Лечение эпилепсии

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Эпилепсия -- хроническое заболевание головного мозга, которое проявляется спонтанно (беспричинно) наступающими судорожными или бессудорожными припадками. Во время припадков может наступать нарушение или потеря сознания. Это не только большая медицинская, но и социальная проблема -- распространенность эпилепсии среди населения земного шара составляет примерно 5 случаев на 1000 человек (т.е. 0,5%), а в некоторых экономически слабо развитых странах она встречается с частотой до 0,8--1% и более. Данная болезнь начинается преимущественно в детском или подростковом возрасте.

Проблема эпилепсии -- сложная и многогранная. Многие теоретические аспекты этой болезни и на сегодняшний день остаются загадкой. В то же время четко разработаны методы медикаментозного лечения, имеется большое количество достаточно эффективных препаратов, которые позволяют добиться контроля над припадками (прекращение или существенное уменьшение их частоты) в 70-- 75% случаев. При рано начатом и правильно проводимом лечении возможно практическое исцеление.

Карбамазепин является одним из наиболее применяемых в настоящее время противоэпилептических средств, используют при психомоторной эпилепсии, больших эпилептических припадках. Дибензазепиновая трициклическая структура обеспечивает эффективность карбамазепина и при депрессиях -- эффективен при маниакально-депрессивных состояниях.

Карбамазепин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. В анатомо-терапевтической классификации зарегистрирован под кодом N03AF01.



азепин диазепин тиазепин бензодиазепин

1.Классификация

Производные бензодиазепина (медазепам, диазепам и др.)

Производные триазолобензодиазепина (алпразолам)

Производные дибензодиазепина (клозапин)

Производные 1,5-бензотиазепина (дилтиазем)

Производные дибензоазепина (карбамазепин)

Производные 10,11-дигидродибензоциклогептена (амитриптилин)

1.1 Характеристика

МНН: Карбамазепин (Тегретол)

Синонимы: Стазепин, Тегретол, Финлепсин, Amizepin, Carbagretil, Carbamazepin, Carbazep, Finlepsin, Mazetol, Neurotol, Simonil, Stazepin, Tegretal, Tegretol, Temporal, Zeptol и др.

Латинское название: Carbamazepinum

Химическое название: 5H-Дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид

Производное иминостильбена

Фармакологическая группа вещества

Нормотимики

Противоэпилептические средства

Молекулярная масса: 382.88 г/моль

Брутто-формула : C15H12N2O

Структурная формула:

ИЮПАК: 2азатрицикло[9.4.0.0{3.8}]пентадека-1(15)3,5,7,9,11,13-гептан-2карбоксамид

Описание : белый или почти белый, прозрачный порошок.

Общее требование. Карбамазепин содержит не менее 98,0 и не более 102,0% C15H12N20 в пересчете на высушенное вещество.

1.2 Получение

было синтезировано Schindler в 1953 г.

Схема синтеза включает N-ацилирование, радикальное бромирование N-бромукцинимидом, дегидробромирование и затем дезацетилирование, взаимодействие с фосгеном или трифосгеном до N-хлоркарбонильного производного, которое под воздействием аммиака превращается в карбамазепин.

Также синтез карбамазепина осуществляют из o-нитробензилхлорида. На полученный дибензоазепин действуют хлорангидридом карбаминовой кислоты.

1. Получение технического карбамазепина

1.1 Амидирование 5-галогенкарбонилиминостильбена

1.2 Очистка водно-метанольного раствора карбамазепина углем.

1.3 Фильтрование водно-метанольного раствора карбамазепина от угля.

1.4 Упарка водно-метанольного раствора карбамазепина.

1.5 Выделение технического карбамазепина.

1.6 Фильтрование технического карбамазепина.

1.7 Сушка технического карбамазепина.

1.8 Нейтрализация сточных вод.

2.Получение очищенного карбамазепина

Растворение технического карбамазепина.

Фильтрование раствора карбамазепина от угля.

Кристаллизация и фильтрование технического карбамазепина.

Метод очистки препарата с помощью ТСХ

Основная примесь Иминодибензил

Химическое название: 10,11-дигидро-5Н-дибензо (В, F) азепин

Испытание выполняют на пластинках Силуфол УФ-254

Свидетель- СОВС примеси

Проявитель- 0,5%-ный раствор дихромата калия.

Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6, а в 1качестве подвижной фазы смесь 86 объемов толуола Р и 14 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 5 растворов в смеси равных объемов этанола (~750 г/л) ИР и хлороформа Р, содержащих (А) 0,050 г испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,050 мг иминодибензила Р в 1 мл, (В) 5,0 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Г) 5,0 мг карбамазепина СО в 1 мл и (Д) 5,0 мкг карбамазепина СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе, сбрызгивают раствором дихромата калия ИРЗ и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б. Затем нагревают пластинку 15 мин при 140°С и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое дополнительное пятно, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Д.

1.3 Основные примеси

В соответствии Европейской Фармакопеей 7.0

Специфицированные примеси: А, Е.

Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует определять

тем или иным испытанием, описанным в частной статье.

Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других (неспецифицированных) примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования.

Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям.

Контроль примесей в веществах для фармацевтического использования: B, C, D, F, G.

№	Примесь	Название
А.		10,11-дигидро-5H-дибензо[b,f]азепина-5-карбоксамид (10,11-дигидрокарбамазепин)
В.		9-метилакридин
C.		(5H-дибензо[b,f]азепин-5-илкарбонил)уреа (N-карбомаил- карбамазепин)
D.		5H-дибензо[b,f]азепин (иминостильбен)
E.		10,11-дигидро-5H-дибензо[b,f]азепин (иминодибензил) 5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбонил хлорид (5-хлорокарбонилиминостильбен)
G.		10-бромо-5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (10-бромокарбамазепин)
Е.		10,11-дигидро-5H-дибензо[b,f]азепин (иминодибензил)

1.4 Сопоставление состава оригинальных препаратов и дженериков

По состоянию на 2012 год на фармацевтическом рынке в России присутствуют различные торговые марки карбамазепина:

Параметр	Зептол	Тегретол	Финлепсин	Карбамазепин
Действующее вещество	карбамазепин	карбамазепин	карбамазепин	карбамазепин
Дозировка	200 мг	200 мг (400 мг)	200 мг	200 мг
Лекарственная форма	Таблетки	Таблетки (сироп 100 мг/5 мл)	Таблетки	Таблетки
Описание лекарственной формы	коричневого цвета, круглые, покрытые оболочкой двояковыпуклые, с риской с одной стороны.	белого цвета, округлые, плоские, со скошенными краями, на одной стороне нанесена маркировка "CG", на другой - "G/K" и риска	белого цвета, круглые, с фаской, выпуклые с одной стороны и с риской в виде клинообразного углубления - с другой.	белого или белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской
Вспомогательные вещества	этилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, тальк, магния стеарат, кремния диоксид, натрия кармеллоза, эудражит Е100, титана диоксид, полиэтиленгликоль 6000, железа оксид красный, железа оксид желтый.	целлюлоза микрокристаллическая, кармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид (аэросил 200)	целлюлоза микрокристалличес-кая, желатин, кармеллоза натрия, магния стеарат	крахмал, кремния диоксид коллоидный (аэросил), тальк, повидон (поливинилпирролидон), магния стеарат, полисорбат (твин-80)
Фирма/Страна производитель	Sun Pharmaceutical Industries (Индия)	Novartis (Франция)	Pliva (Польша)	АЛСИ Фарма ЗАО (Россия)

Сравнительная характеристика основных вспомогательных веществ:

Название	Зептол	Тегретол	Финлепсин	Карбамазепин	Функция
Целлюлоза	+	+	+	-	Наполнитель
Крахмал	+	-	-	+	Наполнитель, набухающие, улучшает смачиваемость и водопроницаемость, скользящее
Тальк	+	-	-	-	Скользящее, противоприлипающие,
Магния стеарат	+	+	+	+	Смазывающие - добавляемые в состав таблеточной массы для снижения силы выталкивания таблетки из матрицы после прессования, противоприлипающие
Кремния диоксид (аэросил)	+	+	-	+	Скользящие.
Натрия кармеллоза	+	+	+	-
Железа оксид красный	+				Корригент: пигмент
Железа оксид желтый	+				Корригент: пигмент
Повидон	-	-	-	+	Преимуществами использования повидонов/поливидонов является легкая их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ. Повидон относится к группе «Связующие (склеивающие) вещества» в технологии таблетированных ЛФ.
Полисорбат	-	-	-	+	Полисорбат 80. Вязкая, маслянистая жидкость от светло-желтого до янтарного цвета, без запаха. Основаны на сорбите, извлекаемом из оливкового масла. Является эмульгирующим компонентом.
Желатин	-	-	+	-	Связывающее

Ряд производителей выпускают лекарственные формы карбамазепина с модифицированным высвобождением -- таблетки пролонгированного действия (ретард) по 200 и 400 мг.

Данная лекформа производится также российским предприятием ОАО «Акрихин ХФК» под наименованием «Карбалепсин ретард». Важным преимуществом пролонгированной формы является возможность приёма 1--2 раза в день (как правило, однократно на ночь).

Вывод:

1) Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество, что и оригинальный препарат. Фармакологическое действие оригинальных препаратов идентичное, так как действующее вещество препаратов этого ряда - карбамазепин.

2) Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями ).

Вспомогательные вещества на физиологическую активность не влияют, лишь способствуют прохождению вещества через желудок в неизменном виде, и служат для формирования самой ЛФ - таблетки.

3) Различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства дженериков.

Разработчиками модифицированных лекарственных форм указывается, что пролонгированная лекарственная форма обеспечивает поддержание более стабильной концентрации карбамазепина в крови без «пиков» и «провалов», что, по их данным, позволяет повысить эффективность терапии даже при использовании относительно низких доз, а также снизить частоту и выраженность осложнений, связанных с резким повышением уровня плазменной концентрации препарата (таких как головокружение, сонливость, потеря координации и др.).

1.5 Биотрансформация субстанции

Карбамазепин метаболизируется в печени.

Основным путем биотрансформации является эпоксидирование, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой.

Превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-транедйол в организме человека происходит при помощи микросомального фермента эпоксидгидролазы.

Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида (активного метаболита) составляет около 30% от уровня карбамазепина в плазме.

Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является микросомальный фермент печени - цитохром Р450 (CYP3A4)

В результате этих метаболических реакций образуется также незначительное количество другого метаболита - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридана.

Ингибиторы цитохрома Р450:

* Кетоконазол

* Эритромицин

* Циметидин

При одновременном применении с карбамазепином увеличивают его концентрацию в плазме крови.

Другой важный путь метаболизма карбамазепина - образование под воздействием фермента UGT2B7 различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронидов.

Схема биотрансформации:

1.6 Связь строения с действием

Фармакологическое действие

* Противоэпилептическое

* Противосудорожное

* Нейротропное

* Психотропное

* Антидиуретическим действием.

Блокирует натриевые каналы мембран гиперактивных нервных клеток, снижает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата), усиливает тормозные (ГАМКергические) процессы и взаимодействие с центральными аденозиновыми рецепторами. Антиманиакальные свойства обусловлены угнетением метаболизма дофамина и норадреналина. Противосудорожное действие проявляется при парциальных и генерализованных припадках (grand mal).

Механизм:

По механизму действия карбамазепин относится к группе мембранодепрессоров (мембраностабилизаторов), поскольку, проникая в нервные волокна, связывается с внутренними (инактивационными) воротами и:

1) ускоряет закрытие этих ворот;

2) увеличивает время, в течение которого эти ворота остаются закрытыми. Как следствие, потенциалзависимые натриевые каналы находятся в состоянии инактивации и не могут открыться, что приводит к нарушению генерации потенциалов действия.

Следовательно, чем больше нервных импульсов проводится по нервным волокнам и большее количество каналов открывается (т.е. чем сильнее боль), тем большее количество каналов сможет закрыть карбамазепин (т.е. тем эффективнее карбамазепин).



1.7 Физико-химические свойства субстанции карбамазепина

Внешний вид: кристаллический белый или белый с желтоватым оттенком порошок

Растворимость:

Практически не растворим в воде и эфире

В органических растворителях

В спирте Умеренно растворим

В хлороформе и пропиленгликоле Легко растворим

Константа диссоциации. рКа 7,0.

Коэффициент распределения. P (октанол / вода), 2,45.

Температура плавления не менее 187 0С

Массовая доля летучих веществ, %, не более 17

Массовая доля основного вещества, %, не менее 96,5

1.8 Качественный анализ субстанции карбамазепина

Согласно Британской Фармакопеи 2009-го года:

содержание карбамазепина, C15H12N2O

95.0 к 105.0% установленного количества.

Идентификация

Препарат анализируется путем сравнения инфракрасного спектра пропускания исследуемого образца с инфракрасным спектром пропускания фармакопейного стандартного образца. Они должны быть полностью идентичны, тогда мы можем говорить о полном соответствии исследуемого препарата стандарту.

Если полученные спектры отличаются, то испытуемый образец и ФСО растворяют по отдельности в минимальном объеме ацетона Р и выпаривают до сухих остатков, которые используют для получения новых спектров.

Методика:

Кипятят порошкообразные таблетки, содержащие 0.2 г Карбамазепина с 15 мл ацетона, фильтруют горячим, промывают фильтрат, охлаждают ,высушивают. Инфракрасный спектр поглощения кристаллы, Приложение II A, согласующиеся со справочным спектром карбамазепина (RS 406). Исследуют подготовленный диск, используя бромид калия.

Для установления подлинности карбамазепина используют ИК-спектр, снятый в вазелиновом масле в области 4000-400 см-1 ,

Который должен полностью совпадать с положением и интенсивностью полос поглощения на рисунке спектра, прилагаемого к ФС.

УФ - спектр раствора карбамазепина в этаноле в области 220-350 нм должен иметь максимум поглощения при 238 и 285 нм и минимум поглощения при 257 нм.

1.9 Количественное определение субстанции карбамазепина

ТЕСТЫ

Связанные вещества

Выполните метод для жидкостной хроматографии, Приложения III D, используя следующие решения.

Поскольку вещества (1) встряхивают порошкообразных таблеток, содержащих 0.3 г Карбамазепина с 100 мл метанола в течение 15 минут. Разведенный к 200 мл с водой, соединением и фильтром. Для решение (2) расторгает 7.5 мг каждый карбамазепин EPCRS, примесь карбамазепина A EPCRS и Иминодибензил (примесь E) в метаноле и разведенный к 100 мл с тем же самым растворителем. Растворите 1.0 мл получающегося вещества 50 мл со смесью метанола (50%).

Хроматографическая процедура может быть выполнена, используя (a) колонку нержавеющей стали (25 см Ч 4.6 мм) заполненный нитриловым гелем кварца для хроматографии (10 мкм) (Nucleosil 10 CN подходящий), (b) как мобильная фаза с расходом 2 мл в минуту смесь 30 объемов из тетрагидрофурана, 120 объемов метанола и 850 объемов воды, добавляя 0.2 мл

Подлинность:

Подлинность также устанавливают по цветной реакции с азотной кислотой; нагревание растворана водяной бане приводит к появлению оранжево-красной окраски.

Температурный интервал плавления. 183--193 °С.

Воздействие ультрафиолетового излучения ( с длиной волны 365 нм) на кристаллы карбамазепина вызывают интенсивное свечение.

Раствор карбамазепина в концентрированной серной кислоте после нагревания на водяной бане окрашивается в оранжево-красный цвет.

Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °С; потеря не более 5,0 мг/г.

Кислотность или щелочность. Растирают 1,0 г испытуемого вещества с 20 мл свободной от диоксида углерода воды Р в течение 15 мин и фильтруют. К Ю мл фильтрата добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР и титруют раствором гидроксида натрия (0,01 моль/л), не содержащим карбонатов, ТР; требуется не более 0,5 мл для получения розовой окраски. Добавляют 0,15 мл раствора метилового красного в этаноле ИР и титруют соляной кислотой (0,01 моль/л) ТР; требуется не более 1,0 мл для получения красной окраски.

Подлинность

Можно применять либо испытание А, либо испытания Б, В и Г.

А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр, полученный с испытуемым веществом без предварительной его обработки, соответствует спектру, полученному со стандартным образцом карбамазепина СО, или спектру сравнения карбамазепина.

Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор В, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Г.

В. Небольшое количество испытуемого вещества подвергают воздействию ультрафиолетового излучения с длиной волны 365 нм; появляется интенсивное синее свечение.

Г. Нагревают 0,1 г испытуемого вещества с 2 мл азотной кислоты (1000г/л) ИР на водяной бане в течение 3 мин; появляется оранжево-красная окраска.

Температурный интервал плавления. 183-193°С.

Тяжелые металлы. Используют 0,1 г испытуемого вещества для приготовления раствора, описанного в разделе «Испытания на тяжелые металлы», методика 3 (т. 1, с. 136); определяют содержание тяжелых металлов методом А (т. 1, с. 137); не более 10 мкг/г.

Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.

Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°С; потеря не более 5,0 мг/г.

Кислотность или щелочность. Растирают 1,0 г испытуемого вещества с 20 мл свободной от диоксида углерода воды Р в течение 15 мин и фильтруют. К 10 мл фильтрата добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР и титруют раствором гидроксида натрия (0,01 моль/л), не содержащим карбонатов, ТР; требуется не более 0,5 мл для получения розовой окраски. Добавляют 0,15 мл раствора метилового красного в этаноле ИР и титруют соляной кислотой (0,01 моль/л) ТР; требуется не более 1,0 мл для получения красной окраски.

Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6, а в качестве подвижной фазы смесь 86 объемов толуола Р и 14 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 5 растворов в смеси равных объемов этанола (~750 г/л) ИР и хлороформа Р, содержащих (А) 0,050 г испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,050 мг иминодибензила Р в 1 мл, (В) 5,0 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Г) 5,0 мг карбамазепина СО в 1 мл и (Д) 5,0 мкг карбамазепина СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе, сбрызгивают раствором дихромата калия ИРЗ и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б. Затем нагревают пластинку 15 мин при 140°С и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое дополнительное пятно, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Д.

Количественное определение

Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 100 мл количестве этанола (~750 г/л) ИР. Разводят 10 мл раствора до 100 мл тем же растворителем, и снова разводят 10 мл раствора до 100 мл этанолом (~750г/л) ИР. Измеряют поглощение слоя в 1 см полученного раствора при максимуме около 285 нм. Рассчитывают количество С15Н12N2О в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом карбамазепина СО, исследованного одновременно и аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение эталонного раствора должно быть 0,49_+0,02.

Количественное определение:

Метод УФ-спектрофотометрии в максимуме поглащения (285 нм), используя в качестве растворителя этанол. Расчеты ведут по предварительно установленному удельному показателю поглащения (490)

Используются спектры FTIR и Raman Карбамазепина

Изменения спектральной поглощательной способности максимальной длины волны препарата подвергнутые различным температурным условиям были проанализированы, используя УЛЬТРАФИОЛЕТОВО-ВИДИМЫЙ спектральный метод.

N-H протяжение колебаний

N-H протяжение частот, соответствующих симметрическому и асимметричному NH простирающиеся колебания для разведенных решений, около 3520 cm-1 к 3480 cm-1

В спектрах из твердых образцов наблюдаются около 3350 cm-1 к 3180 cm-1 из-за Водорода, сцепляясь [5].

N-H симметрические колебания протяжения наблюдаются в 3283 cm-1

N-H асимметричное протяжение произошел в 3340 cm-1

C-H протяжение колебаний

Эти группы происходят в регионе 3010 cm-1 - 3200 cm-1

Две умеренно интенсивных группы часто происходит в этом регионе [62]. Появление двух групп приписано Ферми резонанс между фундаментальным aldehydic C-H простирается и первый обертон aldehydic C-H сгибающаяся вибрация, появляется при 1390cm-1

C-H протяжение колебаний происходят в 3023 и 3162 cm-1

C-N протяжение колебаний

Среда слабым поглотительным группам для неспрягаемой связи C-N на предварительных выборах, вторичные и третичные алифатические амины появляются в области 1250-1020 cm-1

Ароматические амины показывают сильный C-N протяжение поглощения в 1342-1266 cm-1 область [7]. Следовательно в данный случай группы FTIR наблюдается в 1245 и 1307 cm-1 и соответствующий Raman группы наблюдаются в 1250 и 1309 cm-1 назначены на C-N протяжение колебаний.

Колебания протяжения C=C

У бензола есть два вдвойне выродившихся способа и два невыраженных колебания из-за протяжения связей C=C. Колебания протяжения C=C происходят в регионе 1625-1430 cm-1

В данной работе группы FTIR наблюдаются в 1436, 1462, 1489 и 1594

cm-1 были назначены на колебания протяжения C=C.

Также соответствующие группы Raman идентифицированы в 1459 и 1489 cm-1

Колебания протяжения C=O

Поглощение C=O лактамов, 6 колец или больше являются близким 1650 cm-1

Пятикольцевые лактамы поглощают в диапазоне 1750-1700 cm-1

Четыре membered звонят лактамы, несплавленный поглощает в 1760-1730 cm-1

В данном исследовании группа FTIR для C=O протяжение происходит в 1677 cm-1в очень сильной области.

Британская фармакопея 2009

Британский том IV фармакопеи

Инфракрасные справочные спектры

Хранение:

Список Б Плотно укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте.



2. Лечение эпилепсии

Эпилепсия (исключая petit mal), маниакальные состояния, профилактика маниакально-депрессивных расстройств, алкогольная абстиненция, невралгия тройничного и языко-глоточного нервов, диабетическая нейропатия.

2.1 Лакосамид

эпилепсия -- заболевание, требующее длительной, многолетней терапии, от которой зависят здоровье и качество жизни больного [1, 2, 11, 12]. Основными принципами эффективности противоэпилептической терапии являются достижение высокой эффективности лечения вплоть до устранения припадков (контроль над приступами) при минимальных побочных эффектах, оптимальное качество жизни больного [18]. При этом контроль над приступами является основной задачей терапии. Ремиссия обеспечивает пациентам высокое качество жизни и даже единственный приступ в течение года существенно его снижает [19]. Однако несмотря на достижения современной фармакотерапии эпилепсии, только у 50% пациентов удается достичь полного купирования приступов на фоне первого назначенного противоэпилептического препарата (ПЭП), у 60--70% при назначении второго препарата после первого [3, 7, 17]. Вероятность ремиссии в течение жизни - примерно у 70% больных. В проспективном исследовании, проведенном в Великобритании, из 792 пациентов, наблюдаемых, по крайней мере, в течение 9 лет, 5-летней ремиссии достигли 68% пациентов [10]. У 30% больных приступы сохраняются, несмотря на продолжающуюся терапию [25].

Причины неудачи терапии различны: у одних пациентов не удается достичь контроля над приступами даже при применении ПЭП последних поколений, у других терапию приходится ограничивать низкими дозами или прекращать из-за непереносимости ее побочных эффектов. Поэтому поиск новых эффективных и хорошо переносимых ПЭП остается актуальным [5].

Вимпат (лакосамид) разработан компанией ЮСБ Фарма (UCB). Лакосамид (R-энантиомер 2-ацетамидо-N-бензил-3- метоксипропионамид 2-acetamido-Nbenzyl- 3-methoxypropionamide) -- модифицированная аминокислота -- антиконвульсант с новым принципом действия. Лакосамид в отличие от других модуляторов натриевых каналов (карбамазепин, ламотриджин, фенитоин) селективно увеличивает медленную инактивацию натриевых каналов [14, 15, 28], что приводит к стабилизации гипервозбудимых нейронных мембран и замедлению повторного возбуждения нейронов. Кроме того, лакосамид, вероятно, связывается с белком CRMP 2 (collapsin-response mediator protein 2), экспрессия которого нарушена у больных эпилепсией. CRMP-2 участвует в процессе дифференциации нейронов и в контроле роста аксонов [16].

Применение лакосамида было одобрено в Европейском сообществе в сентябре 2008 г. в качестве дополнительного препарата при лечении парциальных, в том числе с вторичной генерализацией, приступов у больных фокальной эпилепсией от 16 лет и старше. По тем же критериям лакосамид был одобрен FDA для применения в США. Появление нового ПЭП всегда ставит вопросы об особенностях его применения и возможном месте в терапии эпилепсии, предварительные ответы на которые могут дать результаты доклинических и клинических исследований.

МНН: Лакосамид карбамазепин противосудорожный лакосамид

Латинское название: Lacosamidum

Торговое название: Вимпат® (Vimpat®)

Фармакологическая группа вещества: Противоэпилептические средства

Структурная формула:

ИЮПАК: (2S)-2(Ацетамино)-3метокси-N(фенилметил)пропинамид

Изомерия:

S-энантиомер R-энантиомер

2.2 Синтез лакосамида



2.3 Сопоставление состава оригинального препарата и дженериков

Параметр	Вимпат	Лакосамид
Действующее вещество	Лакосамид	Лакосамид
Дозировка	50 мг 100 мг 150 мг 200 мг
Лекарственная форма	таблетки
Описание лекарственной формы	овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розоватого цвета. На одной стороне таблетки выдавлена маркировка, а на другой «SP»
Вспомогательные вещества	МКЦ -- 14/28/42/56 мг; гипролоза низкозамещенная -- 12,5/25/37,5/50 мг; просолв HD 90 (МКЦ и кремния диоксид коллоидный безводный) -- 31,3/62,6/93,9/125,2 мг; кросповидон -- 10/20/30/40 мг; магния стеарат -- 1,2/2,4/3,6/4,8 мг; гипролоза -- 1 мг/2 мг/3 мг/4 мг
Фирма/Страна производитель	UCB Pharma S.A. (Бельгия) SCHWARZ PHARMA Германия

Размещено на Allbest.ru

...