Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ



Содержание

Введение

1. Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ. Общая характеристика

2. Примеси в лекарственных веществах

2.1 Классификация примесей

2.2 Методы определения примесей

2.3 Химические реакции, лежащие в основе определения общих примесей

3. Влияние на качество лекарственных веществ условий хранения и транспортировки

4. Нормирование требований к чистоте лекарственных веществ

Заключение

Литература



Введение

Объектами фармацевтического анализа являются не только медикаменты, но и лекарственное сырье, используемое для изготовления различных фармацевтических препаратов, от степени чистоты которого зависит качество лекарственных средств.

Понятие доброкачественности, согласно требованиям ФС, включает три основных блока: подтверждение подлинности, проверка чистоты и проведение количественного анализа. Каждый раздел важен сам по себе, т.к. их выполнение преследует определённые цели и только на основании комплекса всех проведенных исследований можно сделать вывод о качестве лекарственного вещества [9].

Как правило, почти все лекарственные вещества содержат те или иные примеси посторонних веществ. Загрязнение лекарственных веществ различными примесями может не только снижать его терапевтический эффект, но и вызывать нежелательное побочное действие лекарства. Особенно опасны ядовитые примеси, которые могут вызвать отравление организма.

Понимание методов контроля содержания примесей является гарантией объективного контроля качества лекарственных веществ, с одной стороны, и помогает обоснованно разрабатывать нормативные требования к чистоте лекарственных веществ, с другой. Это тем более важно, что в настоящее время каждое предприятие, производящее лекарственные средства, должно разрабатывать и нормативную документацию на них (ФСП - фармакопейная статья предприятия) [6].

Целью данной курсовой работы является выявление возможных источников и причин недоброкачественности лекарственных веществ.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

- выявить источники и причины недоброкачественности лекарственных средств;

- дать характеристику всевозможных примесей в лекарственных веществах;

- описать химические реакции на возможные примеси в лекарственных веществах;

-дать определение нормирования требований к чистоте лекарственных веществ.

Методы исследования: теоретический анализ химической, фармакологической, медицинской и методической литературы в аспекте исследования.



1. Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ. Общая характеристика

Причины возникновения примесей в лекарственных веществах могут быть различны и носят вполне закономерный характер. Это и плохая очистка исходного сырья, и побочные продукты синтеза, и механические загрязнения (остатки фильтрующих материалов - ткань, фильтровальная бумага, асбест и т. п.), остатки растворителей (спирт, вода и др.). Источником загрязнения лекарственных веществ могут быть примеси материалов, из которых сделана аппаратура, применяемая для изготовления препарата. Металлическая аппаратура может служить источником таких опасных примесей в лекарственном веществе, как свинец (из посуды), железо, медь, иногда цинк и самая опасная примесь - мышьяк. Примеси могут возникнуть и при нарушении необходимых условий хранения лекарств. Так, например, при нарушении правил хранения хлороформа для наркоза (на свету, с доступом воздуха) происходит его окисление; продукты окисления - фосген и хлороводородная кислота - не только снижают его наркотическое действие, но могут привести к отравлению больного фосгеном [3,13].

Некоторые препараты требуют таких условий хранения, при которых исключалась бы возможность появления влажности, так как влажность может привести к гидролитическому распаду или к появлению микроорганизмов. Например, препараты, представляющие по структуре сложные эфиры (ацетилсалициловая кислота, атропина сульфат и др.), в условиях влаги могут гидролизоваться, при этом не только снижается лечебный эффект препарата, но иногда продукты гидролиза могут быть токсичными.

Но есть и такие препараты, в которых для проявления необходимого действия должна обязательно содержаться влага, например сульфат магния MgS0₄ (слабительное средство).

Очень важно соблюдать определенные условия хранения для тех препаратов, которые содержат кристаллизационную воду, особенно для препаратов, в состав которых входят ядовитые вещества (мышьяк, ртуть и др.). Так, если в препарате мышьяка натрия арсенате Na₂HAs0₄'7H20 выветрится кристаллизационная вода, а дозировка делается в расчете на 7 молекул воды в молекуле препарата, то при той же дозировке больной получит большее количество мышьяка, чем это нужно для лечебного эффекта, в результате чего может произойти отравление организма.

Многие из перечисленных источников загрязнения лекарственных веществ могут обусловить наличие в них нелетучих примесей с большим содержанием неорганических веществ (зольный остаток). Так как зола в большинстве случаев не содержит таких вредных примесей, как тяжелые металлы, мышьяк, которые рекомендуется проверять при анализе лекарственного вещества, Государственной фармакопеей допускается для каждого лекарственного вещества определенный предел зольности [1,14].



2. Примеси в лекарственных веществах

При установлении доброкачественности препарата необходимо учитывать и физиологическое действие примесей. Иногда одна и та же примесь допускается в известном количестве в одном препарате и совершенно не допускается в другом. Например, если в хлориде натрия, используемом для изготовления изотонического раствора, будут примеси солей калия, то такой препарат не может применяться в медицине, так как ионы калия в физиологическом отношении являются антагонистами ионов натрия. Поэтому примесь солей калия в хлориде натрия совершенно не допускается. С другой стороны, эта же примесь в другом препарате, например в хлориде кальция, не является опасной, и поэтому Государственная фармакопея допускает ее в определенном количестве.

ГФ X регламентирует примесь солей магния в солях кальция и наоборот, так как эти два элемента также являются антагонистами.

Таким образом, при испытании на чистоту, в зависимости от характера испытуемого вещества и степени вредности для него той или другой примеси, Государственная фармакопея либо требует полного отсутствия примесей, либо допускает определенный для данного препарата максимально допустимый предел примесей, который не влияет на качество препарата и его лечебный эффект [1].

Для определения допустимого предела примесей в препарате в ГФ введены так называемые эталонные растворы.

Результат реакции на ту или другую примесь в испытуемом препарате сравнивается с результатом реакции, проведенной с теми же реактивами и в том же объеме с эталонным, стандартным, раствором, содержащим допустимое количество примеси. Сопоставление исследуемых растворов со стандартным дает возможность судить об отсутствии или наличии примеси в большем или меньшем количестве по сравнению с эталоном, приготовленным согласно требованиям ГФ X.

При проведении анализа лекарственных препаратов необходимо точно придерживаться количественных соотношений реактивов, которые рекомендует фармакопея, иначе искомая примесь может быть не обнаружена. В фармакопейном анализе часто при описании реакции указывается время, в течение которого необходимо вести наблюдение за происходящей реакцией. Только при условии соблюдения всех требований фармакопеи к анализу препаратов можно быть уверенным в его доброкачественности [5].

2.1 Классификация примесей

По источникам и путям попадания в лекарственные вещества примеси делятся на общие технологические, специфические и механические.

По фармакологическим свойствам примеси делятся на токсичные, существенно изменяющие фармакологические свойства лекарственного вещества, и нетоксичные.

По способам определения все примеси можно разделить на две группы: определяемые эталонными и определяемые безэталонными методами.

Общими технологическими примесями называют такие, присутствие которых в лекарственных веществах так или иначе связано с технологией их производства и использованием в этом производстве широко применяемых (общих) реактивов. Путями попадания этих примесей в лекарственные вещества являются разнообразные технологические процессы, в которых используются общие реактивы. К таким широко применяемым реактивам относятся серная и хлористоводородная кислоты, растворы аммиака, безводный хлорид кальция и др. Сами химические процессы могут осуществляться не только в стеклянной аппаратуре, но и в металлической.

Например, подкисление реакционной массы обычно осуществляется серной или хлористоводородной кислотой. Нейтрализацию реакционной массы часто проводят не только растворами щелочей, но и известью или раствором аммиака. Сушку экстрактов часто осуществляют безводным хлоридом кальция или сульфатом натрия и др [4].

ГФХ и ГФХI выделяют восемь общих технологических примесей, а именно: хлориды, сульфаты, аммоний, кальций, цинк, железо, тяжелые металлы и мышьяк.

Источниками этих общих технологических примесей являются:

-хлоридов - хлористоводородная кислота и ее соли;

-сульфатов - серная кислота и ее соли;

-аммония - аммиак и соли аммония;

-кальция - гашеная и негашеная известь, хлорид кальция;

-цинка, железа и тяжелых металлов - химическое технологическое

оборудование: реакторы, продуктопроводы, кристаллизаторы и т.д.;

-мышьяка - серная кислота [4,10].

Специфическими примесями называют такие, которые характерны для одного или нескольких лекарственных веществ, имеющих близкое строение.

Источниками специфических примесей могут быть сырье, полупродукты синтеза или само лекарственное вещество, подвергающееся при хранении различным превращениям. Например, бруцин является специфической примесью для стрихнина нитрата. Ни в одном из других лекарственных веществ он не контролируется, поскольку сопутствует лишь стрихнину в сырье, из которого его получают (семена чилибухи). 4-аминоантипирин контролируют в амидопирине и анальгине, поскольку он является общим полупродуктом в синтезе обоих лекарственных веществ. В подавляющем большинстве органических лекарственных веществ, в особенности содержащих гетероатомы (азот, галогены, серу и др.), сложные карбоциклические насыщенные и ненасыщенные системы, ароматические циклы с электронодонорными заместителями и другие реакционноспособные группировки, при хранении возможно образование специфических примесей. Основными реакциями, обуславливающими накопление примесей при хранении, являются гидролиз, окисление, декарбоксилирование, внутримолекулярные перегруппировки, фотохимические реакции. Вот почему большинство лекарственных веществ имеет определенные, ограниченные сроки годности.

Механические примеси (пыль, частицы фильтрующих и других вспомогательных материалов и др.) могут присутствовать не только в лекарственных веществах, но и в их лекарственных формах. Особенно опасно наличие механических примесей в инъекционных растворах. Определенной гарантией отсутствия механических примесей является соблюдение санитарно-технических и технологических норм производства лекарственных средств в соответствии с международными нормами (GMP - Good Manufacturing Practice).

К токсичным примесям из группы общих технологических примесей относятся тяжелые металлы и мышьяк. Часто специфические примеси могут не только быть токсичными (например, бруцин в стрихнина нитрате), но и существенно снижать основное фармакологическое действие лекарственного вещества (например, магний-ион в кальция хлориде - антагонист по действию кальций -иона при внутривенном введении) или обуславливать вредное побочное действие (например, салициловая кислота в ацетилсалициловой кислоте, обуславливающая ульцерогенное действие).

По способам определения все примеси делятся на две группы: определяемые эталонными и безэталонными методами. Эталонным называют метод, в котором используется стандартный раствор определяемой примеси. Безэталонный - метод, в котором не используется эталонный раствор определяемой примеси [12].

2.2 Методы определения примесей

Методы определения примесей делятся на химические, спектральные и хроматографические.

Химическими называют методы, основанные на проведении химических реакций, позволяющих выявить данные примеси. В спектральных методах (ИК-, УФ- и ПМР- спектроскопия) о наличии примесей и их содержании можно судить по наличию дополнительных полос поглощения в спектрах и их относительной интенсивности. В хроматографических методах для обнаружения примесей используется явление разделения смеси веществ, находящихся в одной фазе при ее движении относительно другой, как правило, неподвижной фазы. В зависимости от природы фаз, их агрегатного состояния и способов регистрации разделения различают: бумажную хроматографию, тонкослойную хроматографию (ТСХ), газожидкостную хроматографию (ГЖХ), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), хромато-масс-спектрометрию.

Хроматографические и спектральные методы применяют, как правило, для контроля специфических примесей, а химические методы - главным образом для контроля общих технологических примесей. Следует отметить, что спектральные и хроматографические методы бурно развиваются и все шире внедряются в анализ лекарственных веществ и препаратов. В настоящем пособии рассматриваются лишь химические эталонные и безэталонные методы контроля общих технологических примесей, поскольку они занимают основное место в общей совокупности методов контроля чистоты лекарственных веществ [1,11,14].

2.3 Химические реакции, лежащие в основе определения общих примесей

Испытание на хлориды

В основе метода открытия примеси хлоридов в испытуемом растворе лежит реакция хлоридов с нитратом серебра:

Сl? + Ag+ > AgClv.

Реакцию проводят в присутствии азотной кислоты, которую предварительно добавляют к испытуемому раствору. Это делается для того, чтобы предотвратить возможность образования осадков соединений серебра с другими соединениями, кроме хлоридов, находящимися в испытуемом растворе. Определению хлоридов мешают лишь бромиды и йодиды. Поскольку ожидаемая концентрация хлоридов в испытуемом растворе лишь ненамного превышает чувствительность метода в испытуемом и эталонном растворах образуется белая опалесценция, которую необходимо наблюдать в проходящем свете на темном фоне вдоль оси пробирок. Сравнение мутности испытуемого и эталонного растворов проводят не сразу после добавления раствора нитрата серебра, а через 5 минут. Это обусловлено тем, что мутность развивается не сразу, вследствие низкой концентрации хлоридов, а в течение нескольких минут. Экспериментально установлено, что осадок хлорида серебра формируется полностью в течение 5 минут.

Испытание на сульфаты

В основе метода определения примеси сульфатов лежит реакция сульфат-иона с ионом бария:

Ba+2 + SO4?2 > BaSO4v.

Эту реакцию проводят в присутствии соляной кислоты, в которой сульфат бария нерастворим, для того, чтобы предотвратить образование осадков других солей бария. Следует отметить, что эту реакцию можно проводить и в присутствии азотной кислоты. Осадок сульфата бария формируется еще медленнее, чем осадок хлорида серебра. ГФХI рекомендует сравнение мутностей испытуемого и эталонного растворов проводить через 10 минут после добавления раствора хлорида бария. Для ускорения формирования осадка некоторые национальные фармакопеи, а также международная фармакопея рекомендуют испытуемый и эталонный растворы нагревать до кипения. Действительно, такая операция оправдана при количественном определении сульфатов, поскольку не только ускоряется формирование осадка, но он еще и укрупняется, что облегчает его отфильтровывание. При контроле чистоты нагрев раствора не так важен, поскольку время, которое будет затрачено на нагрев и последующее охлаждение растворов, вряд ли будет намного меньше 10 минут [2,12,15].

Испытание на соли аммония и аммиак

В основе метода определения примеси аммиака и его солей лежит реакция с реактивом Несслера, представляющим собой раствор тетрайодомеркуроата калия (K2HgJ4) в растворе гидроксида калия, c образованием желтого окрашивания или бурого осадка, в зависимости от концентрации аммиака:

2K2HgJ4 + NH3 + 3KOH > [Hg2ONH2]+J? + 7KJ + 2H2O.

Желтое окрашивание развивается в течение 5 минут, поэтому интенсивность окрасок испытуемого и эталонного растворов сравнивают через 5 минут, причем в отраженном свете на белом фоне. Этой реакции мешают щелочноземельные и тяжелые металлы, а также примесь железа, если ее содержание в препарате превышает 0,03%, поскольку в щелочной среде они образуют не растворимые в воде гидроксиды и таким образом маскируют основную реакцию. В таких случаях испытуемые растворы готовят следующим образом. В препаратах, содержащих более 0,03% примеси железа, определение производят так: к 10 мл испытуемого раствора прибавляют 2 капли раствора едкого натра и 3 мл 20% раствора тартрата натрия-калия, тщательно перемешивают и далее поступают так, как описано в стандартной методике, добавляя к эталонному раствору эти же реактивы.

Обработка тартратом натрия-калия связывает железо(II) и железо(III) в прочные тартратные комплексы, устойчивые в щелочной среде. Поэтому при обработке испытуемого раствора реактивом Несслера гидроксиды железа, мешающие определению, не образуются. В препаратах, содержащих щелочноземельные и тяжелые металлы, определение производят следующим образом. Испытуемое лекарственное вещество растворяют в возможно меньшем количестве воды, прибавляют при охлаждении 2 мл раствора едкого натра и 2 мл раствора карбоната натрия. Раствор разбавляют водой до требуемого объема, взбалтывают и фильтруют. 10 мл фильтрата испытывают по стандартной методике на аммиак. Эта обработка позволяет удалить из приготовляемого раствора ионы щелочно-земельных и тяжелых металлов, мешающие определению аммиака с помощью реактива Несслера. Этот реактив содержит щелочь, которая взаимодействует с ионами щелочноземельных и тяжелых металлов с образованием нерастворимых гидроксидов. Поэтому обработку приготовляемого раствора едким натром и карбонатом натрия проводят предварительно с целью удалить мешающие ионы [12].

Испытание на соли кальция

В основе метода определения примеси кальция в неорганических соединениях лежит реакция солей кальция с оксалатом аммония, осуществляемая в присутствии аммиачного буфера:

Ca+2 + (NH₄)₂C₂O₄ > CaC₂O₄v + 2NH₄

Мутность испытуемого и эталонного растворов сравнивают через 10 минут после добавления раствора оксалата аммония. Определение проводят в присутствии аммиачного буфера, который добавляют к испытуемому раствору для предотвращения образования осадка гидроксида магния. При определении примеси кальция в органических лекарственных веществах необходима предварительная обработка лекарственного вещества, поскольку кальций, как правило, присутствует в виде нерастворимых в воде соединений. Предварительная обработка заключается в озолении органического лекарственного вещества в кварцевом или платиновом тигле в присутствии концентрированной серной кислоты. Полученный зольный остаток растворяют при кипячении в хлористоводородной кислоте, фильтруют, если необходимо, и фильтрат нейтрализуют раствором аммиака. Полученный раствор используют для приготовления испытуемого раствора.

Испытание на соли железа

В основе метода определения примеси солей железа (II) и железа (III) лежит реакция этих ионов с сульфосалициловой кислотой в аммиачной среде. Реакция с сульфосалициловой кислотой выбрана потому, что она положительна на соли как железа (II), так и железа (III), т. е. отпадает необходимость переводить железо в какую-нибудь одну аналитическую форму. При этом появляется желтое окрашивание.

Окрашивание в испытуемом и эталонном растворах сравнивают через 5 минут в отраженном свете на белом фоне. При определении железа в соединениях магния к испытуемому раствору, кроме раствора аммиака, добавляют раствор хлорида аммония для предотвращения образования осадка гидроксида магния. При анализе органических лекарственных веществ, нерастворимых в воде, их необходимо озолить. Зольный остаток после сжигания навески препарата с концентрированной серной кислотой обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой при нагревании на водяной бане, разбавляют водой, если нужно, фильтруют и

нейтрализуют раствором аммиака. Из полученного раствора готовят испытуемый раствор и проводят стандартное испытание с раствором сульфосалициловой кислоты [2,12].

Испытание на соли цинка

В основе метода определения примеси солей цинка лежит реакция с ферроцианидом калия (желтая кровяная соль) в кислой среде; при этом образуется белая муть или осадок:

3Zn+2 + 2K₄[Fe(CN)₆] > K₂Zn₃[Fe(CN)₆]₂v + 6K.

Если в исследуемом лекарственном веществе содержится примесь железа, то появляется синее окрашивание из-за образования берлинской лазури. В этом случае к приготовленному раствору, нагретому до кипения, добавляют раствор аммиака до остающегося запаха и фильтруют. При такой обработке соли железа выпадают в осадок в виде соответствующих гидроксидов. Соответствующую часть фильтрата испытывают по стандартной методике на цинк -ион.

Испытание на соли тяжелых металлов

В основе метода определения примеси тяжелых металлов лежит реакция образования их сульфидов, которые имеют практически одинаковое черное или бурое окрашивание. В качестве эталонной соли при испытании на присутствие солей тяжелых металлов используется ацетат свинца, поскольку растворимость сульфида свинца по сравнению с сульфидами других тяжелых металлов минимальна. Реакцию проводят в слабокислой среде в присутствии уксусной кислоты. Испытание необходимо проводить под тягой, поскольку в кислой среде из сульфида натрия образуется сероводород:

Pb+2 + S?2 > PbSv.

Осадок формируется быстро, и темную муть наблюдают через минуту после добавления раствора сульфида натрия. Наблюдение производят по оси пробирок, размещенных на белой поверхности. В сравниваемых растворах допускается слабая опалесценция от серы, которая выделяется из полисульфидов натрия, присутствующих как примесь в растворе сульфида натрия. Полисульфиды натрия образуются при окислении сульфида натрия кислородом воздуха, поэтому использовать для анализа растворы сульфида натрия, долго хранившиеся в негерметичной таре, нельзя, поскольку обильный осадок серы не позволяет сравнить темную муть в испытуемом и эталонном растворах. В органических лекарственных веществах, не растворимых в воде, примесь тяжелых металлов определяют после озоления этих веществ в присутствии серной кислоты. Зольный остаток обрабатывают при нагревании насыщенным раствором ацетата аммония, нейтрализованным по фенолфталеину раствором едкого натра, и фильтруют. При такой обработке сульфаты тяжелых металлов растворяются с образованием ацетатов тяжелых металлов. Определению тяжелых металлов из зольного остатка наличие солей железа не мешает, поскольку они переходят в нерастворимые гидроксиды. Из полученного фильтрата готовят испытуемый раствор и открывают примесь тяжелых металлов, как описано выше [2,12,15].

Испытание на мышьяк

В фармакопейном анализе используются два метода определения примеси мышьяка: эталонный и безэталонный.

Метод 1 Метод основан на том, что соединения мышьяка восстанавливаются цинком в кислой среде до газообразного мышьяковистого водорода (AsH3), который, соприкасаясь с бумагой, пропитанной спиртовым раствором дихлорида ртути (HgCl2 - сулема), окрашивает ее в желто-оранжевый, а после обработки раствором йодида калия - в буровато- коричневый цвет (метод Зангера - Блека):

As3+ + 3Zn + 3H+ > AsH₃^ + 3Zn+2.

При взаимодействии мышьяковистого водорода c сулемой идут одновременно два процесса: нуклеофильное замещение хлора в сулеме и восстановление ее мышьяковистым водородом до хлорида ртути (I):

AsH3 + 3HgCl₂ > As(HgCl)₃v + 3HCl;

2AsH₃ + 2HgCl₂ > H₂As-AsH₂ + Hg2Cl₂v + 2HCl,

в результате чего образуется окрашенный в желто-оранжевый цвет продукт состава лекарственный мышьяк химический

As(HgCl)₃·Hg₂Cl₂:

3AsH3 + 5HgCl2 > As(HgCl)3·Hg2Cl2v + H2As-AsH2 + 5HCl.

При обработке желто-оранжевого соединения раствором йодида калия идет реакция, в результате которой цвет пятна переходит в буровато-коричневый, что увеличивает чувствительность определения:

As(HgCl)3·Hg2Cl2v + 7KJ > As(HgJ)3v + Hgv + K2HgJ4 + 5KCl.

Минимальное количество мышьяка, которое может быть открыто этим методом в реакционной смеси, равно 0,0005 мг.

Определению примеси мышьяка методом Зангера-Блека мешают летучие водородные соединения элементов 5-й и 6-й групп, а именно: аммиак, фосфин, сурьмин, сероводород, которые могут образоваться при восстановлении азот-, фосфор-, сурьму- и серусодержащих соединений. В этом случае неорганические лекарственные вещества, содержащие примеси соединений, которые могут дать перечисленные водородные соединения, а также любые органические вещества предварительно обрабатывают концентрированной серной кислотой и затем пергидролем до обесцвечивания раствора. При такой обработке все элементы 5-й и 6-й групп, включая мышьяк, окисляются до соединений с высшей степенью окисления элемента, например, фосфор - до фосфата, сера - до сульфата, мышьяк - до арсената и т. д. Но цинком в кислой среде восстанавливается лишь арсенат до арсина, а нитрат, фосфат, сульфат, висмутат - не восстанавливаются. В связи с указанными ограничениями в этом анализе используется цинк, не содержащий примесей мышьяка, сульфидов и фосфидов. Для поглощения сероводорода в широкую стеклянную трубку помещают ватный тампон, пропитанный раствором ацетата свинца.

Метод 2 (безэталонный метод). Этот метод основан на том, что различные соединения мышьяка при нагревании с фосфорноватистой кислотой в присутствии хлористоводородной кислоты восстанавливаются до металлического мышьяка (метод Буго - Тиле):

2As3+ + 3H3PO2 + 3H2O > 2Asv + 3H3PO3 + 6H+.

Безэталонный метод Буго - Тиле применяют в случае определения наряду с мышьяком селена и теллура, а также при определении мышьяка в препаратах сурьмы, висмута, ртути, серебра и препаратах, содержащих сульфиды и сульфиты. Чувствительность реакции - 0,01 мг мышьяка в 10 мл реакционной смеси (СЧ = 0,0001%). В испытуемом растворе не должно быть заметно ни побурения, ни образования бурого осадка.

В случае побурения или образования бурого осадка для того, чтобы убедиться, что побурение обусловлено образованием мышьяка, в пробирку после охлаждения прибавляют 3 мл воды, 5 мл эфира и тщательно взбалтывают. При наличии мышьяка на границе жидкостей образуется бурая пленка [12].



3. Влияние на качество ЛС условий хранения и транспортировки

Важное значение для качества лекарств имеют не только технологический процесс, но и условия хранения. На доброкачественность препаратов оказывает влияние излишняя влажность, которая может привести к гидролизу. В результате гидролиза образуются основные соли, продукты омыления и другие вещества с иным характером фармакологического действия. При хранении препаратов-кристаллогидратов (натрия арсенат, меди сульфат и др.) необходимо, наоборот, соблюдать условия, исключающие потерю кристаллизационной воды.

При хранении и транспортировке препаратов необходимо учитывать воздействие света и кислорода воздуха. Под влиянием этих факторов может происходить разложение, например, таких веществ, как хлорная известь, серебра нитрат, иодиды, бромиды и т.д. Большое значение имеет качество тары, используемой для хранения лекарственных препаратов, а также материал, из которого она изготовлена. Последний тоже может быть источником примесей [8].

4. Нормирование требований к чистоте лекарственных веществ

Контроль качества лекарственных средств, осуществляемый по фармакопейным статьям (ОФС, ФС, ФСП), называется фармакопейным анализом. ОФС - общая фармакопейная статья; ФС - фармакопейная статья; ФСП - фармакопейная статья на лекарственное средство конкретного предприятия - производителя лекарственного средства.

Контроль качества химических реактивов, осуществляемый по соответствующей нормативно-технической документации (НТД), называется техническим анализом.

В соответствии с отраслевым стандартом - «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001.00 - ФСП на лекарственное вещество по разделу «чистота» должна включать в себя нормы по контролю механических, общих технологических и специфических примесей [12,15].

Следует подчеркнуть, что общие технологические примеси контролируются только в лекарственных веществах. В лекарственных препаратах общие технологические примеси не определяются, поскольку при изготовлении лекарственных препаратов используются лекарственные вещества, соответствующие фармакопейным требованиям. Поскольку при хранении лекарственных веществ изменений в содержании общих технологических примесей в них не происходит, отпадает необходимость контроля этих примесей в лекарственных препаратах. Иная ситуация с контролем механических и специфических примесей. Поскольку механические и специфические примеси могут появиться в лекарственном препарате как на стадии его изготовления, так и на стадии хранения, они контролируются во всех лекарственных средствах.

Целью фармакопейного анализа является решение вопроса о возможности использования лекарственного средства в медицине и фармацевтической практике.

Лекарственные средства не имеют сортов, или, точнее, они имеют лишь одну квалификацию - «годен для применения в медицине и фармацевтической практике». Таким образом, фармакопейный анализ выполняет контрольную функцию.

В отличие от этого, технический анализ химических реактивов и продуктов используется для установления их квалификации, которая может быть различной (техн., ч., ч.д.а., х.ч., о.с.ч.). Таким образом, технический анализ выполняет квалификационную функцию.

Контрольная функция фармакопейного анализа обуславливает специфику формирования нормативных требований к чистоте лекарственных веществ. Рациональный подход к нормированию испытаний на чистоту должен учитывать фармакологические свойства примесей, с одной стороны, и экономические показатели производства лекарственного вещества, с другой.

Нормирование чистоты лекарственных веществ и химических ре-активов всегда осуществляют путем задания определенного предела содержания данной примеси. В фармакопейных статьях на лекарственные вещества всегда нормируется единственный предел содержания данной примеси.

В отличие от этого при нормировании чистоты химических реакивов нормируются несколько пределов содержания данной примеси по количеству квалификаций данного реактива. Собственно установление квалификации химического реактива осуществляется после проведения анализа выпущенной партии.

Как правило, нормы и испытания на чистоту вводятся для потенциально опасных продуктов разрушения лекарственных веществ, которые могут образоваться во время производства и хранения лекарственных веществ (специфические примеси), а также для общих технологических примесей, наличие которых может указывать на отклонение от правил организации производства. Выбор норм и аналитических методов контроля чистоты зависит от природы примеси.

Для контроля общих технологических примесей используются химические методы, а для контроля специфических примесей используются как химические, так и хроматографические методы.

Допустимый предел данной примеси устанавливает разработчик лекарственного средства в процессе составления нормативно-технической документации с учетом 2-х основных факторов: безопасности и эффективности внедряемого лекарственного средства, с одной стороны, и экономичности его производства, с другой.

И безопасность применения лекарственного средства, и себестоимость его производства тесно связаны с его чистотой. Чем чище лекарственное вещество, тем выше его безопасность и эффективность, но в то же время каждая дополнительная операция по очистке продукта приводит к увеличению его себестоимости [4,11].

На стадиях разработки технологии производства, доклинических и клинических исследований и формируется определенный допустимый предел содержания данной примеси, гарантирующий безопасное и эффективное применение лекарственного средства при оптимальной себестоимости его производства.

Предел содержания примеси может быть задан двумя способами:

1) числом;

2) как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания.

В связи с использованием двух способов нормирования предела содержания примесей в лекарственных веществах в фармакопейном анализе применяются два метода их определения, а именно: эталонный и безэталонный методы определения предела содержания примесей. В том случае, когда предел содержания данной примеси задан числом, для анализа используется эталонный метод. Когда предел содержания данной примеси задан как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания, используется безэталонный метод.

Следует отметить, что безэталонные химические методы используются не только для контроля общих технологических примесей, но и довольно часто для контроля специфических.

Сравнивая возможности химических и хроматографических методов контроля специфических примесей, следует отметить большую чувствительность и валидность хроматографических методов. Поэтому разработка хроматографических методов контроля специфических примесей является в настоящее время перспективной и актуальной задачей фармацевтической химии.

Однако для контроля общих технологических примесей хромато-графические методы малопригодны. Контроль общих технологических примесей осуществляется химическими унифицированными методами, изложенными в ГФХ и ГФХI в ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей». Это значит, что при разработке нормативных требований к чистоте лекарственных веществ необходимо для контроля общих технологических примесей использовать эти фармакопейные методы [4,14].



Заключение

На основе проведенного исследования примеси, содержащиеся в лекарственных веществах, можно разделить на две группы: примеси технологические, т.е. внесенные исходным сырьем или образовавшиеся в процессе производства, и примеси, приобретенные в процессе хранения или транспортировки, под воздействием различных факторов (теплоты, света, кислорода воздуха и т.д.).

Содержание тех и других примесей должно строго контролироваться, чтобы исключить присутствие токсичных соединений или наличие индифферентных веществ в лекарственных средствах в таких количествах, которые мешают их использованию для конкретных целей. Иными словами, лекарственное вещество должно иметь достаточную степень чистоты, а следовательно, отвечать требованиям определенной спецификации.

Лекарственное вещество является чистым, если дальнейшая очистка не меняет его фармакологической активности, химической стабильности, физических свойств и биологической доступности [3,9].



Литература

1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия в двух частях; Часть 1. Общая фармацевтическая химия; Пятигорск: 2003. -768 с

2. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия в двух частях; Часть 2. Специальная фармацевтическая химия; 1996г. -545 с.

3. Глущенко Н. Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. -- М.: Издательский центр «Академия», 2004. -- 384 с.

4. Государственная фармакопея СССР: Х изд. - М.: Медицина, 1969. - С. 759-760.

5. Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической химии: учебное пособие. В 2-х ч. Ч. 1. Лекарственные средства гетероциклического ряда - Томск: СибГМУ, 2010. - 196 с.

6. Логинова Н. В., Полозов Г. И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие - Мн.: БГУ, 2003.-250 с.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. М.: Новая волна 2007.-1216 с.

8. Мелентьева Г. А., Антонова Л. А. Фармацевтическая химия. - М.: Медицина, 1985.- 480 с.

9. Никулыпина М.И., Назаров А.В. Организация производства лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал, 1991, №2, С.12-15

10. Перельмян Я.М. Анализ лекарственных форм ;1984г.-606 с.

11. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. Мн.: Вышейшая школа, 1985.

12. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. А.П. Арзамасцева. М.: Медицина, 2001.- 92 с.

13. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. Л.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.

14. Фармацевтический анализ лекарственных средств / Под общей редакцией В.А. Шаповаловой - Харьков: ИМП «Рубикон», 1995- 235 с.

15. Халецкий A.M. Фармацевтическая химия - Ленинград: Медицина, 1966- 747 с.

Размещено на Allbest.ru

...