всем клеткам крови. Дифференцировка стволовых клеток крови по эритроидному, миелоидному либо лимфоидному пути зависит от микроокружения (в случае птиц дифференцировка стволовых клеток в В-лимфоциты происходит в фабрициевой сумке, у млекопитающих в костном мозге, где также происходит дифференцировка по миелоидному и эритроидному пути). Дифференцировка В-лимфоцитов условно делится на две стадии -- антигеннезависимую (в которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) и антигензависимую (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки). Все начинается в костном мозге где идет регуляция созревания В рецепторов, там каждая В клетка моноспецифична, идет уничтожение аутореактивных В клеток. Рассмотрим этот процесс более подробно.

· Пре-В-Клетки-предшественники не синтезируют тяжёлых и лёгких цепей, содержат зародышевые H и L гены, но содержат антигенный маркер, общий с зрелыми пре-В-клетками.

· Ранние пре-В-клетки -- D-J перестройки в Н генах.

· Поздние пре-В-клетки -- V-DJ перестройки в Н генах.

· Большие пре-В-клетки Н-гены VDJ-перестроены; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса м.

· Малые пре-В-клетки -- V-J перестройки в L генах; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса м.

· Малые незрелые В-клетки -- L гены VJ-перестроены; синтезируют Н и L- цепи; на мембране расположены иммуноглобулины.

· Зрелые В-клетки- начало синтеза IgD.

Созревание В клеток в полостях губчатой кости происходит по мере их перемещения в радиальном направлении к центру( от эндоса к центральному венозному синусу). Многие пре В-клетки погибают во время дифференцировки и поглощаются костномозговыми макрофагами. Дальнейшее созревание происходит в строме венозного синуса, В клетки очень зависят от стромы и наличие цитокинов (интерликин 7). При этом идет взаимодействие В клеток со стромой и перестройка генов иммуноглобулинов. После этого идет клональная селекция лимфоцитов. В этом этапе идет удаление аутореактивных клеток.

Селекция В лимфоцитов

• + селекция происходит при взаимодействии В - клеток и клеток стромы - остаются В-клетки с продуктивной перестройкой генов иммуноглобулинов (Ig), остальные - уничтожаются апоптозом.

• - селекция - уничтожение аутореактивных В-лимфоцитов может происходить и в костном мозге, и в селезенке - в органе, в который мигрирует большинство новообразованных В - клеток в период внутриутробного развития.

5 источников разнообразия V-областей Н- и L -цепей молекул Ig

1.Многочисленность гаметных генов. Имеется большое число отдельных гаметных неперестроенных генов (V1- Vn), каждый из которых кодирует V -домен отдельной специфичности.

2.Соматический мутагенез. В онтогенезе В - клеток в результате мутаций гаметного V - гена в разных В - клеточных клонах возникают различные V - гены.

3.Соматическая рекомбинация. В онтогенезе В-клеток происходит рекомбинация ряда генных сегментов (J1 - Jn), соединяющихся с основной частью V - гена. В результате синтезируется белок, отдельные элементы которого кодируются разными генными сегментами.

4.Генная конверсия. Отрезки ДНК, принадлежащие ряду псевдо - V - генов, могут копироваться в функциональном V - гене, меняя его исходную нуклеотидную последовательность.

5. Вставка добавочных нуклеотидов. При рекомбинации перед присоединением вырезанных V и J -сегментов ДНК возможно встраивание между ними добавочных нуклеотидов, кодирующих дополнительные аминокислотные остатки V-областей.

Реаранжировка генов, кодирующих легкие цепи молекулы Ig.

После завершения перестройки (реаранжировки) генов, кодирующих тяжелые цепи молекулы Ig, начинается перестройка генов легких цепей. Всего существует 2 типа легких цепей - либо каппа, либо лямбда. После этого на поверхности незрелого В лимфоцита появляется В - клеточный рецептор, состоящий из двух тяжелых цепей(H) и двух легких (L).

В-клетки клетки поступают из костного мозга во вторичные лимфоидные органы в первичные фолликулы селезенки. В селезенке происходит ряд этапов функционального «дозревания» В лимфоцитов, включая экспрессию МНС II класса на их поверхностной мембране. Далее В лимфоциты мигрируют в лимфатические узлы - для встречи с комплементарным их рецептору антигеном. До встречи с антигеном В лимфоцит называется «наивным». Далее идет антиген-презентирование, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки и В-клетки памяти. Специфичность рецептора сохраняется в процессе пролиферации и дифференцировки. После того, как В лимфоцит встретится со «своим» антигеном в лимфоузле, он превратится в плазматическую клетку, синтезирующую антитела. Плазматическая клетка -конечный этап дифференцировки В -лимфоцита.

2. В-клетки

При созревании, антиген-стимулировании и пролиферации существенно меняется набор маркеров В-клеток. По мере созревания В-клетки переключаются от синтеза IgM и IgD на синтез IgG, IgA, IgE (при этом у клеток сохраняется способность синтезировать также IgM и IgD- вплоть до трёх классов одновременно). При переключении синтеза изотипов антигенная специфичность антител сохраняется.

Различают:

· Собственно В-клетки (ещё называемые «наивными» В-лимфоцитами) - не активированные В-лимфоциты, не контактировавшие с антигеном. Не содержат тельца Голла, в цитоплазме рассеяны монорибосомы. Полиспецифичны и имеют слабое сродство к многим антигенам.

· В-клетки памяти - активированные В-лимфоциты, посредством кооперации с Т-клетками вновь перешедшие в стадию малых лимфоцитов. Являются долгоживущим клоном В-клеток, обеспечивая быстрый иммунный ответ и выработку большого количества иммуноглобулинов при повторном введении того же антигена. Названы клетками памяти, так как позволяют иммунной системе «помнить» антиген на протяжении многих лет после прекращения действия антигена. В-клетки памяти обеспечивают долговременный иммунитет.

· Плазматические клетки - являются последним этапом дифференцировки активированных В-клеток, провзаимодействовавшими с антигеном. В отличие от остальных В-клеток несут мало мембранных антител и способны секретировать растворимые антитела. Являются большими клетками с эксцентрично расположенным ядром и развитым синтетическим аппаратом - шероховатый эндоплазматический ретикулум занимает почти всю цитоплазму, также развит и аппарат Гольджи. Являются короткоживущими клетками (2-3 дня) и быстро элиминируются при отсутствии антигена, вызвавшего иммунный ответ.

3. Маркеры В-клеток

Характерной особенностью В-клеток является наличие поверхностных мембрано-связанных антител, относящихся к классам IgM и IgD. В комплексе с другими поверхностными молекулами иммуноглобулины формируют антиген-распознающий рецептивный комплекс, ответственный за узнавание антигена. Также на поверхности В-лимфоцитов расположены антигены МНС класса II, важные в кооперации с Т-клетками, также на некоторых клонах В- лимфоцитов присутствует CD5 маркер, общий с Т-клетками. Рецепторы C3b компонента комплемента(Cr1, CD35) и C3d (Cr2,CD21) имеют определённую роль в активации В-клеток. Следует отметить, что маркеры CD19, CD20 и CD22 используются для идентификации В-лимфоцитов. Также на поверхности В-лимфоцитов обнаружены Fc-рецепторы.

Проблема передачи сигнала через мембранный рецептор

1) для большинства молекулярных сигналов билипидный слой серьезное препятствие.

2) Трансмембранный домен не обладает достаточной жесткостью для передачи конформационных изменений в единственной полипептидной цепи внутрь клетки.

3) Поэтому в большинстве случаев необходима, чтобы связавание лиганда вызывало формирование кластеров рецепторов, свободно перемещающихся в плоской мембране.

4) В случае Т-клеточного рецептора механизм кластеризации неясен.

Кластеризацию молекул В клеточного рецептора обеспечивает связывание с мультивалентным лигандом. А в случае Т-клеточного рецептора заряженные аминокислоты в составе трансмембранных доменов.

4. Активация В-клеток

Антиген-презентирующая клетка (макрофаги, клетки Купфера, фолликулярные дендритные клетки, интердигитальные дендритные клетки и т. д.) вскоре после процессирования патогена выносит эпитопы на поверхность клетки при помощи МНС II, делая их доступными для Т-клеток. Т-хелпер при помощи Т-клеточного рецептора распознаёт комплекс эпитоп-МНС. Активированный Т-хелпер выделяет цитокины, усиливающие антиген-презентирующую функцию, а также цитокины, активирующих В-лимфоцит - индукторы активации и пролиферации. В-лимфоциты присоединяются при помощи мембрано-связанных антител, выступающих в роли рецепторов, к "своему" антигену и в зависимости от получаемых от Т-хелпера сигналов пролиферируют и дифференцируются в плазматическую клетку, синтезирующую антитела, либо перерождается в В-клетку памяти. При этом от качества и количества антигена будет зависеть исход данной трёхклеточной системы взаимодействия. Данный механизм справедлив для полипептидных антигенов, относительно неустойчивых к фагоцитарному процессингу - т. н. тимус-зависимых антигенов. Для тимус-независимых антигенов (обладающих высокой полимерностью с часто повторяющимися эпитопами, относительно устойчивых к фагоцитарному перевариванию и обладающих свойствами митогена) участия Т-хелпера не требуется - активация В-лимфоцитов происходит по тимус-независимому пути, В-лимфоциты связываются с данными антигенами, а за счёт их собственной митогенной активности будет происходить пролиферация В-лимфоцитов и активация.

5. Роль В-лимфоцитов в презентации антигена

В-клетки способны поглощать свои мембранные иммуноглобулины вместе со связанным ими антигеном, а затем презентировать фрагменты антигена в комплексе с молекулами МНС класса II. При низкой концентрации антигена и при вторичном иммунном ответе В-клетки могут выполнять роль основных антигенпрезентирующих клеток.

6. В1- и В2-клетки

К популяции В-клеток можно отнести две субпопуляции: B-2 и В-1 клетки. В-1-- это большая группа В-клеток у человека и мышей. Они могут составлять около 5% от общей популяции B-клеток. Такие клетки появляются в течение эмбрионального периода. На своей поверхности они экспрессируют IgM и небольшое количество (или вовсе не экспрессируют) IgD. Маркером этих клеток является CD5. Однако он не является обязательным компонентом клеточной поверхности. У животных В-1 клетки находятся в лимфоузлах и селезёнке. В эмбриональном периоде В-1 клетки появляются из стволовых клеток костного мозга.

B1-лимфоциты поддерживают свою физиологическую регенерацию в течение всей жизни из отдельной клетки-предшественницы, пул которой у взрослых не пополняется за счёт общей стволовой кроветворной клетки костного мозга. Эта отдельная клетка-предшественница отселяется из кроветворной ткани на свою анатомическую территорию -- в брюшную и плевральную полости -- ещё в эмбриональном периоде. Итак, место обитания B1-лимфоцитов -- прибарьерные полости. B1-лимфоциты значительно отличаются от B2-лимфоцитов по антигенраспознавательным способностям продуцируемых антител. Антитела, синтезированные B1-лимфоцитами, не имеют значительного разнообразия вариабельных участков молекул иммуноглобулинов, но, напротив, ограничены в репертуаре распознаваемых антигенов, и эти антигены -- наиболее распространённые соединения клеточных стенок бактерий. Все B1-лимфоциты -- как бы один не слишком специализированный, но определённо ориентированный (антибактериальный) клон. Антитела, продуцируемые B1-лимфоцитами, почти исключительно IgM, переключение классов иммуноглобулинов в B1-лимфоцитах не «предусмотрено». Таким образом, B1-лимфоциты -- «отряд» противобактериальных «пограничников» в прибарьерных полостях, предназначенных для быстрой реакции на «просачивающиеся» через барьеры инфекционные микроорганизмы из числа широко распространённых. В сыворотке крови здорового человека преобладающая часть иммуноглобулинов -- продукт синтеза как раз B1-лимфоцитами, т.е. это относительно полиспецифичные иммуноглобулины антибактериального назначения.

Заключение

• В клетки развиваются в фетальной печени и в костном мозге.

• Стадии созревания в клеток определяются реаранжировкой генов иммуноглобулинов.

• Связывание пре - В - клеточного рецептора необходимо для развития В клетки.

• Аллельное исключение играет важную роль для дальнейшего формирования иммунного ответа.

• Молекулы IgM и IgD могут экспрессироваться одновременно на поверхности В клетки благодаря различному РНК - сплайсингу.

• В - клеточная толерантность обеспечивается

• клональной делецией аутореактивных В клеток

• рецептор В клеток созревает в процессе развития В клеток

Литература

1. А. Ройт, Дж. Брюсстофф, Д. Мейл. Иммунология- М.: Мир, 2000 -- ISBN 5-03-003362-9

2. Иммунология(в 3 т.) / Под. ред. У. Пола.- М.:Мир, 1988

Размещено на Allbest.ru