Понятие фторхинолон

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Одесса 2014г.

РЕФЕРАТ

НА ТЕМУ: «ФТОРХИНОЛОНЫ»

Подготовила:

Врач интерн - педиатр

Зарецкая Алина Вячеславовна



Фторхинолоны

Фторхинолоны (англ. fluoroquinolones) -- группа лекарственных веществ, обладающих выраженной противомикробной активностью, широко применяющихся в медицине в качестве антибиотиков широкого спектра действия. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия с фармакокинетикой, обеспечивающей высокую степень биодоступности, хорошее проникновение в органы, ткани, биологические жидкости и клетки. По широте спектра противомикробного действия, активности, и показаниям к применению они действительно близки к антибиотикам, но отличаются от них по химической структуре и происхождению. (Антибиотики являются продуктами природного происхождения либо близкими синтетическими аналогами таковых, в то время, как фторхинолоны не имеют природного аналога). Две основные особенности химического строения этих препаратов: принадлежность к классу хинолонов и наличие в молекуле одного атома фтора.

В 1962 г. был синтезирован первый представитель класса 4-хинолон v 3 карбоновой кислоты v налидиксовая кислота, которая имеет ограниченный спектр антибактериальной активности, к ней быстро развивается резистентность и основное показание v это лечение инфекции мочевых путей. Только при введении молекулы фтора в производные хинолина удалось получить соединение с очень высокой антибактериальной активностью, широким спектром действия и очень хорошими фармакокинетическими характеристиками. Затем была синтезирована оксолиновая кислота, с тем же спектром действия, но более активная (в 2--4 раза in vitro). В продолжение этих работ был синтезирован ряд производных 4-хинолона, среди которых особенно активными оказались соединения, содержащие в положении 6 атом фтора, а в положении 7-- пиперазиновое кольцо, с дополнительными замещениями, либо без них. Эти соединения были названы фторхинолонами; их можно также назвать хинолонами второго поколения. Различают монофторированные соединения (ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, амифлоксацин, руфлоксацин), ди-(дифлоксацин, амефлоксацин) и трифторированные соединения (флероксацин, темафлоксацин). В клинической практике наиболее изучены и широко применяются монофторированные соединения. В настоящее время фторхинолоны наряду с цефалоспоринами занимают ведущее место в лечении бактериальных инфекций.

Общепринятой систематизации фторхинолонов нет. Существует несколько классификаций: фторхинолоны разделяют по поколениям; по количеству атомов фтора в молекуле (монофторхинолоны, дифторхинолоны и трифторхинолоны); а также на фторированные и антипневмококковые (или респираторные). Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.

Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.

Из препаратов группы фторхинолонов ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Механизм действия: (бактерицидный эффект).

Механизм действия фторхинолонов связан с воздействием на ДНК-гиразу, представляющую собой топоизомеразу второго типа, состоящую из 2 субъединиц А и 2 субъединиц Б. Топоизомеразы 2-го типа участвуют в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. ДНК-гираза вызывает негативную суперспирализацию, превращая ДНК в ковалентно закрытую циркулярную структуру, а также ведет к обратимому связыванию витков ДНК. Связывание фторхинолонов с ДНК-гиразой ингибирует реакции вторичного связывания после разрыва связей; возможно, фторхинолоны связываются также с ДНК, что приводит к гибели бактерий. Кроме того, антибактериальная активность обусловлена влиянием на РНК бактерий, на стабильность их мембран, и влиянием на другие жизненно важные процессы бактериальных клеток Фторхинолоны имеют явное преимущество перед другими антибиотиками: они хорошо проникают в ткани, в клетки (гранулоциты, макрофаги), обладают малым размером молекулы, различие между МПК и МБК небольшое, отсутствует плазмидная резистентность.

Спектр противомикробной активности:

По сравнению с налидиксовой и оксолиновой кислотой фторхинолоны имеют более широкий спектр действия. Препараты первого поколения активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий: синегнойной, гемофильной и кишечной палочке, холерных вибрионов, шигелл, сальмонелл, менингококков, гонококков) Они также активны по отношению к кампилобактеру, легионелле, микоплазмам и хламидиям, и к некоторым грамположительным бактериям: некоторым разновидностям пневмококков и многим штаммам стафилококков. Они не действуют на анаэробные бактерии.

Многие фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин и более поздние) эффективны в отношении микобактерий туберкулёза.

Фторхинолоны -- препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки и пневмококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки. фторхинолон лекарственный антибиотик педиатрия

В последние годы синтезированы новые препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило их выделить в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2-го поколения или новые фторхинолоны (табл. 1). Их часто характеризуют также как «респираторные» или «антипневмококковые», хотя эти определения не совсем точно отражают их особенности антимикробного спектра в области клинического применения.

Новые фторхинолоны обладают более высокой природной активностью в отношении Streptococcus pneumoniae по сравнению с ранними фторхинолонами, причем самой высокой активностью обладают гемифлоксацин (МПК90 = 0,125 мг/л) и моксифлоксацин (0,25 мг/л), менее выраженной -- левофлоксацин (1 мг/л). Отметим, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллиночувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. В настоящее время устойчивость пневмококков к новым фторхинолонам минимальна (менее 1%), в то время как к ранним существенно выше. Новые фторхинолоны также превосходят ранние по активности в отношении других стрептококков, стафилококков, энтерококков. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гемифлоксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1-го поколения -- умеренной, препараты 2-го поколения -- высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекции) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Некоторые новые фторхинолоны (тровафлоксацин, моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет их применять при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для многих из них лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель

Фармакокинетика: Фторхинолоны быстро и хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1--3 ч после приема внутрь. Препараты хорошо проникают во многие органы и ткани, а также клетки - проникают внутрь клеток организма, воздействуя на внутриклеточные бактерии (хламидии, микобактерии, и т.п.), причем концентрации равны сывороточным или превышают их. Объем распределения колеблется от 90 до 300 л, а связывание с белками низкое (не более 30%). Фторхинолоны с разной эффективностью метаболизируются в организме: биотрансформация пефлоксацина составляет 50-80 %, ципрофлоксацина и эноксацина v 15-30%, норфлоксацина и офлоксацина v 10-15%. Ряд метаболитов активен в отношении некоторых микроорганизмов. Фторхинолоны медленно элиминируются из организма и период полуэлиминации наиболее высокий у пефлоксацина и офлоксацина. Выводятся фторхинолоны путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Однако для офлоксацина основной механизм элиминации v почечный, для пефлоксацина v внепочечный, а для ципрофлоксацина, норфлоксацина, эноксацина v почечный и внепочечные пути. При почечной недостаточности кинетика препаратов в значительной степени меняется, при циррозе печени v при применении пефлоксацина.

Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Фторхинолоны проходят гематоплацентарный барьер, а также в небольших количествах проникают в грудное молоко, поэтому их не назначают беременным и кормящим женщинам.

Антациды нарушают всасывание фторхинолонов.

Распределение антибиотиков в легких имеет прямое значение в клинической эффективности для бронхо-легочной инфекции.

Концентрация фторхинолонов, зависящая от степени накопления в легочной ткани, в альвеолярных макрофагах, эпителиальной жидкости, превышает концентрацию бета-лактамов. Отношение бронхиальный секрет/сыворотка для всех фторхинолонов выше 50%. Для сравнения этот показатель для пенициллинов колеблется от 5 до 20%, 15-25% v для цефалоспоринов и 20% v для аминогликозидов. Другой показатель, определяющий внутритканевое распределение фторхинолонов, отношение концентрации в биоптате легкого к сыворотке превышает 1,7, а для всех бета-лактамов он колеблется от 0,35 до 0,55. Концентрация фторхинолонов в альвеолярных макрофагах выше 40 мг/л, что значительно выше, чем при применении амоксициллина и других бета-лактамов (2 мг/л).

Последнее связано с тем, что эноксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин угнетают метаболизм эуфиллина и клиренс его снижается, тем самым повышается риск развития токсического действия эуфиллина на ЦНС, вследствие чего дозу его необходимо снижать. Их действие подобно кофеину, циклоспорину, Н2-блокаторам. Офлоксацин не метаболизируется в печени и не влияет на метаболизм эуфиллина.

На всасывание фторхинолонов в ЖКТ значительно влияет пища, прием антацидов, содержащих алюминий и магний, и сукралфат. Так, одновременное назначение ципрофлоксацина через 2 ч после приема сукралфата биодоступность составляет 51%. Прием ципрофлоксацина за 2 ч до сукралфата не влияет на биодоступность.

Области клинического применения фторхинолонов

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации как внебольничных, так и госпитальных.

Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях. Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя -- S. pneumoniae. Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P. aeruginosa, сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов -- цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, -- рост частоты устойчивых штаммов P. aeruginosa в отделениях реанимации интенсивной терапии (ОРИТ) к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны не целесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P. aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля при госпитальной пневмонии высокоэффективны офлоксацин и пефлоксацин. Следует отметить, что по природной активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae ранние фторхинолоны не уступают новым или даже их превосходят. В отношении P. aeruginosa самым активным фторхинолоном остается ципрофлоксацин, из новых фторхинолонов реальной антипсевдомонадной активностью обладает только левофлоксацин. Кроме того, устойчивость грамотрицательных бактерий к ранним и новым фторхинолонам обычно перекрестная, то есть в случае устойчивости к ципрофлоксацину с высокой вероятностью возбудитель также будет устойчив к левофлоксацину и моксифлоксацину. Вышесказанное объясняет тот факт, что новые фторхинолоны не имеют существенных преимуществ по сравнению с ранними при лечении госпитальных инфекций.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1-го ряда обычно указывались цефалоспорины II-III поколений в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрация которого в желчи более высокая.

Фторхинолоны также рекомендуются больным с панкреонекрозом с целью профилактики инфицирования, хотя в сравнительных исследованиях была показана более высокая эффективность карбапенемов. Широко распространенное мнение о преимуществе пефлоксацина в терапии панкреонекроза вряд ли можно признать обоснованным, так как его концентрация в ткани и секрете поджелудочной железы не выше, чем концентрация, наблюдаемая при применении ципрофлоксацина или офлоксацина. Степень проникновения фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико-химическими свойствами -- липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы, а эти показатели лучше у ципрофлоксацина. Перспективными при интраабдоминальных инфекциях являются новые фторхинолоны -- левофлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) в связи с невысокой пенетрацией в спинномозговую жидкость (СМЖ), однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин или ципрофлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг > внутрь 250 мг; в/в 200 мг > внутрь 500 мг; в/в 400 мг > внутрь 750 мг).

Препараты II поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций и прежде всего S. pneumoniae. В связи с этим левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гемифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Доказана высокая клиническая эффективность левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина также при респираторных инфекциях. В настоящее время новые фторхинолоны рекомендуются в качестве средств выбора при лечении внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита. В контролируемых исследованиях показано, что левофлоксацин и моксифлоксацин являются самыми эффективными режимами терапии тяжелой внебольничной пневмонии и в режиме монотерапии не уступают, а иногда даже превосходят комбинированные режимы (цефалоспорины III поколения + макролиды). Установлено, что гемифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин при обострении хронического бронхита результативнее других режимов антибактериальной терапии по эрадикации H. influenzae и срокам безрецидивного периода.

Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами -- хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гемифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающим также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки. Таким образом, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре -- госпитальной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, сукральфат, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшает биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени -- пефлоксацина и грепафлоксацина. В то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.

Фторхинолоны в педиатрии

С начала 80-х годов XX века ФХ (ципрофлоксацин, пефлоксацин и офлоксацин) стали применяться в детской практике. Основные характеристики этих антибиотиков, привлекшие внимание педиатров:

· Высокая активность против P. aeruginosa и полирезистентных стафилококков.

· Высокие концентрации в различных органах и биологических жидкостях, что позволяет лечить инфекции любой локализации.

· Наличие двух одинаково эффективных лекарственных форм для энтерального и парэнтерального применения, создающих возможность амбулаторного лечения и ступенчатой терапии.

· Возможность двукратного приема.

· Хорошая переносимость.

Первым заболеванием, при котором ФХ были успешно использованы у детей, стал муковисцидоз (МВ). Это объясняется следующими причинами:

§ Инфекции бронхолегочной системы определяют тяжесть состояния и продолжительность жизни у этих больных.

§ У больных МВ имеется склонность к инфицированию мультирезистентными штаммами (P. aeruginosa) и поэтому, а также вследствие необходимости пожизненного лечения, они нуждаются в новых, более мощных антибиотиках.

§ ФХ являются практически единственными препаратами для перорального приема, активными против P. aeruginosa.

§ ФХ создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, что чрезвычайно важно с учетом внутрибронхиального расположения возбудителей респираторной инфекции при МВ.

§ ФХ напрямую снижают продукцию медиаторов воспаления МВ-цитокинов и активность клеток воспаления - фагоцитов.

§ Продолжительность ремиссии после терапии ципрофлоксацином у больных МВ в 2 раза дольше, чем после применения аминогликозидов и антисинегнойных пенициллинов (Н.И. Капранов, 1994).

Все эти обстоятельства выдвинули на передний план ФХ, сделав их новым стандартом антибактериального лечения МВ.

Другим заболеванием, где применение ФХ у детей оправданно из-за отсутствия более эффективной альтернативы, является апластическая анемия (АА). Исследования последних лет показали, что интенсивная иммуносупрессивная терапия с использованием антитимоцитарного гормона в сочетании с циклоспорином А, метилперднизолоном и (в отдельных случаях) гранулоцитарным колониестимулирующим фактором обеспечивает высокий уровень выживаемости и гематологических ремиссий у больных АА. Однако свойственный этому заболеванию глубокий агранулоцитоз служит причиной частого (у 70% больных) развития серьезных бактериальных и грибковых инфекций, нередко с фатальным исходом.

Большинство инфекций у иммунокомпроментированных больных обычно вызывается аутофлорой, населяющей толстый кишечник. Поэтому в современные протоколы сопроводительного лечения больных АА вошли ФХ, которые используются для деконтаменации кишечника больных в период гранулоцитопении. Их преимущество перед ранее используемыми антибактериальными средствами (ванкомицин, гентамицин, ко-тримоксазол) состоит в следующем:

v ФХ создают в фекалиях концентрации, в 10-100 раз превышающие сывороточные, причем эти концентрации сохраняются в течение нескольких дней после отмены препарата, что предупреждает раннюю реинфекцию.

v После применения ФХ из фекалий полностью элиминируются псевдомонады и энтерококки, при этом ФХ не действуют на лактобациллы и бифидобактерии, составляющие основу колонизационной резистентности.

v Накапливаясь в макро- и микрофагах, ФХ не повреждают эти клетки, не удлиняют тем самым нейтропеническую фазу заболевания.

Ципрофлоксацин (ципробай, цифлоксинал) является одним из наиболее активных и широко используемых препаратов этой группы.

Спектр действия ципрофлоксацина довольно широк и представлен

К середине 80-х годов, по данным Европейского мультицентрового исследования, большинство штаммов S.aureus, в том числе MRSA и резистентные к гентамицину штаммы, были чувствительны к ципрофлоксацину: МПК50 была равна 0,32 и МПК90 v 0,59 мг/л.

К нему достаточно чувствительны S.faecium и S.faecalis, а также стрептококки группы А и Б. Устойчивые и чувствительные к пенициллину S.viridans и пневмококк ингибировались ципрофлоксацином в концентрации 0,5-4 мг/л. Отмечается высокая активность против клебсиеллы (МПК50 и МПК90 v 0,03 мг/л ), Serratia sp. (МПК50 и МПК90 v 0,06 и 0,12 мг/л ), энтерококков, P.mirabilis и P.vulgaris (МПК90 v 0,03 мг/л), H.influenzae (МПК90 v 0,016 мг/л), M.(B.) catarrhalis (МПК90 v 0,03 мг/л). Имеется активность против ряда анаэробов.

Ципрофлоксацин очень хорошо проникает в различные органы и ткани, клетки. В мокроту прникает до 100%, в плевральную жидкость v 90-80%, в ткань легкого v до 200-1000 % препарата. Он очень хорошо накапливается в миндалинах (до 90-550%) и в воспалительной жидкости.

Ципрофлоксацин можно применять детям в качестве препарата второй и третьей линии для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита, вызванных Escherichia coli (в клинических исследованиях возраст детей, получавших лечение, составлял от 1 до 17 лет), а также для лечения легочных обострений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких (в клинических исследованиях возраст детей, получавших лечение, составлял от 5 до 17 лет).

Лечение ципрофлоксацином может быть назначено только после тщательной оценки соотношения риск-польза, через вероятность развития побочных эффектов со стороны суставов и/или окружающих тканей.

Лечение детей в рамках клинических исследований проводилось только по перечисленным выше показаниям. Клинический опыт применения ципрофлоксацина у детей по другим показаниям ограничен.

Взрослые и дети.

Снижение риска возникновения или прогрессирования сибирки после аэрогенный контакта с Bacillus anthracis.

*Осложнения муковисцидоза.

Имеющиеся клинические и фармакокинетические данные свидетельствуют в пользу применения ципрофлоксацина для лечения легочных обострений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей и подростков с муковисцидозом легких (в возрасте от 5 до 17 лет), для лечения осложнений муковисцидоза легких, вызванных Pseudomonas aeruginosa (опыт применения только у детей от 5 до 17 лет), в дозе 20 мг ципрофлоксацина/кг перорально дважды в сутки (максимальная суточная доза - 1500 мг ципрофлоксацина) или 10 мг ципрофлоксацина/кг/массы тела внутривенно 3 раза в сутки (максимальная суточная доза - 1200 мг ципрофлоксацина).

*Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит.

При осложненных инфекциях мочевыводящих путей и пиелонефрите доза составляет 6-10 мг ципрофлоксацина/кг/массы тела внутривенно каждые 8 часов, но не более максимальной дозы 400 мг или 10-20 мг ципрофлоксацина/кг перорально каждые 12 часов, но не более максимальной дозы 750 мг.

Режим дозирования для пожилых пациентов (> 65 лет).

При лечении пациентов пожилого возраста следует применять как можно более низкие дозы ципрофлоксацина, в зависимости от степени тяжести заболевания и клиренса креатинина.

Режим дозирования при нарушении функции почек или печени.

У взрослых.

*Нарушение функции почек:

-При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/хв/1,73 м2 (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в сутки для перорального применения.

-При клиренсе креатинина менее 30 мл/хв/1, 73 м2 (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови эквивалентно или более 2 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг для перорального применения.

*Нарушение функции почек и гемодиализ:

-При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/хв/1,73 м2 (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в сутки для перорального применения.

-При клиренсе креатинина менее 30 мл/хв/1,73 м2 (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови эквивалентно или более 2 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг для перорального применения.

*Нарушение функции почек и хронический перитонеальный диализ в амбулаторных условиях:

-Пероральное применение ципрофлоксацина в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 1 таблетка по 500 мг ципрофлоксацина.

*Нарушение функции печени:

-Коррекция дозы не требуется.

*Нарушение функции почек и печени:

-При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/хв/1,73 м2 (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в сутки для перорального применения.

-При клиренсе креатинина менее 30 мл/хв/1,73 м2 (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови эквивалентно или более 2 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг для перорального применения.

Нет опыта применения препарата детям с нарушением функции почек или печени.

Способ применения.

Таблетки ципрофлоксацина, покрытые оболочкой, следует глотать не разжевывая и запивать небольшим количеством жидкости. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Прием натощак ускоряет усвоение активного вещества. В таком случае таблетки нельзя принимать одновременно с употреблением молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (такими как молоко, йогурт, апельсиновый сок обогащенный кальцием). Однако кальций, содержащийся в рационе, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Если тяжесть заболевания пациента или иные причины (например, если больной получает энтеральное питание) не позволяют принимать таблетки ципрофлоксацина, покрытые оболочкой, рекомендуется перейти на терапию внутривенной лекарственной формой ципрофлоксацина. После внутривенного введения можно продолжить лечение пероральным способом.

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, клинического течения и бактериологического профиля. Важно продолжать лечение в течение, по крайней мере, 3 дней с момента исчезновения лихорадки или клинических симптомов.

Средняя продолжительность лечения:

*1 день при острой неосложненной гонореи и цистите;

*до 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей и органов брюшной полости;

*у больных со сниженным иммунитетом лечение проводят в течение всего периода нейтропении;

*при остеомиелите курс лечения может составлять до 2 месяцев;

*7-14 дней при всех прочих инфекциях.

При инфекциях, вызванных стрептококками, лечение следует продолжить как минимум 10 дней для избежания риска развития осложнений в отдаленном периоде.

При инфекциях, вызванных Chlamydia, курс лечения также должен длиться минимум 10 дней.

Дети и подростки.

*Осложнения муковисцидоза.

При осложнениях муковисцидоза легких, вызванного Pseudomonas aeruginosa, у детей (в возрасте от 5 до 17 лет) продолжительность лечения составляет 10-14 дней.

*Осложненные инфекции мочевыводящих путей или пиелонефрит.

При осложненных инфекциях мочевыводящих путей или пиелонефрите, вызванных Escherichia coli, курс лечения составляет 10-21 день.

Пефлоксацин (пефлацин, абактал) отностися к фторхинолонам, проявляющим высокую активность против Enterobacteriaceae (МПК90 < 0,5 мг/л), грамотрицательных кокков (МПК 90 < 0,25 мг/л) и различную активность против других грамотрицательных бактерий: МПК90 для H.influenzae 0,03-0,12 мг/л, Acinetobacter МПК90 v 1-2 мг/л и семейства Pseudomonac v 2-8 мг/л. Грамположительные стафилококки и стрептококки менее чувствительны к пефлоксацину, чем грамотрицательные бактерии (МПК колеблется от 0,5 до 8 мг/л). Для золотистого стафилококка и пневмококка она составляет соответственно 0,5 и 8 мг/л. Пефлоксацин проявляет высокую активность против внутриклеточно располагающихся бактерий (хламидий, легионелл, микоплазм).

Пефлоксацин хорошо всасывается при приеме внутрь, и его максимальная концентрация прямо пропорциональна дозе принятого внутрь или в/в препарата.

Пефлоксацин очень хорошо распределяется в органах и тканях, в том числе костях. В бронхиальном секрете его содержание составляет 72-120%. Он хорошо накапливается в коже, мышцах, фасциях, перитонеальной жидкости, в органах брюшной полости, простате, проникает через ГЭБ.

Пефлоксацин активно метаболизируется в печени с появлением активных соединений: N- деметилпефлоксацин (норфлоксацин), N-оксидпефлоксацин, оксодеметилпефлоксацин и другие. Препарат элиминируется почками и частично выделяется с желчью, вследствие чего у больных нетяжелой и среднетяжелой ХПН не требуется коррекции дозы препарата. У больных с циррозом печени кинетика препарата меняется с увеличением Т 1/2 примерно в 2,3-3 раза и снижением объема распределения.

Применяется по 400 мг 2 раза в сутки внутрь или внутривенно. При тяжелом течении доза может быть увеличена вдвое. Среди других фторхинолонов более показан для лечения и профилактики инфекции желчевыводящих путей и перитонита.

Офлоксацин (флоксин, таривид) относится к монофторированным хинолонам. Его антимикробная активность близка к ципрофлоксацину, однако отмечается более высокая активность против золотистого стафилококка. В то же время офлоксацин имеет лучшие фармакокинетические параметры, лучшую биодоступность, более длительный период полуэлиминации и более высокие концентрации в сыворотке и тканях, хотя приводятся данные о его эквивалентности ципрофлоксацину.

Применяют преимущественно при инфекциях урогенитальной области, а также при респираторной инфекции по 200-400 мг 2-3 раза в день.

Флероксацин относится к новым оральным и внутривенным фторхинолонам. Он высокоактивен против грамотрицательных бактерий, особенно энтеробактерий, а также против грамположительных микроорганизмов, включая стафилококки, в том числе MRSA . Стрептококки и анаэробные бактерии менее чувствительны к флероксацину или резистентны к нему. Из 5485 штаммов энтеробактерий, исследованных в 27 центрах США, более 97% штаммов энтеробактерий были чувствительны к флероксацину, примерно 80% неэнтеробактерий были также высокочувствительны к препарату (2171 штамм). Среди 4357 штаммов грамположительных бактерий к флероксацину была чувствительна примерно половина. Причем высокочувствительными к ципрофлоксацину оказались 84% штаммов P.aeruginozae, 77% v к флероксацину, 70% v к офлоксацину и 65% к ломефлоксацину. Штаммы гемофильной палочки и моракселлы, клебсиеллы были высокочувствительны ко всем фторхинолонам. Среди грамположительных изолятов 16% штаммов были резистентны к офлоксацину, 18% v к ципрофлоксацину и 30% к флероксацину и ломефлоксацину. Среди резистентных штаммов грамположительных бактерий высокий удельный вес принадлежит стрептококкам и бета-лактамазопродуцирующим штаммам золотистого стафилококка. Комбинация флероксацина с фосфомицином увеличивает активность против P.aeruginosae. Сочетание флероксацина с оксациллином, фосфомицином, рифампицином оказывает синергический эффект против стафилококков, а с метронидазолом v против Bacterioides spp.

Фармакокинетика. Флероксацин относится к фторхинолонам с большим Т1/2 (10-12 ч) и применяется один раз в сутки. Пик концентрации после приема 200 и 400 мг соответственно равен 2,3 мкг/мл и 4,6 мкг/мл. Препарат обладает биодоступностью, равной 100%, низкой способностью связываться с протеинами (23%), очень хорошим распределением и проникновением в ткани и медленным метаболизмом. В легочную ткань он проникает хорошо и создает в компонентах бронхо-легочного дерева бактерицидные концентрации для большинства возбудителей инфекции (кроме пневмококка). Кроме того, у больных с респираторной инфекцией флероксацин после приема 400 мг достигает в мокроте концентрации 16,6 мг/л, в слюне v 3,4, в пазухах носа v 3,3 и в миндалинах 2,6, что соответственно в 1,3; 0,7; 1,2 и 1,1 раза выше плазменного содержания.

Антациды и сукральфат снижают абсорбцию флероксацина в ЖКТ, а ранитидин на нее не влияет.

У больных с тяжелой ХПН доза флероксацина должна быть уменьшена на 50%.

Применяют по 200-400 мг с утра натощак при острых и обострении хронических бронхо-легочных заболеваниях, осложненной и неосложненной инфекции мочеполовых органов, кожи и подкожной клетчатки, костей и суставов.

Побочные эффекты встречаются редко: среди них в 11% случаев желудочно-кишечные расстройства и церебральные проявления (в 9% ), головная боль и бессонница.

Ломефлоксацин (моксаквин) v это дифторхинолон, обладающий, как и другие препараты, способностью подавлять бактериальную ДНК- гиразу, фермента из группы топкоизомеры II, который отвечает за раскручивание ДНК. Кроме того, он подавляет синтез ДНК, что также подавляет синтез ДНК.

Грамотрицательные патогенные бактерии высокочувствительны к ломефлоксацину. Более 90% изолятов энтеробактерии подавляются при концентрации < 1 мкг/мл. Штаммы H.influenzae и M.(B.) cattharalis, резистентные ко многим бета-лактамам, чувствительны к препарату (МПК<25 мкг/мл). L.pneumophila чувствительна к ломефлоксацину: МПК 90 < 0,25 мкг/мл ( и даже < 0,125 мкг/мл). Для большинства штаммов P.aeruginosae МПК 90 находится в пределах 8,0 мкг/мл. Измеренная активность ломефлоксацина проявляется в отношении M.hominis и C.trachomatis. Ломефлоксацин проявляет достаточно высокую активность в отношении грамположительных бактерий: МПК 90 v 2 мкг/мл в отношении S.auerus и других стафилококков, в том числе MRSA и оксациллин резистентные штаммы v стрептококки, включая E.faecalis и S.pneumoniae, малочувствительны к ломефлоксацину, однако при совместном применении с метронидазолом имеется синергический эффект. В итоге 93% грамотрицательных бактерий из почти

370 000 исследованных штаммов чувствительны к ломефлоксацину, среди них 97% v энтеробактерии, 97% сверхчувствительных видов и 75% других грамотрицательных микроорганизмов. Из почти 55 000 исследованных штаммов Pseudomonas v 75% P.aeruginosae и 78% v P.maltophilia чувствительны к ломефлоксацину.

88% из 140 000 исследованных штаммов стафилококка чувствительны к ломефлоксацину. В то время как стрептококки менее чувствительны к ломефлоксацину, среди них половина были чувствительны или умеренно чувствительны.

Пневмококк в 77% штаммов был чувствителен либо умеренно чувствителен. Резистентность к ломефлоксацину развивается медленно и преимущественно к стафилококку, синегнойной палочке и ацинетобактер. Особенно значительный рост резистентности отмечен во Франции, где очень распространено лечение фторхинолонами. Перекрестной устойчивости не наблюдается. Штаммы бактерий резистентны к налидиксовой кислоте и другим фторхинолонам, более усточивы и к ломефлоксацину. Активность ломефлоксацина в сравнении с ципрофлоксацином в отношении культур, выделенных из мокроты больных респираторной инфекцией нижних дыхательных путей, примерно одинакова.

При исследовании чувствительности внутрибольничных штаммов в отношении фторхинолонов была выявлена более высокая или равная активность ломефлоксацина (94,5 %) по сравнению с офлоксацином (90,7 %) и ципрофлоксацином (96,3 %). Причем к ломефлоксацину были чувствительны почти все штаммы энтеробактер, кишечной палочки, стафилококков.

Фармакокинетика. Ломефлоксацин быстро и легко всасывается при приеме внутрь. Биодоступность превышает 98%. Доза 400 мг обеспечивает среднюю пиковую концентрацию в плазме крови 3,2 мкг/мл (Смакс) с колебаниями от 2 до 5 мкг/мл. Тмакс составляет 1-1,5 ч. На биодоступность практически не влияет прием пищи, в том числе жирной. Прием антацидов и сукральфата уменьшает объем всасывания примерно на 10%. Н2 блокаторы (ранитидин) не влияют на биодоступность ломефлоксацина. В плазме крови на 10% связывается с альбумином. Ломефлоксацин быстро распределяется в органах и тканях, фаза распределения завершается в течение 4-6 ч. Объем распределения 1,6-2,2 л/кг. Ломефлоксацин быстро накапливается в эритроцитах, концентрация в них в 2-3 раза выше, чем в плазме крови.

Препарат накапливается в фагоцитарных клетках, причем концентрация в полиморфноядерных клетках в 4-8 раз выше плазменной. Концентрация ломефлоксацина в легочной ткани и жидкостях (слизистая бронхов, жидкость эпителиальной выстилки и бронхиальные секреты) в 2-3 раза выше, чем в плазме крови, а содержание в альвеолярных макрофагах превышает содержание в плазме в 20 раз (т.е. около 70 мкг/мл).

Очень хорошо накапливается в тканях предстательной железы.

При ХПН и падении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин рекомендуется прием 400 мг в сутки, а затем по 200 мг один раз в день. Препарат практически не удаляется при гемодиализе.

При печеночной недостаточности, но нормальной функции почек, а также у пожилых людей и стариков дозу препарата не меняют.

Взаимодействие. Ломефлоксацин не меняет метаболизма и выведения метилксантинов (теофиллина) в отличие от эноксацина и ципрофлоксацина. Не описано взаимодействие препарата с толбутамидом, этинилэстрадиолом. При сравнении фармакокинетики ломефлоксацина с ципрофлоксацином имеются налицо преимущества первого: лучшая биодоступность, больший Т1/2 и в 3 раза площадь под кривой ?концентрация v время¦.

Применяют по 1 таблетке 400 мг в сутки при инфекциях дыхательных и мочевых путей, профилактике урогенитальной инфекции в послеоперационном периоде, поражении кожи и мягких тканей, желудочно-кишечного тракта.

Побочное действие:

По совокупным международным данным (более 10 000 пролеченных детей) профиль безопасности ФХ у детей существенно не отличается от такового у взрослых. Общее число побочных эффектов составило 21,7% [V. Chysky, 1992; R. Kuhn, 1992; M. Schmidt, 1992; U.B. Schaad, 1994]. Все же применение ФХ у детей резко ограничено. Объясняется это возможностью повреждения ФХ суставного хряща, поскольку этот эффект был выявлен у неполовозрелых лабораторных животных (крысы, кролики, собаки) при токсикологических исследованиях.

Все побочные эффекты носят транзиторный характер и редко когда являются причиной отмены препарата (2,8%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта -- изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны центральной нервной системы -- ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции -- сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).

Редкие и очень редкие

Со стороны опорно-двигательного аппарата -- артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий.

Со стороны почек -- кристаллурия, транзиторный нефрит.

Со стороны сердца -- удлинение интервала QT на электрокардиограмме, в очень редких случиях: тахикардия, быстро появляющиеся и быстро проходящие боли в области сердца, артериальный тромбоз конечностей (в целом проходит сам или же лечится принятием рутина).

Другие -- кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.

Фторхинолоны второго и третьего поколения (такие как Ципрофлоксацин и Левофлоксацин) противопоказаны к применению вместе с молочными продуктами, а также препаратами, содержащими кальций. Одновременное принятие обоих веществ может привести к угнетающим спазмам тонкой кишки, а также сильнее способствует разрушению костных и жилистых тканей в организме.

При сочетанном приеме теофиллина и ципрофлоксацина иногда отмечают судороги. Кожные реакции отмечют в 2%, кроме того, наблюдается фотосенсибилизация.

Фторхинолоны замедляют рост хрящевой ткани у молодых животных; неизвестно, влияют ли они на костную ткань у детей. Тем не менее эти препараты не рекомендуют применять у детей до 12 лет, хотя в последние годы появились сообщения об успешном применении фторхинолонов у детей, в том числе новорожденных, с тяжелой грамотрицательной инфекцией.

Необходимо подчеркнуть при этом, что довольно значительный опыт применения ФХ у новорожденных детей (включая недоношенных) и грудных детей при длительности лечения до 49 дней и дозах 15-40 мг/кг/день не выявил у них изменений со стороны костномышечной системы, как этого можно было ожидать, исходя из экспериментальных данных [Н.В. Белобородова, 1996; Е.Н. Падейская, 1998].

ФХ, являясь хондротоксическими у многих неполовозрелых лабораторных животных, не оказывают подобного эффекта у детей ни при однократном, ни при повторном применении.

Противопоказания: Тяжелый церебральный атеросклероз, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аллергическая реакция на препараты группы фторхинолонов. Беременность, кормление грудью, детский возраст.

Размещено на Allbest.ru

...