Основы паталогической анатомии

Клеточный атипизм может быть выражен в разной степени. При пролиферации доброкачественных или медленно растущих злокачественных опухолей неопластические клетки имеют тенденцию к дифференцировке. Например, клетки, составляющие липому (доброкачественное новообразование из адипоцитов) схожи со зрелыми адипоцитами при микроскопическом исследовании. По мере увеличения степени злокачественности степень дифференцировки уменьшается. Иногда клеточный полиморфизм так значителен, что опухолевые клетки по внешнему виду становятся непохожими на клетки исходной ткани или органа. Порой гистологическое строение злокачественной опухоли упрощается и она становится мономорфной (например, в низкодифференцированных мезенхимальных опухолях). Когда происхождение клетки не может быть установленно при микроскопическом исследовании (то есть, клетки новообразования не имеют аналогов среди нормальных клеток), новообразование называют недифференцированным или анапластическим. Анапластические опухоли различных органов очень похожи друг на друга, что очень затрудняет морфологическую дифференциальную диагностику.

В злокачественных новообразованиях нарушения дифференцировки определяются и в цитоплазме, и в ядре клетки. Эти изменения аналогичны таковым при дисплазии, но здесь они более выражены. Они включают плеоморфизм (многообразие форм клеток), увеличение размеров ядра, увеличение ядерно-цитоплазматического отношения, гиперхромию ядер, увеличение ядрышек, нарушение распределения хроматина в ядре, нарушение строения ядерной мембраны и др. Выраженность этих цитологических нарушений увеличивается по мере увеличения степени злокачественности.

Неопластические клетки иногда могут дифференцироваться по иному пути, чем клетки, из которых они развились. Например, в неопластическом железистом эпителии эндометрия иногда образуются и железистые, и ороговевающие эпителиальные клетки (аденосквамозный рак). Для обозначения этого явления используется термин "опухолевая метаплазия".

Важным проявлением морфологического атипизма опухолевой клетки является патология митотического режима. Митотический режим охватывает ряд параметров, характеризующих митоз с различных сторон: митотический индекс, отражающий митотическую активность, то есть процент делящихся клеток от всей популяции; процентное соотношение делящихся клеток, находящихся на разных стадиях митоза; относительное количество всех патологических митозов; процентное содержание отдельных видов патологических митозов. Установлено, что в клетках опухоли нарушена продукция кейлонов, которые в нормальных условиях регулируют митотическую активность клеток и действуют как ингибиторы клеточного деления. Патология митоза в опухолевых клетках подтверждает воздействие онкогенных факторов на генетический аппарат клетки, что и определяет нерегулируемый рост опухоли. Главной особенностью митотического режима клеток злокачественных опухолей является резкий рост числа патологических митозов и разнообразие их видов. Страдает преимущественно метафаза, высок процент К-метафаз со слипанием или рассеиванием гиперспирализованных хромосом, отставание хромосом и их фрагментов в метафазе. Часто встречаются трехгрупповые метафазы, метафазы с рассеиванием и массовой фрагментацией хромосом, ассиметричные, многополюсные и моноцентрические митозы. Отдельные виды патологии митоза могут быть характерными для определенных типов опухолей, что может быть использовано в качестве дополнительного критерия при дифференциальной диагностике опухолей разного гистогенеза и уточнения гистогенетической принадлежности новообразования.

Атипизм ультраструктур, выявляемый при электронно-микроскопическом исследовании, выражается в увеличении числа преимущественно свободно лежащих рибосом, полисом, появлении аномальных митохондрий. Цитоплазма скудная, ядра крупные округлой или неправильной формы с маргинальным или диффузным расположением хроматина. Выявляются многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и эндоплазматической сети, которые в нормальной клетке выявляются очень редко. Все эти признаки характерны для незрелых недифференцированных клеток. Однако, при электронно-микроскопическом исследовании можно выявить клетки со специфической дифференцировкой для той ткани, из которой берет начало новообразование. Этот признак часто используется для установления гистогенеза опухоли. Многие исследователи пытались найти специфические для опухолевых клеток электронно-микроскопические признаки, однако, до настоящего времени такие признаки найдены не были. Поэтому поставить диагноз только на основании электронно-микроскопического исследования нельзя.

Нарушения в поверхностной мембране: к поверхностным изменениям мембраны в опухолевых клетках относятся:

-- нарушение активности ферментов мембраны;

-- уменьшение содержания гликопротеинов;

-- нарушения проницаемости, мембранного транспорта и электрического заряда;

-- разрушение микротрубочек и микрофиламентов цитоскелета.

Нормальные клетки в культуре растут упорядоченно, плотно связанными монослоями. Деление клеток прекращается при наличии контакта с другими клетками (контактное ингибирование). Напротив, опухолевые клетки растут дезорганизовано, многослойно в виде пластов, которые наслаиваются друг на друга. Потеря контактного ингибирования -- важная характеристика неопластических клеток. Предполагается, что она вместе с недостатком прочности связей между отдельными клетками опухоли может частично объяснять способность злокачественных неопластических клеток метастазировать.

Клеточный атипизм характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

Признаки тканевого и клеточного атипизма очень важны, так как они лежат в основе морфологической диагностики опухолей, установления их степени зрелости, или злокачественности.

Атипизм обмена веществ (метаболический) опухолевой ткани выражается в избыточном количестве нуклеиновых кислот, холестерина, гликогена. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, то есть цитохромоксидазы, каталазы. Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза.

Продукты синтеза опухолевых клеток: синтез и секреция различных веществ опухолевыми клетками имеет важное значение по двум причинам:

-- их присутствие может указывать на существование новообразования в организме -- то есть, они выступают в роли маркеров опухоли;

-- они могут привести к возникновению клинических проявлений (паранеопластических синдромов), не связанных с прямым влиянием опухоли на ткани.

1. Онкофетальные антигены -- антигены, которые обычно экспрессируются только во внутриутробном периоде, но могут обнаруживаться на неопластических клетках.

Карциноэмбриональный антиген (обычно обнаруживаемый в тканях энтодермального происхождения) был выявлен в большом количестве злокачественных новообразований, происходящих из тканей, которые развиваются из эмбриональной энтодермы, например, в раке кишечника и поджелудочной железы и в некоторых случаях рака желудка и легких. Приблизительно у 30% пациентов с раком молочной железы также обнаруживается этот антиген, которые можно определить иммуногистохимическими методами на опухолевых клетках или измерить его уровень в сыворотке. Карциноэмбриональный антиген не специфичен для рака, так как небольшое увеличение его уровня в сыворотке также наблюдается при некоторых неопухолевых болезнях, например, язвенном колите и циррозе печени. Карциноэмбриональный антиген имеет важное значение не столько в диагностике опухолей, сколько в текущем определении эффективности терапии и в ранней диагностике рецидивов.

Альфа-фетопротеин в норме синтезируется клетками желточного мешка и эмбриональными клетками печени. В постнатальном периоде он синтезируется в опухолях из примитивных герминативных клеток половых желез (эмбриональный рак или рак из желточного мешка) и в раковых опухолях печени. Альфа-фетопротеин может быть обнаружен в тканях иммуногистохимическими методами. Как и карциноэмбриональный антиген, a-фетопротеин может обнаруживаться и при других неопухолевых заболеваниях, например, при циррозах печени.

2. Ферменты -- повышение активности в сыворотке простат-специфической кислой фосфатазы наблюдается при раке предстательной железы, обычно после прорастания капсулы железы опухолью. Измерение простат-специфического эпителиального антигена более чувствительно и используется сейчас во многих странах при массовых обследованиях у пожилых людей. Уровни неспецифических цитоплазматических энзимов, типа лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышаются при многих новообразованиях и просто указывают на увеличенный метаболизм и некроз клеток.

3. Иммуноглобулины -- в новообразованиях из B-лимфоцитов (некоторые В-клеточные лимфомы, миелома) часто синтезируются иммуноглобулины. Так как эти новообразования являются моноклональными, то синтезируется только один тип иммуноглобулинов. Синтез иммуноглобулинов имеет большое диагностическое значение, если число клеток опухоли достаточно для синтеза такого количество иммуноглобулинов, что при электрофорезе белков плазмы образуется моноклональная полоса.

4. Чрезмерная секреция гормонов -- в высокодифференцированных новообразованиях из эндокринных клеток часто наблюдается чрезмерный синтез гормонов. Повышенная продукция возникает не только благодаря увеличению числа клеток, но также и нарушению нормальных механизмов регуляции синтеза.

5. Эктопическая продукция гормонов -- синтез гормонов клетками, которые в норме их не синтезируют (так называемая эктопическая продукция гормонов), может наблюдаться в некоторых злокачественных новообразованиях. Это явление возникает в результате дерепрессии генов, связанных с неопластическим процессом.

Возможность использования гистохимических методов для отличия опухолевых клеток от нормальных и патологически измененных основана на сохранении в опухолевых клетках гистохимических признаков соответствующих нормальных гомологичных клеток. Так, например, было установлено, что новообразования щитовидной железы на основании гистохимических свойств опухолевых клеток могут быть идентифицированы в гистогенетическом плане как дифференцирующиеся в сторону А-клеток (низкая активность сукцинатдегидрогеназы), С-клеток (низкая активность сукцинатдегидрогеназы, положительная аргирофильная реакция) или В-клеток (очень высокая активность сукцинатдегидрогеназы). Это важно в практическом отношении, так как новообразования этого органа различного гистогенеза имеют неодинаковое клиническое течение и прогноз. С помощью гистохимических методов можно идентифицировать опухоли из апудоцитов - эндокринных клеток APUD-системы, которая, как известно, объединяет периферические эндокринные клетки, расположенные среди паренхиматозных клеток различных органов. Необходимо вместе с тем отметить, что гистохимические свойства клеток могут изменяться в силу различных физиологических сдвигов и патологических процессов как опухолевого, так и неопухолевого характера, поэтому гистохимических критериев, пригодных для объективизации первичной диагностики опухолевой клетки в настоящее время не существует.

Антигенный атипизм. В настоящее время установлено, что опухоли значительно отличаются от исходных нормальных тканей по своей антигенной структуре. Антигенная характеристика опухоли включает в той или иной степени три признака:

-- утрату некоторых антигенов, свойственных исходной нормальной ткани;

-- появление специфических опухолевых антигенов;

-- сохранение некоторых антигенов исходной ткани.

Исчезновение антигенов -- некоторые неопластические клетки утрачивают антигены, которые имелись на нормальных клетках. Имеются доказательства связи степени потери антигенов с биологическим поведением новообразований -- то есть, чем больше потеря антигенов, тем более злокачественным является новообразование. В опухолях мочевого пузыря, например, те раковые новообразования, которые потеряли ABO-антигены групп крови имеют большую тенденцию к инвазивному росту и метастазированию, чем раковые новообразования, которые сохранили эти антигены.

Благодаря применению иммуногистохимических методик, в частности, моноклональных антител, удалось обнаружить самые незначительные антигенные различия между клетками (в одну детерминанту) и дать их количественную оценку. На основании полученных результатов антигены опухолевых клеток могут быть разделены на четыре группы:

-- антигены промежуточных и миофиламентов;

-- дифференцировочные антигены клеточной мембраны;

-- секреторные антигены;

-- антигены экспрессии онкогенов.

В промежуточных филаментах обнаружено пять основных типов белков: виментин, десмин, цитокератин (прекератин), белок нейрофиламентов, белок глиальных филаментов. В клетках мезенхимального происхождения промежуточные волокна состоят из виментина, в миогенных клетках -- из десмина, в эпителиальных -- из цитокератина, в клетках глии -- из белка глии, в нервных клетках -- из так называемых белков нейрофиламентов. Иммуногистохимическое изучение с помощью моноклональных антител белков промежуточных волокон в опухолевых клетках различных эпителиальных и мезенхимальных новообразований показало, что в них стойко сохраняются те белки, которые характерны для промежуточных волокон нормальных клеток, явившихся источником развития данной опухоли, причем сохранность белков не зависит от степени катаплазии опухолевых клеток и зрелости новообразования в целом.

Дифференцировочные антигены клеточной мембраны играют разнообразную и важную роль в процессах дифференцировки и функционирования клеток. Созревая, клетка теряет одни мембранные антигены и приобретает другие, может изменяться и количественное соотношение отдельных антигенов. Последовательность изменения антигенной структуры мембран стабильна и строго специфична для каждой стадии дифференцировки определенного типа клеток. Важно то, что мембранные антигены, характерные для определенных стадий дифференцировки нормальных клеток, в той или иной степени сохраняются и в опухолевых клетках, указывая, таким образом, на степень дифференцировки опухолевых клеток, а в ряде случаев и на гистогенез.

Опухолевые клетки могут синтезировать и секретировать разнообразные гормоны, обладающие антигенными свойствами. Как известно, существует три основных типа гормонов: стероидные, гликопротеидные и полипептидные. Стероидные гормоны иммуногистохимически выявляются в опухолях из стромальных клеток яичника и яичка, в раке надпочечника. Из гликопротеидных гормонов наибольшее значение имеет иммуногистохимическое выявление хорионического гонадотропина, который является маркером трофобластических опухолей и эмбрионального рака яичка, а также тиреоглобулина, характерного для опухолей щитовидной железы из фолликулярных клеток. Полипептидные гормоны вырабатываются эндокринными клетками APUD-системы. Опухоли из этих клеток принято называть апудомами. Благодаря применению иммуногистохимических методик идентификация апудом может быть проведена с большой точностью.

Функциональный атипизм. Ряд опухолей, особенно зрелые (дифференцированные), могут сохранять функциональные особенности клеток исходной ткани. Например, опухоли, исходящие их клеток островкового аппарата поджелудочной железы, выделяют инсулин; опухоли надпочечников, передней доли гипофиза выделяют большое количество соответствующих гормонов и дают характерные клинические синдромы, позволяющие диагностировать в клинике эти новообразования. Опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и бывают нередко окрашены в зеленый цвет. Незрелые (недифференцированные) клетки опухоли могут терять способность выполнять функцию исходной ткани (органа), в то же время слизеобразование иногда сохраняется в резко анаплазированных раковых клетках (например, желудка).

Относительная автономность. Автономность -- это самостоятельный, независимый от организма рост опухоли. Несмотря на то, что опухоль кровоснабжается из общего круга кровообращения, иннервируется ЦНС, подвержена гормональным влияниям, наблюдается ее независимость от многих факторов, оказывающих в норме регулирующее воздействие на процессы роста. Примером автономности новообразований может служить сохранение опухолей жировой ткани даже в случаях развития кахексии организма-опухоленосителя. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что автономность опухоли является относительной, поскольку дистресс-синдром и такой физиологический фактор как беременность вызывают ускорение роста новообразований.

Гормональная зависимость новообразований: многие новообразования, которые не вызваны гормонами, тем не менее имеют гормональную зависимость роста. Клетки таких новообразований, как предполагается, имеют рецепторы на мембранах для связывания гормонов; когда действие гормона ограничивается, рост часто замедляется, но не останавливается. Эти свойства используется для лечения некоторых опухолей.

1. Рак предстательной железы -- этот рак почти всегда зависит от андрогенов. Удаление обоих яичек или введение эстрогенов часто приводит к значительной -- хотя и временной -- регрессии раковой опухоли.

2. Рак молочной железы -- этот рак часто, но не стопроцентно, зависит от эстрогенов и менее часто от прогестерона. Гормональная зависимость обусловлена присутствием на мембране клеток рецепторов для эстрогена и прогестерона. При данных опухолях обязательно необходимо определять с помощью биохимических или иммунологических методов чувствительность опухолей к данным гормонам. Удаление яичников или лечение препаратами, блокирующими рецепторы к эстрогенам, например, тамоксифеном, устраняет влияние эстрогенов и вызывает временный регресс эстроген-зависимых опухолей молочной железы, но этот регресс -- временный.

3. Рак щитовидной железы -- хорошо дифференцированные раковые новообразования щитовидной железы зависят от тиреотропного гормона (ТТГ). Для лечения широко используется введение гормонов щитовидной железы, которые подавляют синтез ТТГ.

Беспредельность роста. Раковые клетки “бессмертны”, они способны делиться бесконечно, сколько угодно раз (нормальные клетки максимально совершают лишь 30 делений -- порог Хайфлика). Опухолевый рост прекращается лишь в результате гибели организма -- носителя опухоли.

Нарушение роста клеток -- один из главных признаков опухоли; он используется для определения доброкачественности или злокачественности новообразований.

Чрезмерная пролиферация клеток: неопластические клетки могут делиться более быстро, чем нормальные клетки. Возникающее в результате этого скопление клеток в тканях обычно принимает определенную форму, однако при лейкемии опухолевые клетки распределяются в костном мозге и крови и не формируют ограниченную массу. Важно понимать, что общее число неопластических клеток может увеличиваться, даже если скорость роста низкая; например, при хронической лимфоцитарной лейкемии накопление неопластических клеток возникает из-за нарушения их дифференцировки. При этом нарушается нормальный клеточный цикл, т.к. клетка не созревает и не погибает в сроки, в которые обычно погибают нормальные клетки.

1. Скорость роста и злокачественность -- скорость пролиферации неопластических клеток значительно варьирует. Некоторые новообразования растут настолько медленно, что рост их измеряется в годах; другие распространяются настолько быстро, что увеличение размера может наблюдаться в течение нескольких дней. Очевидно, что степень злокачественности новообразования зависит от скорости роста: чем быстрее опухоль растет, тем более злокачественной она является.

2. Оценка скорости роста -- клинически скорость роста новообразования может измеряться временем, которое необходимо для увеличения размеров опухоли в два раза. Это время изменяется от нескольких дней при лимфоме Беркитта до многих месяцев для большинства злокачественных эпителиальных новообразований и до многих лет для некоторых доброкачественных новообразований. Грубым гистологическим признаком скорости роста является митотический индекс, который обычно определяется как число митотических фигур на 1000 опухолевых клеток в наиболее активной области новообразования. Как правило, чем выше митотический индекс, тем больше скорость роста новообразования. Однако есть много исключений из этого правила. Более точные методы основаны на определении связанных с клеточным циклом антигенов, типа циклинов и ЯАПК (ядерный антиген пролиферирующей клетки).

Нецелесообразность. Опухолевый рост, не приносящий никакой пользы для организма, а наоборот, угнетающий все защитно-приспособительные его системы, является абсолютно нецелесообразным в Дарвиновском понимании.

Прогрессия опухолей. Под прогрессией опухоли понимают стойкое необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств опухоли. Согласно теории прогрессии опухолей отдельные свойства злокачественных опухолей могут значительно варьировать, появляться независимо друг от друга и комбинироваться, что составляет основу независимой прогрессии различных признаков опухоли. В соответствии с теорией прогрессии доброкачественные опухоли представляют собой одну из стадий прогрессии, не всегда реализующуюся в виде злокачественной опухоли. Поэтому доброкачественные новообразования разделяют на опухоли с высоким и минимальным риском малигнизации. Независимость прогрессии отдельных свойств опухоли определяет непредсказуемость ее поведения. Примерами прогрессии опухолей служат переход доброкачественной опухоли в злокачественную (малигнизация), превращение опухоли из гормонально-неактивной в гормонально-активную, развитие метастазов и т. п.

Метастазирование -- образование вторичных очагов опухолевого роста (метастазов) в результате распространения клеток из первичного очага в другие ткани. Метастазы возникают только из злокачественных новообразований.

К числу факторов, способствующих развитию метастазов, относятся слабые межклеточные контакты, высокая подвижность опухолевых клеток, более высокое гидростатическое давление в опухолевом узле по сравнению с окружающими тканями, более низкие значения рН в опухолевой ткани (закисленная среда) по сравнению с окружающими тканями (движение клеток осуществляется по градиенту рН), выделение опухолевыми клетками многочисленных протеаз, например, коллагеназы.

Метастазирование складывается из 4 этапов: 1) проникновение опухолевых клеток в просвет кровеносного или лимфатического сосуда; 2) перенос опухолевых клеток током крови или лимфы; 3) остановка опухолевых клеток на новом месте (метастаз -- от греч. meta stateo -- иначе стою); 4) выход опухолевых в периваскулярную ткань; 5) рост метастаза.

Основные виды метастазов, исходя из путей метастазирования, следующие: лимфогенные, гематогенные, имплантационные и смешанные. Для одних гистогенетических групп опухолей (например, сарком) характерны гематогенные метастазы, для других (например, рака) -- лимфогенные. Метастазы, как правило, растут быстрее, чем основная опухоль, и поэтому нередко крупнее ее. Время, необходимое для развития метастазов, различно. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичного узла, в других - они развиваются через несколько лет после его появления. Встречаются также так называемые латентные, или дремлющие метастазы, которые могут развиться через 7-10 лет после радикального удаления первичной опухоли.

1. Лимфогенные метастазы -- лимфогенные метастазы характерны для раков и меланом, но иногда таким путем могут метастазировать и саркомы, для которых более характерно гематогенное метастазирование. Злокачественные клетки по лимфатическим путям вначале попадают в регионарные лимфатические узлы, где их распространение может быть временно остановлено в результате действия иммунного ответа, то при хирургическом лечении вместе с опухолью удаляются и регионарные лимфатические узлы, что предотвращает развитие ранних метастазов.

2. Гематогенные метастазы -- попадание опухолевых клеток в кровоток, как полагают, происходит на ранних этапах развития многих злокачественных новообразований. Большинство этих злокачественных клеток, как предполагается, разрушаются иммунной системой, но некоторые из них покрываются фибрином и задерживаются в капиллярах (антикоагулятны, например, гепарин, которые предотвращают окутывание клеток фибрином, снижают опасность возникновения метастазов у экспериментальных животных.) Метастаз возникает только тогда, когда в тканях остается в живых достаточное количество опухолевых клеток. Продукция неопластическими клетками опухолевого фактора ангиогенеза стимулирует рост новых капилляров вокруг клеток опухоли и способствует васкуляризации растущего метастаза.

3. Метастазирование по полостям тела (обсеменение) -- попадание злокачественных клеток в серозные полости тела (например, плевру, брюшину или перикард) или субарахноидальное пространство может сопровождаться распространением клеток по этим полостям (трансцеломические метастазы); например, прямокишечно-пузырное пространство (у мужчин) и прямокишечно-маточное пространство и яичники (у женщин) -- наиболее частая локализация метастазов в брюшину у больных раком желудка. Для подтверждения метастазирования изпользуется цитологическое исследование жидкости из этих полостей на наличие атипичных клеток.

4. Дремлющие метастазы -- опухолевые клетки, которые распространяются по всему организму, могут оставаться неактивными (или, по крайней мере, очень медленно расти) на протяжении многих лет. Для разрушения таких метастазов после проведения радикального хирургического лечения первичного очага обязательно проводится курс химиотерпии. До применения химиотерапии при некоторых типах диссеминированного рака, включая злокачественную лимфому, хориокарциному и опухоли из герминативных клеток яичек, не удавалось получить удовлетворительных результатов. После начала применения химиотерапии результаты лечения резко улучшились. Наличие дремлющих метастазов не позволяет говорить о полном излечении больного. Для оценки эффективности лечения при опухолях используется критерий выживаемости в течение 5 лет после лечения (пятилетняя выживаемость). Однако, выживаемость в течение 10 и 20 лет почти всегда ниже, чем выживаемоть в течении 5 лет, что объясняется поздней активацией дремлющих метастазов.

Локализация метастазов. Локализуются метастазы наиболее часто в месте первой капиллярной сети, которая образуется из сосудов, несущих кровь от места первичной локализации опухоли. Некоторые типы рака имеют характерные места метастазирования, хотя точные механизмы этого неизвестны. Причина остановки опухолевого эмбола может быть чисто механическая - диаметр сосуда оказывается меньше диаметра опухолевой клетки, но место остановки опухолевого эмбола может определяться еще и тем, что на поверхности сосудов различных органов существуют специальные рецепторы, которые могут быть сродственны опухолевым клеткам.

Наиболее часто метастазы развиваются в лимфатических узлах, печени, легких. Редко - в мышце сердца, скелетных мышцах, коже, селезенке, поджелудочной железе. Промежуточное место по частоте локализации метастазов занимают ЦНС, костная система, почки, надпочечники. Раки предстательной железы, легких, молочной железы, щитовидной железы и почек наиболее часто метастазируют в кости, рак легких -- в надпочечники.

Рецидив опухоли - это появление ее на прежнем месте после хирургического удаления или лучевого лечения. Рецидивная опухоль развивается из оставшихся опухолевых клеток или неудаленного опухолевого поля. Наиболее опасный в плане рецидивирования период - это первый год после удаления опухоли, затем частота рецидивирования уменьшается.

Рост опухоли. Различают три вида роста опухоли:

-- экспансивный;

-- инфильтративный;

-- аппозиционный.

При экспансивном росте опухоль растет, отодвигая окружающие ткани. Окружающие опухоль ткани атрофируются, замещаются соединительной тканью и опухоль окружается как бы капсулой (псевдокапсула). Экспансивный рост опухоли обычно медленный, характерен для зрелых доброкачественных опухолей. Однако некоторые злокачественные опухоли, например фибросаркома, рак почки, могут расти экспансивно.

При инфильтративном росте клетки опухоли врастают в окружающие ткани и разрушают их. Границы опухоли при инфильтративном росте четко не определяются. Инфильтративный рост опухоли обычно быстрый и характерен для незрелых, злокачественных опухолей. Злокачественные новообразования проникают в нормальную ткань и формируют выросты из неопластических клеток, простирающиеся во все стороны. Злокачественные новообразования обычно не формируют капсулы. Раки и саркомы имеют сходный характер инвазии, несмотря на различия в их гистогенезе. Прорастание базальной мембраны отличает инвазивный рак от внутриэпителиального (или in situ) рака. После проникновения через базальную мембрану злокачественные клеток могут прорастать лимфатические и кровеносные сосуды, что является первым шагом к системному распространению. Инфильтрирующие неопластические клетки имеют тенденцию распространяться по пути наименьшего сопротивления; в конечном счете происходит разрушение ткани. Механизмы, участвующие в инвазии, еще недостаточно изучены. К ним предположительно относятся синтез протеаз, потеря контактного ингибирования и уменьшение адгезивных свойств клеток. Размер поля инфильтрации сильно варьирует; например, при раке желудка резецируется больший объем тканей, чем при лейомиосаркоме, т.к. эпителиальные раковые клетки обладают большим инфильтрирующим потенциалом, чем опухолевые гладкие миоциты.

Аппозиционный рост опухоли происходит за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле. Примером такого роста могут служить десмоиды передней брюшной стенки.

По отношению к просвету полого органа различают эндофитный и экзофитный рост опухоли. Эндофитный рост -- это инфильтративный рост опухоли в глубь стенки органа. Экзофитный рост -- это экспансивный рост опухоли в полость органа.

Внешний вид опухоли. Различают четыре основных вида опухоли по макросокпической картине:

-- узел;

-- инфильтрат;

-- язва;

-- киста.

Узел представляет собой компактное новообразование с четкими границами. Узел может иметь вид шляпки гриба на широкой ножке, полипа. Поверхность его может быть гладкой, бугристой или сосочковой и напоминать цветную капусту.

Инфильтрат -- это компактное новообразование без четких границ.

Язва -- макроскопический вид опухоли в виде дефекта ткани с валообразными краями, бугристым дном и инфильтрирующим ростом.

Киста -- новообразование с четкими границами, имеющее полость.

По внешнему виду опухоли нельзя определить степень ее зрелости, хотя, несомненно, что доброкачественные опухоли чаще растут в виде узла или кисты, а злокачественные -- в виде инфильтрата или язвы, однако строгой однозначной зависимости не существует.

Размеры опухоли. Величина опухоли может варьировать от нескольких миллиметров до десятков сантиметров. Также разнообразна может быть и ее масса -- в литературе описана опухоль из жировой ткани -- липома -- весом более 100 кг. Размеры опухоли определяются скоростью ее роста, продолжительностью существования, локализацией. По размерам опухоли нельзя судить о степени ее злокачественности, потому что очень маленькие опухоли (например, маленький рак легкого - рак Пенкоста, размерами с вишневую косточку) могут быть крайне злокачественными и впервые проявляться в клинике своими метастазами.

Кровоснабжение опухоли. Кровоснабжение опухоли осуществляется из кровеносного русла организма посредством предсуществующих в окружающей ткани сосудов. Кроме того, под воздействием продуцируемого опухолями вещества белковой природы -- ангиогенина -- происходит новообразование капиллярной сети стромы опухоли. Сосуды опухоли также характеризуются атипизмом -- наиболее часто они представлены сосудами синусоидного типа с тонкими стенками и широким просветом; стенка опухолевых сосудов зачастую представлена одним слоем эндотелиальных клеток, располагающихся непосредственно на ткани новообразования, либо составлена клетками самой опухоли (незамкнутая система кровообращения в опухоли). Отмечается также выраженная неравномерность распределения сосудов в опухолевой ткани.

Отмеченные особенности кровоснабжения опухолей предрасполагают к трофическим нарушениям и развитию в ткани новообразований вторичных изменений в виде кровоизлияний, венозного застоя, отека, тромбоза сосудов, некрозов, различных видов дистрофий, воспаления.

Номенклатура опухолей. Название доброкачественной опухоли в большинстве случаев образуется путем сложения латинского или греческого наименования ткани с окончанием -oma. Например, фиброма, папиллома, лейомиома, аденома. Название злокачественных опухолей из эпителиальной ткани формируется путем прибавления к латинскому или греческому названию ткани слова карцинома (канцер, или рак). Например, аденокарцинома, плоскоклеточный рак. Для злокачественных неэпителиальных опухолей вторым словообразующим элементом служит термин саркома или бластома. Например, липосаркома, ганглионейробластома.

Принципы классификации опухолей.

1. По клиническому течению все опухоли делятся на доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли - зрелые, они растут экспансивно, не инфильтрируют окружающую ткань, формируя псевдокапсулу из сдавленной нормальной ткани и коллагена, в них преобладает тканевой атипизм, не метастазируют. Злокачественные опухоли - незрелые, растут инфильтративно, преобладает клеточный атипизм, метастазируют.

2. Гистогенетический - основан на определении принадлежности опухоли к определенному тканевому источнику развития. В соответствии с этим принципом различают опухоли:

-- эпителиальной ткани;

-- соединительной ткани;

-- мышечной ткани;

-- сосудов;

-- меланинобразующей ткани;

-- нервной системы и оболочек мозга;

-- системы крови;

-- тератомы.

3. Гистологический по степени зрелости (согласно классификациям ВОЗ) -- в основу классификации положен принцип выраженности атипии. Зрелые опухоли характеризуются преобладанием тканевого атипизма, незрелые -- клеточного.

4. Онконозологический -- согласно Международной классификации болезней.

5. По распространенности процесса -- международная система TNM, где Т (tumor) -- характеристика опухоли, N (nodus) -- наличие метастазов в лимфатические узлы, М (metastasis) -- наличие отдаленных метастазов.

ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ

Эпителиальные опухоли могут развиваться из покровного и железистого эпителия.

Зрелая доброкачественная опухоль из покровного эпителия называется папиллома. Зрелая доброкачественная опухоль из железистого эпителия называется аденома.

Незрелые злокачественные эпителиальные (и из железистого, и из покровного эпителия) опухоли называют карцинома или рак.

ПАПИЛЛОМА

Папиллома (от лат. papilla -- сосочек) макросокпически имеет вид узла с сосочковой поверхностью, напоминающей цветную капусту (например, в коже), либо кораллы, поросшие морскими водорослями (например, в мочевом пузыре). Консистенция узла может быть плотной или мягкой. В плотных папилломах хорошо выражена строма, представленная плотной волокнистой соединительной тканью. Кроме того, плотность папилломе может придавать характер строения паренхимы, например, папилломы, в которых паренхима имеет строение плоскоклеточного ороговевающего эпителия, всегда по консистенции плотные. В мягких папилломах преобладает по объему паренхима, строма образована рыхлой волокнистой соединительной тканью, с множеством тонкостенных сосудов. Размеры опухоли, возвышающейся над поверхностью кожи или слизистой, варьируют от нескольких миллиметров до сантиметров,.

Микроскопически опухоль состоит из множества сосочков, что служит проявлением тканевого атипизма. Принцип формирования сосочка следующий. Периферия сосочка представляет собой паренхиму, сформированную из разрастающегося покровного эпителия, чаще всего с увеличенным числом слоев. В эпителии сохраняется полярность клеток, стратификация, целостность собственной мембраны. Таким образом, клеточный атипизм выражен слабо. Строма опухоли расположена в центре. Тканевой атипизм проявляется неравномерным развитием эпителия и стромы и избыточным образованием атипичных мелких кровеносных сосудов.

Локализуются папилломы на коже, слизистых оболочках, выстланных переходным или неороговевающим эпителием (слизистая оболочка полости рта, истинные голосовые связки, лоханки почек, мочеточники, мочевой пузырь). Наибольшее клиническое значение имеют папилломы гортани и мочевого пузыря.

Папиллома гортани. По гистологическому строению чаще всего это плоскоклеточная папиллома. Эти новообразования встречаются у детей, особенно первых лет жизни, и у взрослых, чаще всего у лиц мужского пола.

На основании клинических и морфологических особенностей различают папилломы детского возраста и папилломы взрослых.

Папилломы детей и подростков, или ювенильные папилломы, чаще всего бывают множественными (папилломатоз гортани). Наиболее частая локализация -- передняя треть голосовых связок. Нередко они могут локализоваться на вестибулярных складках и слизистой гортанных желудочков.

Макроскопически имеют вид бородавчатых образований розовато-красного цвета с мелкозернистой поверхностью на тонкой ножке. Чаще всего -- это мягкие папилломы.

Микроскопически паренхима этих новообразований образует сосочковые разрастания многослойного плоского неороговевающего, реже с явлениями ороговения эпителия. Иногда паренхима может быть представлена респираторным эпителием и тогда сосочки покрыты кубическим, призматическим и даже мерцательным эпителием. Строма сосочков представлена рыхлой нежно-волокнистой соединительной тканью, хорошо васкуляризирована. Они легко травмируются, кровоточат.

Клинически папилломы гортани проявляются осиплостью, охриплостью голоса, вплоть до афонии (полной потери голоса). Папилломы на длинной ножке, при попадании в просвет голосовой щели, могут вызвать внезапную смерть ребенка от асфиксии.

Лечение -- удаление опухоли хирургическим путем. После удаления папилломы гортани у детей очень часто рецидивируют, склонны к распространению по всей слизистой гортани. Однако озлокачествление папиллом у детей наблюдается исключительно редко. В период полового созревания папилломы иногда подвергаются спонтанной регрессии.

Папилломы, возникающие у взрослых, как правило, бывают одиночными. Макроскопически и микроскопически они чаще всего имеют характер плотных папиллом. Паренхима их представляет собой разрастания многослойного плоского ороговевающего эпителия. Строма представлена плотной волокнистой соединительной тканью с небольшим количеством сосудов.

Локализация папиллом гортани у взрослых та же, что и у детей. Отличительной особенностью является то, что папилломы гортани у взрослых растут медленно, рецидивы возникают реже и через более длительный срок после удаления. Озлокачествление папиллом у взрослых наблюдается чаще, по данным некоторых авторов, до 20% случаев, особенно у курящих. Чаще всего подвергаются малигнизации папилломы с выраженным погружным ростом, явлениями гиперкератоза и дисплазией эпителия третьей степени.

Папиллома мочевого пузыря. В большинстве стран встречаются переходноклеточные папилломы мочевого пузыря. В некоторых странах Азии и Африки, в которых широко распространен мочеполовой шистосомоз (воспалительное заболевание, вызываемое простейшими, различными видами шистосом), могут доминировать плосколеточные папилломы (также как и плоскоклеточные раки).

Папилломы мочевого пузыря чаще всего встречаются у мужчин пожилого возраста. Это связано с тем, что у мужчин этого возраста чаще, чем у женщин, развивается застой мочи, обусловленный особенностью строения мужской уретры, сдавлением ее увеличенной предстательной железой (гормональная гиперплазия).

Локализуются папилломы чаще всего в области треугольника Льето, который ограничен устьями мочеточников и мочеиспускательным каналом. Однако, независимо от локализации, эти опухоли имеют однотипное строение.

Макроскопически -- это обычно одиночная экзофитная опухоль на ножке или широком основании с сосочковой, бархатистой поверхностью, мягкой консистенции, розовато-беловатого цвета. Изредка бывает диффузный папилломатоз. Иногда встречаются множественные папилломы, располагающиеся в различных отделах мочевыводящих путей.

Микроскопически папиллома мочевого пузыря состоит из множества тонких сосочковых ветвящихся выростов. Стромы очень мало, она представлена нежноволокнистой соединительной тканью с обилием тонкостенных капиллярного типа сосудов. Строма покрыта несколькими слоями переходного эпителия. Клеточный атипизм выражен слабо. Лишь один слой базальных клеток отличается некоторой гиперхромией ядер и наличием единичных митозов. В остальных слоях ядра светлые с мелкодисперсным хроматином, без митозов. Базальная мембрана цела на всем протяжении.

Лечение -- удаление опухоли хирургическим путем. Папилломы нередко рецидивируют вследствие обширности опухолевого поля и ограниченных возможностей удаления опухоли при помощи цистоскопа. По мере увеличения числа рецидивов, возрастает риск озлокачествления папиллом мочевого пузыря.

Осложнения. Длинные сосочки в связи с турбулентным движением мочи могут изгибаться, перекручиваться. Перекрут сосочка может сопровождаться острым нарушением кровообращения и его инфарктом. При отрыве сосочка, в зависимости от площади некротизированной опухолевой ткани, наблюдается микро- либо макрогематурия (кровь в моче). Разрастаясь, папиллома нередко сама становится причиной нарушения оттока мочи. Все это способствует проникновению инфекции и развитию таких осложнений как цистит, восходящий уретеро-пиелонефрит. Оторвавшиеся сосочки могут служить причиной закупорки мочеиспускательного канала и развития ложной анурии (отсутствие мочи). Ложной, поскольку моча вырабатывается почками, но не выводится через мочеиспускательный канал. При разрастании опухоли в области устья мочеточника возможно его сдавление и развитие гидронефроза. Двусторонний гидронефроз может осложниться почечной недостаточностью.

Вероятность малигнизации папиллом мочевого пузыря велика, особенно у курильщиков. Наличие папилломы мочевого пузыря является прямым противопоказанием для работы в промышленности, где используются ароматические амины, которые являются прокарциногенами. Ароматические амины типа бензидина и нафтиламина проникают в организм через кожу, легкие и кишечник и их карциногенный эффект проявляется, в основном, в мочевом пузыре.

АДЕНОМА

Аденома (от греч. aden -- железа) -- зрелая доброкачественная опухоль из железистого эпителия. Растет экспансивно, макроскопически имеет вид хорошо отграниченного узла мягко-эластичной консистенции, розовато-белого цвета. Иногда в опухоли обнаруживаются кисты, в этих случаях говорят о кисто- или цистоаденоме.

Величина аденом различная -- от нескольких миллиметров до нескольких десятков сантиметров.

Локализация аденом. Аденомы встречаются во всех железистых органах, а также в слизистых оболочках (например, в желудочно-кишечном тракте, в матке), где они выступают над поверхностью в виде полипа. Их называют аденоматозными (железистыми) полипами. Аденомы желез внутренней секреции (например, гипофиза, надпочечников, яичников) могут сохранять функциональные особенности клеток исходной ткани и продуцировать в избыточном количестве соответствующие гормоны. Эти гормональноактивные аденомы дают характерные клинические синдромы, позволяющие диагностировать в клинике эти новообразования. Наибольшее практическое значение в клинике имеют аденомы молочной железы и яичника.

Аденома имеет органоидное строение, паренхима состоит чаще всего из клеток призматического или кубического эпителия. Эпителий сохраняет комплексность и полярность, расположен на собственной мембране и формирует железистые структуры. Железистые структуры окружены волокнистой соединительной тканью, в которой расположены сосуды. Вопрос о характере стромального компонента в аденомах остается открытым. Так, например, большинство исследователей полагает, что в фиброаденоме молочной железы только эпителиальный компонент является опухолевым, а волокнистая ткань представляет собой некоторую форму реакции организма на клетки аденомы.

В зависимости от гистологического строения эпителиального компонента различают следующие варианты аденом:

-- альвеолярная (ацинарная), копирующая концевые отделы желез;

-- тубулярная, сохраняющая протоковый характер эпителиальных структур;

-- трабекулярная, имеющую балочное строение;

-- солидная, у которой отсутствует просвет железистых структур;

-- кистозная с резко выраженной эктазией (раширением) просвета желез и образованием полостей (цистоаденома).

По соотношению паренхимы и стромы аденомы делят на:

-- простая аденома (паренхима преобладает над стромой);

-- фиброаденома (примерно равное соотношение паренхимы и стромы);

-- аденофиброма (выраженное преобладание стромы, напоминает по строению фиброму, но содержит единичные железы).

Аденома молочной железы.

Простые, тубулярные аденомы в молочной железе встречаются редко. Самой частой опухолью молочных желез является фиброаденома.

Фиброаденома встречается в любом возрасте, но чаще от 20 до 50 лет. Макроскопически имеет вид узла с четкими границами, то есть растет экспансивно. Консистенция его плотная. По гистологическому строению это тубулярная фиброаденома. В фиброаденоме выражен тканевой атипизм: железы не строят долек, они разного диаметра и формы. Строма представлена плотной волокнистой соединительной тканью с небольшим количеством щелевидных сосудов (в нормальной молочной железе строма представлена нежноволокнистой, рыхлой соединительной тканью, ее мало, обилие жировой клетчатки). В зависимости от диаметра образующих опухоль протоков, обусловленного взаимоотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов, различают периканаликулярную и интраканаликулярную фиброаденому.

Периканаликулярная фиброаденома характеризуется концентрическим разрастанием соединительной ткани вокруг базальной мембраны протоков. Просвет протоков сужен, но сохранен.

Интраканаликулярная фиброаденома характеризуется удлинением железистых протоков, впячиванием в их просвет пучков коллагеновых волокон, которые расположены перпендикулярно базальной мембране протока, вследствие чего просвет протока становится щелевидным. Некоторые авторы считают, что интраканаликулярная фиброаденома чаще чем периканаликулярная подвергается малигнизации.

На практике, как правило, встречается смешанный тип тубулярной фиброаденомы с преобладанием в различных участках какого-либо из вариантов.

Иногда в грудной железе может развиваться листовидная фиброаденома.

Листовидная фиброаденома (интраканаликулярная фиброаденома с клеточной стромой) встречается чаще у женщин в возрате 40-50 лет, отдельные наблюдения развития этой опухоли описаны у мужчин. Опухоль может достигать больших размеров (до 20 см и более). Растет быстро. Макроскопически узел дольчатого строения с характерным сетевидным рисунком, напоминающим структуру листа (отсюда и название). Видны щелевидные и кистозные полости, очаги некроза и кровоизлияний.

Микроскопически имеет вид интраканаликулярной или смешанной фиброаденомы нередко с кистозно расширенными протоками, в просвет которых обращены полиповидные соединительнотканные выросты, покрытые одним или несколькими слоями кубического эпителия. Строма многоклеточная с выраженным полиморфизмом клеток, встречаются фигуры митоза, очаги кровоизлияний и некроза.

Предсказать биологическое поведение листовидной фиброаденомы на основании гистологического строения трудно. Обычно она протекает доброкачественно. Однако, возможно озлокачествление, чаще всего соединительнотканного компонента. При озлокачествлении стромального компонента отмечается резко выраженный полиморфизм клеток, наличие большого числа патологических фигур митоза, обширные зоны склероза. Возникающие опухоли могут иметь строение саркомы.

Проводить в клинике дифференциальную диагностику между аденомой и начальным раком молочной железы на основании макроскопической картины чрезвычайно тяжело. Поэтому все фиброаденомы подлежат хирургическому удалению с обязательным срочным гистологическим исследованием удаленного материала. Окончательный гистологический диагноз поможет клиницисту определить объем хирургического вмешательства и дальнейшую тактику лечения.

Цистоаденома яичника.

Среди доброкачественных эпителиальных опухолей яичника цистоаденомы являются наиболее частыми. Они встречаются в любом возрасте, однако чаще они выявляются в возрасте от 30 до 60 лет. Макроскопически они имеют вид кисты. Размеры опухоли различны -- от нескольких мм до нескольких десятков см. Капсула опухоли представлена плотной волокнистой соединительной тканью. Выстилающий внутреннюю стенку эпителий чаще всего однорядный кубический или уплощенный, реже -- цилиндрический. Различают кисты:

-- однокамерные (однополостные);

-- многокамерные (многополостные).

В зависимости от состояния внутренней выстилки кисты бывают:

-- гладкостенные;

-- сосочковые, или папиллярные (сосочковые выпячивания эпителиальной выстилки внутрь полости).

Различают истинные сосочки и ложные. Истинные сосочки -- это эпителиальные выпячивания, имеющие строму. Ложные -- представлены пролиферирующим эпителием. Сосочкообразование -- это показатель интенсивности пролиферативных процессов в эпителии цистоаденомы. Это морфологически неблагоприятный признак, который свидетельствует о возможности малигнизации опухоли.

...