Болезнь Вильсона-Кановалова

Размещено на http://www.allbest.ru/

Болезнь Вильсона -- Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля -- Вильсона -- Коновалова) -- врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. болезнь метаболизм нервный клинический

Диагностируется у 5-10 % больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Ген ATP7B, мутации которого вызывают заболевание, расположен на 13-й хромосоме (участок 13q14-q21).

История

Английский невролог Сэмюель Вильсон(1878 - 1937) в 1912 году описал типичные для гепато- церебральной дистонии изменения в головном мозге, установил постоянное наличие цирроза печени и дал описание клиники нового заболевания, названного им прогрессивной лентикулярной дегенерацией (лат. lenticularis чечевицеобразный).

В качестве основных симптомов заболевания были отмечены разнообразные непроизвольные движения в конечностях и туловище, мышечная ригидность, приводящая к скованности, дисфагия и дизартрия, аффектные вспышки, иногда психические расстройства, но признаки поражения пирамидных путей отсутствовали. Ещё раньше К. Вестфалем (1883) и А. Штрюмпелем (1898) было описано заболевание, которое по клиническому сходству с рассеянным склерозом получило название «псевдосклероз». Заболевание характеризовалось распространёнными, размашистыми, ритмичными непроизвольными движениями, повышением мышечного тонуса, амимией, дизартрией и выраженными психическими нарушениями вплоть до такого расстройства интеллекта, как слабоумие.

В дальнейшем оказалось, что прогрессивная лентикулярная дегенерация и псевдосклероз являются разными формами одного и того же заболевания, которое Галль (1921) назвал гепато-лентикулярной дегенерацией. Однако изменения в мозге при нём никогда не ограничиваются лентикулярными ядрами и нередко бывают даже сильнее выражены в других отделах мозга. Поэтому советский невропатолог Н. В. Коновалов в 1960 году предложил название «гепато- церебральная дистрофия». Он значительно расширил представления о патофизиологии, патогенезе и клинике этой болезни и выделил новые её формы.

Эпидемиология

Встречается в среднем в популяции 3:100000. Распространённость выше среди народностей, где распространены близкородственные браки. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11-25 лет. Для проявления заболевания имеют значение экзогенные воздействия, поражающие печень -- интоксикация и инфекция (злоупотребление алкоголем, вирусные гепатиты, воздействие токсинов и т.д.).

Генетика

Аутосомно-рецессивный тип наследования болезни Вильсона. 25 % вероятность рождения больного у родителей- гетерозигот.

Ген болезни Вильсона -- Коновалова (ATP7B) расположен в длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). Ген кодирует P-тип АТФазы, которая транспортирует медь в жёлчь и включает её в церулоплазмин^[1]. В 10 % случаев мутация не обнаруживается^[2].

Хотя описано почти 300 мутаций ATP7B, в большинстве популяций болезнь Вильсона возникает в результате небольшого количества мутаций, специфичных для этих популяций. Например, для западных популяций мутация H1069Q (замена гистидина на глутамин в позиции 1069 белка) присутствует в 37-63 % случаев заболевания, в то время как в Китае эта мутация очень редка и R778L (замена аргинина на лейцин в позиции 778) встречается чаще. Относительно мало известно о влиянии мутаций на течение заболевания, хотя по данным некоторых исследований мутация H1069Q предполагает более позднее начало неврологических симптомов^[1][3].

Нормальные вариации в гене PRNP могут изменить течение болезни, увеличивая возраст появления заболевания и влияя на тип симптомов, которые развиваются. Этот ген кодирует прионный белок, который активен в головном мозге и других тканях, а также, как полагают, участвует в транспорте меди^[4].

У заболевания аутосомно-рецессивный тип наследования. То есть больной должен получить дефектный ген от обоих родителей. Люди только с одним мутантным геном называются носителями (гетерозиготы). У них могут возникать слабовыраженные нарушения метаболизма меди^[5].

Патогенез

Медь выполняет множество функций в организме. В основном она выступает в качестве кофактора для некоторых ферментов, таких как церулоплазмин, цитохром с-оксидаза, дофамин бета гидроксилаза, супероксиддисмутаза и тирозиназа^[3].

Медь всасывается из желудочно-кишечного тракта. Транспортный белок на клетках тонкой кишки CMT1 (англ. Copper Membrane Transporter 1) перемещает медь внутрь клеток. Часть меди связывается с металлотионеином, а другая -- перемещается в сеть Гольджи с помощью транспортного белка ATOX1. В аппарате Гольджи в ответ на повышение концентрации меди фермент ATP7A (англ. Copper-transporting ATPase 1) высвобождает этот элемент через воротную вену в печень. В печёночных клетках белок ATP7B связывает медь с церулоплазмином и высвобождает его в кровь, а также удаляет избыток меди с выделяющейся жёлчью. Обе функции ATP7B нарушены при болезни Вильсона. Медь накапливается в ткани печени; церулоплазмин продолжает выделяться, но с недостатком меди (апоцерулоплазмин) и быстро разрушается в кровотоке^[3].

Когда меди в печени становится больше, чем белков её связывающих, происходит их окислительное повреждение за счёт реакции Фентона. Это приводит к воспалению печени, её фиброзу и в итоге к циррозу. Также из печени в кровоток выделяется медь, которая не связана с церулоплазмином. Эта свободная медь оседает по всему организму, особенно в почках, глазах и головном мозге.

Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печёночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера.

Гепато- церебральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепато-лиенальный синдром.

Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена.

Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера-Флейшера -- отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента; оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей. Патология печени клинически выявляется примерно у 30 % больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката-Ара и Грея, обычны лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия.

Распознают 5 форм гепато-церебральной дистрофии:

Брюшная форма- тяжёлое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.

Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.

Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возраста, течёт медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжёлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.

Дрожательная форма начинается в возраста 20-30 лет, течёт довольно медленно(10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжёлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.

Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в дельнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжёлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально.

Патологическая анатомия

В головном мозге при гепато-церебральной дистрофии размягчается чечевицеобразное ядро, особенно скорлупа, с образованием мелких кист. Поражаются и другие образования: хвостатое ядро, глубокие слои коры, мозжечок, в частности зубчатые ядра, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше.

Все изменения делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Первые выражаются в атонии сосудов, особенно мелких, и изменении их стенок. В результате возникают стазы, распространённый периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и её гибелью; часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина.

Цитотоксический компонент заключается в распространённых дистрофических изменениях макроглии нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера, которая образуется из обычных астроцитов. Нередко встречаются изменённые нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера; сходные клетки обнаруживаются также в печени и почках. В основе этих клеточных изменений лежит один и тот же фактор -- однотипное нарушение клеточного обмена, вероятно, обмена нуклеиновых кислот.

Чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно протекает, тем более диффузны изменения в головном мозге и тем более цитотоксический компонент преобладает над ангиотоксическим. Печень вследствие атрофического цирроза уменьшена и бугристая; участки нормальной ткани чередуются с участками некротическими, дегенерирующими и с островками регенерации; обильное новообразование сосудов приводит к появлению анастомозов между ветвями воротной и нижней полой вены.

Клиническая картина

Поражение печени протекает по типу хронического гепатита либо цирроза и клинически характеризуется гепатомегалией, гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Также наблюдается поражение нервной системы (гиперкинезы, повышенный мышечный тонус и\или параличи, атетоз, эпилептические припадки, слюнотечение, дизартрия, нарушения поведения, речи).

Также наблюдается почечный тубулярный ацидоз -- глюкозурия, аминоацидурия, фосфатурия, уратурия, протеинурия.

Течение

Течение прогрессирующее, с периодами ремиссий и обострений. Наибольшая летальность (50 %) отмечается при печёночной форме с массивным некрозом и гемолизом у детей до 6 лет. Смерть больных от неврологических нарушений при отсутствии лечения наступает через 5-14 лет. Основная причина при этом интеркуррентные заболевания или желудочно-кишечные кровотечения, портальная гипертензия.

Диагностика

Медленное развитие и крайне разнообразная клиническая картина болезни Вильсона-Коновалова создают значительные трудности для клинической диагностики заболевания. В этом случае на помощь врачу и пациенту приходят лабораторные исследования. Для установления диагноза болезни Вильсона-Коновалова наиболее важными лабораторными методами являются определение содержания меди и церулоплазмина в сыворотке крови и суточного выделения меди с мочой. Также может быть полезным проведение пеницилламинового теста и генетическое обследование, направленное на поиск мутаций определенных генов. Определение мутаций генов позволяет достоверно подтвердить диагноз болезни Вильсона-Коновалова.

Изменения в других анализах (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови) не являются специфичными для болезни Вильсона-Коновалова и чаще отражают нарушения функции печени и почек, вызванных этим заболеванием. В то же время они помогают оценить тяжесть заболевания, выявить, какие внутренние органы поражаются в первую очередь. Из инструментальных методов обследования при болезни Вильсона-Коновалова используют ультразвуковое исследование и компьютерную томографию органов брюшной полости, электро- и эхокардиографию, магнитно-резонансную томографию головного мозга, осмотр роговицы с помощью щелевой лампы. Все эти методы позволяют в первую очередь оценить степень поражения внутренних органов. В сомнительных случаях для подтверждения болезни Вильсона-Коновалова может проводиться пункционная биопсия печени с определением содержания меди в полученных образцах.

Дифференциальную диагностику болезни Вильсона-Коновалова проводят с болезнью Паркинсона, паркинсонизмом, вызванным воздействием лекарственных препаратов и токсических средств, паркинсонизмом, возникающем при сосудистых нарушениях, циррозом печени иного происхождения (токсического, метаболического, вирусного, аутоиммунного) и другими наследственными поражениями печени (наследственный гемохроматоз, дефицит ?1-антитрипсина).

Лечение

Лечение болезни Вильсона-Коновалова проводится пожизненно и осуществляется в основном в амбулаторных условиях. Оно является комплексным и включает немедикаментозные методы, медикаментозные методы - прием препаратов, уменьшающих отложение меди в организме, а также хирургические методы в далеко зашедших случаях заболевания.

В первую очередь пациенту с болезнью Вильсона-Коновалова необходимо отказаться от алкоголя и применения токсических для печени препаратов и соблюдать диету, направленную на ограничение поступления меди в организм. С этой целью следует исключить продукты с высоким содержанием меди: баранину, свинину, семгу, морепродукты, орехи, грибы, сухофрукты, ржаной хлеб, картофель, молочный шоколад, какао и минеральную воду. Следует по возможности употреблять деминерализованную воду и не готовить пищу в медной посуде.

Медикаментозное лечение болезни Вильсона-Коновалова назначается с момента установления диагноза и заключается в постоянном приеме препаратов, связывающих медь в организме и уменьшающих ее концентрацию в крови (препаратом выбора на сегодня остается D-пеницилламин). Медикаментозное лечение назначается только после консультации врача, который поможет подобрать нужную дозу препарата. В случае если болезнь Вильсона-Коновалова продолжает прогрессировать, несмотря на проводимое консервативное лечение и развивается цирроз, возможно осуществление трансплантации печени.

Профилактика

Специфической профилактики болезни Вильсона-Коновалова на сегодня нет. Учитывая наследственный характер патологии, нужно обследовать всех членов семьи больного, особенно это касается будущих родителей. Проводится клинический осмотр родственников пациента с болезнью Вильсона-Коновалова, исследование обмена меди в организме вышеописанными лабораторными методами, а также осмотр роговицы с помощью щелевой лампы. В случае сомнений выполняется пункционная биопсия печени и определяется содержание меди в полученном образце. Всем родственникам пациента с болезнью Вильсона-Коновалова также рекомендуется пройти генетическое тестирование.

Список используемой литературы

1. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия.- 1995г.

2. Струков А.И., Серов В.В.; под ред. В.С. Паукова. Патологическая анатомия. - 2013г.

3. http://medmir.by/catalog/612-bolezn_vilsonakonovalova

Размещено на Allbest.ru