Антиоксиданты, их роль в биологии и медицине

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения и социального развития России

Кафедра химии

реферат

Антиоксиданты, их роль в биологии и медицине

Выполнила: студентка 2 группы,

1 курса, педиатрического факультета

Самокиш А.С.

Проверил:ассистент каф.химии Танкабекян Н.А.

Волгоград 2014

Содержание

Введение

1. История вопроса

2. Механизмы антиоксидантной защиты

3. Классификация антиоксидантов

4. Антиоксиданты с позиции доказательной медицины

5. Антиоксиданты и процесс старения

Заключение

Список литературы

антиоксидант медицина радикал окисление

Введение

В современных условиях, крайне сложно найти человека, который не слышал бы слово «антиоксидант», ведь мир сейчас переживает настоящий «антиоксидантный бум». В последние годы научные дискуссии относительно влияния антиоксидантов на живые организмы вышли за пределы академических аудиторий и стали достоянием общественности. Усиливается поток научных и популярных статей, посвященных антиоксидантным свойствам лекарственных препаратов, биологически-активных добавок (БАД) и пищевых продуктов. Средства массовой информации пестрят рекламой ведущих фармацевтических компаний, предлагающих населению суперсовременные биологически-активные добавки и витаминно-минеральные комплексы с высокой антиоксидантной активностью как панацею от многих недугов. Высказывается также возможность продления жизни человека с помощью антиоксидантов вплоть до 800 лет.

Так что же такое антиоксиданты, какова их роль в биологии и медицине и насколько реалистичны утверждения о том, что антиоксиданты могут продлить жизнь человека и избавить его от множества болезней. Найти ответы на эти вопросы - цель нашего исследования.

1. История вопроса

Под антиоксидантами принято понимать группу различных химических веществ, обладающих способностью связывать свободные радикалы, уменьшать интенсивность процессов окисления в организме и, таким образом, нейтрализовать их отрицательное воздействие.

К изучению радикалов химики приступили еще 150 лет назад. За этот период общепринятое толкование этого понятия не раз и существенно менялось. В развитии понятия «радикал» можно выделить по крайней мере три этапа: «Первый этап: радикал - это бескислородная часть вещества; второй этап: радикал - это носитель положительного электрического заряда; третий этап: радикал - это та часть соединения, которая остается неизменной при любых химических превращениях или существует в родственных соединениях». При этом на всех этапах предполагалось, что наряду с радикалами, занимающими прочное место в составе молекулы, имеются радикалы в свободном состоянии, обладающие валентностью и готовые вступить в реакцию. Позже это было экспериментально доказано, но предметом особого внимания ученых свободные радикалы стали не сразу. Это случилось после того, как была открыта их особая роль в протекании химических реакций.

Лидерами изучения химической кинетики стали советский физикохимик Николай Николаевич Семенов и его английский коллега Сирил Норман Хиншелвуд. Каждый из них шел к этой проблематике, побуждаемый логикой собственного научного поиска, но еще в 30-е гг. их пути пересеклись. В 1956 г. этим выдающимся ученым была присуждена Нобелевская премия - «за исследования в области механизма химических реакций» (формулировка одна на двоих).

Главным объектом исследований советского и английского нобелеатов были цепные, или разветвленные, химические реакции. То есть такие, в которых появление в соответствующей среде хотя бы одной активной частицы провоцирует нарастающий вал превращений неактивных молекул в активные, и этот процесс может продолжаться до тех пор, пока не будет остановлен некой внешней преградой (хотя бы стенками химической реторты).

Таковы, к примеру, реакции окисления (горения, взрыва), крекинга, полимеризации и др. Цепные реакции привлекли внимание ученых-химиков еще в XIX в., их научное описание (как и сам термин) было предложено в начале второго десятилетия ХХ в., но потребовалось время, чтобы прояснить их механизм, а значит получить ключи к управлению ими. Сам академик Н. Н. Семенов в традиционной Нобелевской лекции смысл своих исследований прокомментировал так: «Теория цепной реакции открывает возможность ближе подойти к решению главной проблемы теоретической химии -связи между реакционной способностью и структурой частиц, вступающих в реакцию... Вряд ли можно в какой бы то ни было степени обогатить химическую технологию или даже добиться решающего успеха в биологии без этих знаний... Необходимо соединить усилия образованных людей всех стран и решить эту наиболее важную проблему для того, чтобы раскрыть тайны химических и биологических процессов на благо мирного развития и благоденствия человечества».

Таким образом, исследования Семенова и Хиншелвуда предопределили огромной значимости технологический прорыв, который и послужил толчком к развитию нового направления химической науки и обширной области теоретических исследований и технологических разработок, связанных с антиоксидантами.

Само понятие «антиоксиданты» a priori предполагает существование «оксидантов», с которыми, согласно распространенным в быту представлениям, надо бороться всеми доступными средствами, чтоб сохранять здоровье и жизненную энергию. Между тем сами по себе оксиданты (попросту окислители) ни в чем перед человеком не повинны: они законные и необходимые участники естественных процессов, частью которых является и наша жизнь. Благодаря им происходит круговорот химических веществ в биосфере, создается необходимая для жизни всего живого среда; они возбуждают миллионы реакций, которыми поддерживается в рабочем состоянии любая клетка и любой орган нашего организма. Дыхание, усвоение пищи, насыщение крови ферментами, регулирующими жизнедеятельность организма, - это все сферы проявления оксидантов, без которых нам просто не обойтись. Сложность, однако, заключается в том, что в качестве оксидантов обычно и выступают те самые свободные радикалы(СР) - перекисные (RO2), алкоксильные (RO), алкильные (R), - т. е. активные частицы, которые запускают цепную реакцию. Речь идет об атоме или химическом комплексе атомов с неспаренным электроном, вследствие чего он стремится оторвать недостающий ему электрон у подвернувшейся ему стабильной молекулы, превращая тем самым уже ее в свободный радикал. Для прочных молекул простых химических соединений минерального происхождения они не представляют собой угрозу. Иное дело - полимеры, само название которых указывает на сложность строения их макромолекул. Количество мономерных звеньев, из которых состоит молекула полимера, может исчисляться сотнями тысяч. И проблема контроля над свободными радикалами, угрожающими стабильности полимерных материалов (прежде всего пластмасс) породила целое направление в современной химии. Полимеры, однако, бывают неорганические и органические, биологического происхождения. Последние отличаются особой сложностью и подвижностью, ибо жизнь есть движение. Сирил Хиншелвуд рассматривал живую клетку как сложный набор взаимосвязанных химических реакций, которые он сравнивал с «множеством простых музыкальных тем, каждая из которых исполняется на отдельном инструменте... Функционирование живой клетки зависит от комбинации всех этих элементов как в симфонии. Имея некоторые знания о теории простых элементов, - вопрошал ученый, - можем ли мы установить какие-либо законы композиции симфонии?»

Исследования Хиншелвуда и Семенова открыли выход в проблемную область, манящую исследователей своей новизной и масштабностью. Безмерно широкое проблемное поле осваивалось одновременно с разных сторон и в разных направлениях. Результатом стало формирование свободно радикальной теории старения и развития возрастных заболеваний (сердечно-сосудистых, онкологических, нейродегенеративных). Теория была выдвинута около сорока лет назад и за прошедшие десятилетия нашла немало весомых подтверждений. Нынешние «страсти по антиоксидантам» так или иначе связаны именно с ней.

2. Механизмы антиоксидантной защиты

Для цепных разветвленных реакций окисления характерным является увеличение скорости в ходе превращения (автокатализ). Это связано с образованием свободных радикалов при распаде промежуточных продуктов - гидроперекисей и др. При этом в ходе таких реакций поведение свободных радикалов не подчинено жестким правилам. Какие именно стабильные молекулы они разрушат и как поведут себя «обломки», предсказать заранее невозможно. Трудно не согласиться с американским физикохимиком Лайнусом Полингом, назвавшим поведение свободных радикалов в цепных реакциях «свободным хулиганством». Молодой здоровый организм практически не ощущает разрушительного действия свободных радикалов, так как в процессе эволюции живых организмов выработались некие механизмы защиты от них - антиоксидантная система защиты организма человека от повреждающего действия свободных радикалов. Однако в силу неизбежных возрастных изменений сопротивляться «свободному хулиганству» «неустроенных» частиц организму становится все трудней. Почему так происходит, однозначного ответа на этот вопрос пока не существует. Старение процесс многоплановый, у него множество причин. Соответственно и теорий старения существует множество, причем вовсе не обязательно, чтобы признание какой-то одной теории приводило к опровержению всех остальных: они могут нести в себе разные грани некой многосложной истины. Так или иначе, одно можно утверждать бесспорно, то что на какой-то стадии жизни воздействие свободных радикалов на организм становится все более разрушительным: они вызывают повреждение белков, нуклеиновых кислот и липидных мембран. Накопление повреждений биологических макромолекул в конечном итоге приводит к ускорению процесса старения и возникновению возрастных заболеваний. Во всех живых организмах протекают реакции с образованием активированных кислородных метаболитов (О2-, О2, Н2О2,НО*, OCl-, RO2), среди которых присутствуют свободные радикалы. Неспаренный электрон может быть локализован на атомах углерода, серы, азота. Свободные радикалы (СР) накапливаются по многим причинам: загрязненная окружающая среда, электромагнитные и радиационные излучения, плохое питание, стрессы, курение. Загрязненный воздух и вода, химикаты и пестициды, содержащиеся в продуктах, различные виды излучений - все эти факторы стимулируют образование радикалов в органах и тканях человека, являясь причинами многих заболеваний и изнашивания организма человека. Солнечная радиация тоже источник свободных радикалов. Мощное ультрафиолетовое излучение солнца способно «выбивать» электроны из молекул клеток кожи, и, как результат, «нормальные» молекулы превращаются в СР. Основной белок кожи, коллаген, при столкновении со свободными радикалами кислорода, становится химически активным настолько, что способен связаться с другой молекулой коллагена. Образовавшиеся в результате такого процесса молекулы, обладая всеми свойствами обычной молекулы коллагена, тем не менее, в силу размеров, становятся менее эластичны, а их накопление ведет к появлению морщин. Радиационное излучение также способствует образованию СР. Количество свободных радикалов увеличивается в организме с усилением уровня радиации, и тем быстрее происходит разрушение организма. Состояние стресса заставляет организм вырабатывать адреналин и кортизол. В больших количествах эти гормоны тоже нарушают нормальное протекание обменных процессов и способствуют появлению свободных радикалов во всем организме. Никотин, смолы и другие вредные вещества, попадая в организм, активируют процессы образования СР, а те, в свою очередь, вступая в цепные реакции, приводят к разрушению живых клеток. Даже молекулы лекарства, попадая в организм, вступают в химические реакции, в результате которых могут образовываться СР.

Многие причины образования свободных радикалов неустранимы, однако можно попытаться свести к минимуму их губительное действие. Задачу обуздания «свободного хулиганства» одним из первых поставил академик Николай Маркович Эмануэль, прямой наследник химической школы академика Н. Н. Семенова. Следуя за учителем в изучении цепных разветвленных реакций, Н. М. Эмануэль и его сотрудники нашли чрезвычайно важный новый поворот темы, обратив внимание на роль антиоксидантов - ловушек для свободных радикалов в клетке. Ученые детально исследовали на химическом и биохимическом уровне ингибиторы свободно-радикальных окислительных процессов. Под председательством Н. М. Эмануэля была разработана и начала осуществляться государственная программа «Биоантиоксидант» (1980-е гг.), которая позволила изучить молекулярную природу оксидативных процессов и окислительного стресса; исследовать процессы перекисного окисления липидов; разработать методы количественной оценки активности антиоксидантов. В результате были найдены способы регуляции оксидативных процессов. Исследования академика Н. М. Эмануэля, его сотрудников и последователей позволили установить, что окислительный стресс является следствием дисбаланса про- и антиоксидантных систем клетки и отражается в избыточном образовании в клетке активных форм кислорода. Он может являться причиной повреждения различных структур - ДНК, белков и липидов и может приводить к клеточной смерти. Поиск и изучение новых биоантиоксидантов является важной проблемой современной физико-химической биологии, имеющей большое практическое значение. Препараты антиоксидантного типа действия составляют новую фармакологическую группу лекарственных средств, обладающих разнообразным спектром биологической активности.

С точки зрения сегодняшней науки антиоксидантная система организма человека сложная многоуровневая система, компонентами которой являются ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза и др.), хелаторы металлов с переходной валентностью (альбумин, ферритин, церулоплазмин) и низкомолекулярные антиоксиданты (АО). Некоторые АО синтезируются в организме человека, их называют эндогенными (мелатонин, аминокислоты, глутатион, некоторые витамины). Но организм может получать антиоксиданты извне (экзогенные) - природные (их важнейшим источником является растительная пища) и синтетические (разработанные химиками пищевые добавки и специальные фармацевтические препараты). Значение экзогенных АО особенно велико для людей, постоянно подвергающихся психологическому стрессу, проживающих в неблагоприятных климатических и экологических условиях, а также для людей пожилого возраста. Учитывая значимость экзогенных АО для сохранения здоровья человека, в последнее время активизировались исследования в этом направлении. С одной стороны, проводится тестирование продуктов питания на содержание АО, а с другой -ведется поиск новых природных и синтетических АО. Важнейшим классом экзогенных АО являются низко- и высокомолекулярные фенольные соединения. Поскольку в организме образуются различные СР, различающиеся по химическим свойствам (жиро-, водорастворимые) и по времени жизни, то для эффективной защиты организма от них необходимо найти соответствующие им антиоксиданты.

3. Классификация антиоксидантов

1. Антирадикальные средства:

1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон), ликопин.

1.2. Синтетические препараты: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).

2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит.

3. Блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит), антигипоксанты.

4. Антиоксиданты с позиции доказательной медицины

Исследования в этой области пока немногочисленны. Данные Кембриджского исследования CHAOS по применению антиоксидантов в кардиологии, опубликованные в 1996 году, позволяют говорить, что у больных с достоверным (ангиографически подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е (суточная доза 544-1088 мг (400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Общая же смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этом случае не снижается. Благоприятный эффект проявляется лишь после годичного приема токоферола.

В то же время, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут), установлено, что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого влияния ни на первичную (инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний), ни на какие-либо другие конечные точки исследования. Не подтвердилась эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие).

В исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С, 25 мг бета-каротина и 100 мг селена. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и особенно ХС ЛПВП.

Наиболее презентабельное свидетельство роли антиоксидантов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний получено при проведении мультицентрового исследования EURAMIC, в котором у лиц 10 Европейских стран была проведена оценка отношения между их антиоксидантным статусом и заболеваемостью острым инфарктом миокарда. Из всех изученных показателей только уровень ликопина был доказан как защитный фактор. В The Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study высокий уровень сывороточного ликопина ассоциируется со сниженным риском острого коронарного синдрома и инсульта. В ROTTERDAM Study доказало, что ликопин препятствует развитию и прогрессированию атеросклероза.

Доминирующим каротиноидом, обнаруженным в крови, различных тканях (таких как печень, почки, надпочечные железы, яичники) и в самой предстательной железе является ликопин. Ликопин отнесён в группу антиоксидантов благодаря своей структуре и механизму действия: молекула ликопина содержит 13 двойных связей, способных взаимодействовать со свободными радикалами. Как и в-каротин, ликопин является предшественником витамина А. Однако антиоксидантная активность ликопина в два с половиной раза выше, чем у последнего.

Проведенный метаанализ 72 эпидемиологических исследований отношения потребления томатов и онкологической заболеваемости установил, что в 57 исследованиях выявлена обратная ассоциативная связь между уровнем сывороточного ликопина и риском онкологических заболеваний. 35 из 57 из полученных ассоциаций были статистически достоверны.

Таким образом, основными показаниями к применению антиоксидантов являются избыточно активированные процессы свободнорадикального окисления, сопровождающие различную патологию. Выбор конкретных препаратов, точные показания и противопоказания к их применению пока недостаточно разработаны и требуют дальнейших исследований. Антиоксиданты способны блокировать синтез простагландинов и лейкотриенов, то есть передатчиков сигналов воспалительного процесса, причем наиболее сильно этот эффект проявляется при острых состояниях: при панкреатите, перитоните, артритах.

Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях, однако большинство сообщений об эффективности токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств. Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций.

Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота (витамин С), способная образовывать окислительно-восстановительную пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту токоферола или восстанавливает его окисленную форму после атаки свободных радикалов. Кроме того, предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс окисления восстановленного глутатиона до его функционально неактивной формы. Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствии металлов переменной валентности (ионов железа и меди). Фактически достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы избежать его дефицита в организме, но для того, чтобы он мог активно функционировать как антиоксидант, необходимо принимать его в значительно большем количестве - 80-150 мг/сутки.

Ретинол (витамин А) и Я-каротин (провитамин А) являются составной частью естественной антиоксидантной системы клетки и обладают определенным антиоксидантным действием, однако оно подтверждено преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных. b-Каротин выполняет антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Рекомендуемая доза для мужчин старше 11 лет составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг b-каротина, тогда как для женщин аналогичной возрастной группы эта доза меньше и составляет 800 мкг ретинола или 4,8 мг бета-каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у беременных, поэтому норма при беременности и лактации установлена соответственно 200 мкг и 400 мкг ретинола. Младенцам и детям до трех лет требуется приблизительно 400 мкг ретинола, а детям от 4 до 10 лет - 500-700 мкг.

Ликопин показан в качестве вспомогательного средства при лечении следующих заболеваний: идиопатическое мужское бесплодие, хронический простатит, преэклампсия и задержка внутриутробного развития, мастопатия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, лейкоплакия, возрастная дегенерация желтого пятна, катаракта. Как и прочие антиоксиданты ликопин показан при иммунодефицитных состояниях на фоне хронических инфекций и для уменьшения отрицательного влияния неблагоприятных факторов внешней среды.

Всё вышесказанное свидетельствует о том, что антиоксидантная терапия в клинике внутренних болезней может использоваться на основании патофизиологически установленных эффектов отдельных препаратов, но не как терапия, основанная на доказательствах.

5. Антиоксиданты и процесс старения

Учитывая участие свободнорадикальных механизмов в процессе старения организма, можно полагать возможность повышения продолжительности жизни с помощью антиоксидантов. Такие эксперименты на мышах, крысах, морских свинках, Neurospora crassa и Drosophila проводились, но результаты их оказались не совсем однозначные, что связывают с неадекватностью методов оценки конечных результатов. В случае экспериментов на Drosophila удалось зафиксировать достоверное увеличение продолжительности жизни.

С точки зрения некоторых ученых, применение антиоксидантов не продлевает срок человеческой жизни, а даже, наоборот ведет к ее сокращению. Проведенные исследования показали увеличение уровня смертности на 4 % у употребляющих антиоксиданты по сравнению с пациентами, принимающими плацебо. Данная связь прослеживалась, как у здоровых, так и у страдающих различными заболеваниями больных. Эксперименты проводились со смесями антиоксидантов, а также с применением одного антиоксиданта. Это позволило сделать следующие выводы: злоупотребление витаминам Е, А и в-каротином повышает уровень смертности пациентов, а селен и витамин С не оказывают влияние на продолжительность жизни.

Таким образом, антиоксиданты помогают организму противостоять окислительному стрессу и предупреждать развитие ряда заболеваний, но их применение, как и применение любых химических веществ, требует меры, так как может возникнуть обратный эффект, обусловленный изменениями на молекулярно-клеточном уровне после уничтожения свободных радикалов.

Заключение

Итак, почему научная теория не подтверждается на практике? Похоже, все дело в химии: антиоксиданты в составе овощей и фруктов работают, а такие же вещества из пробирки -- нет. Биохимикам хорошо известны подобные случаи, когда «живые» молекулы ведут себя иначе, чем их синтетические копии. Часто это связано с изомерией -- явлением, при котором одинаковые молекулы имеют различное расположение атомов в пространстве. Здесь можно вспомнить так называемые трансжиры, которые ведут себя иначе, чем природные жиры с таким же молекулярным составом. Или усилитель вкуса глютаминат натрия, широко используемый в пищевой промышленности. Он тоже существует в форме двух изомеров: живой глютаминат из природных источников отличается от синтетического. Кроме того, живые витамины в плодах и овощах всегда «загрязнены» массой сопутствующих веществ, которые часто играют полезную роль. А чистые химические витамины лишены этих свойств. Как бы то ни было, научные исследования в этих направлениях могут преподнести нам в ближайшие годы массу сюрпризов. И не все они будут приятными.

Список литературы

1. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. 1991. Т.29. С. 1-249.

2. Зактрова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиокси-дантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС // Терапевтический архив. 1996. №9. С. 37-40.

3. Иванов К.П Основы энергетики организма: Теоретические и практические аспекты. Том 2. Биологическое окисление и его обеспечение кислородом. СПб.: Наука. 1993. 272 с.

4. Кудрин А.Н., Коган А.Х., Королев В.В. и др. Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе инфаркта миокарда и лечебно-профилактическая роль антиок-сидантов - селенита натрия и его комбинации с витамином Е // Кардиология. Т.18, №2. С. 115-118.

5. Меньщикова Е. Б., Ланкин В. З., Зенков Н. К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М., 2006.

6. Никифоров Г. А., Белостоцкая И. С., Вольева В. Б. и др. Биоантиоксиданты «поплавкового»типа на основе производных 2,6 дитретбутил-фенола // Биоантиоксиданты: науч. вестн. мед акад. Тюмень, 2003. С. 50-51.

7. Плотников М. Б., Тюкавкина Н. А., Плотникова Т. М. Лекарственные препараты на основе диквертина. Томск, 2005.

8. Родионов В. А., Розанцев Э. Г. Долгоживущие радикалы. М., 1972. С. 14.

9. Химическая и биологическая кинетика: новые горизонты / под ред. Е. Б. Бурлаковой, С. Д. Варфоломеева, Г. Е. Заикова и др. М., 2005.

Размещено на Allbest.ru