Препараты пролонгированного действия

Размещено на http://allbest.ru

Министерство образования и науки РФ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова»

Факультет биотехнологии и органического синтеза (БС)

Кафедра химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского

Реферат

Пролонгирующие вещества в технологии готовых лекарственных форм

Работу выполнила студентка группы ХТ-401

Левина Ю.А.

Руководитель:

Ларкина Екатерина Александровна

Москва 2015 г.



Содержание

Введение

1. Лекарственные формы пролонгированного действия

2. Методы пролонгирования действия лекарственных веществ

3. Некоторые полимеры, используемые в качестве носителя для иммобилизированных лекарственных веществ

Заключение

Список используемой литературы



Введение

Вспомогательные вещества (ВВ) в фармацевтической технологии играют важную роль в создании новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, используемые для изготовления лекарственной формы, разрешенные для медицинского применения с целью придания или сохранения определенных свойств лекарственного препарата [1]. Они являются одним из важных биофармацевтических факторов, способных изменять (усиливать, ослаблять, искажать) действие основного (лекарственного) вещества.

В настоящее время важным и актуальным для фармацевтической технологии является процесс создания не только эффективных и безопасных, но и пролонгированных лекарственных средств [2]. Это связано с тем, что пролонгирование действия лекарственного препарата является одним из требований современной медицинской практики, так как позволяет при сокращении числа приемов и уменьшенной дозе лекарственного средства уменьшить и возможные негативные воздействия на организм, что в свою очередь позволяет повысить эффективность лечения и снизить его себестоимость. Пролонгирование лечебного действия лекарственного средства достигается, как правило, с помощью вспомогательных веществ. В качестве ВВ в производстве пролонгированных лекарственных средств используют природные, синтетические и полусинтетические соединения [1].



1. Лекарственные формы пролонгированного действия

Пролонгирующие вещества (пролонгаторы) - вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения ЛВ в организме [1].

Лекарственные средства пролонгированного действия - это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспечивающей увеличение продолжительности действия [4].

В настоящее время продление времени действия лекарственных средств является важной проблемой фармацевтической технологии, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биологических жидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особенно важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактериальных лекарств, при снижении концентрации которых падает эффективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы микроорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия [5].

Таким образом, использование пролонгированных лекарственных форм было вызвано отрицательными явлениями, возникающими при быстром выведении ЛВ из организма или при быстром разрушении ЛВ в организме. При этом возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации их в организме и, в свою очередь, обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления (аллергические реакции, раздражение и т.п.). Поэтому вводят вещества, однократный прием которых сохранял бы в организме терапевтически активную концентрацию ЛВ в течение длительного или заданного времени, а также обеспечивал бы поступление ЛВ с заданной скоростью.

Так, например в 1970-х годах для лечения гипертонии и сердечнососудистых заболеваний использовали препарат нифедипин быстрого действия, а уже в 2000-х годах появилась пролонгированная лекарственная форма этого препарата. Эти таблетки относятся к группе антагонистов кальция (блокаторов кальциевых каналов).

· Химически нифедипин представляет собой 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир.

Действие нифедипина зависит от того, как сильно колеблется его концентрация в крови, насколько быстро она нарастает и спадает. На рис. 1.1 изображена динамика концентрации нифедипина в крови при приеме обычных таблеток и лекарственной пролонгированной формы ГИТС.

Обычные таблетки нифедипина отличаются тем, что резко снижают артериальное давление. В ответ на это происходит рефлекторный выброс адреналина и других “стимулирующих” гормонов. Эти гормоны могут вызывать тахикардию (сердцебиение), головную боль, чувство жара, покраснение кожи. Для постоянного приема при гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях подходит нифедипин в лекарственной форме пролонгированного действия (рис. 1.2).

Пролонгированная форма и ее преимущества

Лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия обеспечивают медленное поступление действующего вещества в кровь. Пиковые уровни нифедипина в крови оказываются намного ниже, чем если использовать таблетки быстрого действия (рис.1). Артериальное давление при этом снижается на срок 12-24 часа и намного более плавно. Поэтому не происходит рефлекторного выброса в кровь “стимулирующих” гормонов. Побочные действия нифедипина наблюдаются в несколько раз реже и оказываются менее выраженными. Пролонгированные формы нифедипина не эффективны для купирования гипертонического криза. Зато они реже оказывают негативные побочные действия и главное -- улучшают долгосрочный прогноз для пациентов [6].

Рис. 2. Таблетка нифедипина пролонгированного действия, с замедленным высвобождением лекарственного вещества

Таким образом, пролонгирующие компоненты должны не только соответствовать требованиям, предъявляемым к вспомогательным веществам, но и поддерживать оптимальный уровень лекарственного вещества в организме, препятствовать возникновению резких колебаний его концентрации.



2. Методы пролонгирования действия лекарственных веществ

В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ может быть обеспечено за счёт:

· уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы;

· депонирования лекарственного вещества в органах и тканях;

· снижения степени и скорости инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма [1].

Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма [1].

Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов, среди которых можно выделить группы физиологических, химических и технологических методов [5].

Физиологические методы

Физиологические методы - это методы, которые обеспечивают изменение скорости всасывания или выведения вещества под воздействием различных факторов (физических факторов, химических веществ) на организм.

Наиболее часто это достигается следующими путями:

- охлаждение тканей в месте инъекции лекарства;

- использование кровососной банки;

- введение гипертонических растворов;

- введение вазоконстрикторов (сосудосуживающих средств);

- подавление выделительной функции почек (например, применение этамида для замедления выведения пенициллина) и др. [5].

Однако необходимо отметить, что эти методы могут быть довольно не безопасными для пациента, в связи с чем мало используются. В качестве примера можно привести совместное применение в стоматологии местных анестетиков и вазоконстрикторов для продления местноанестезирующего действия первых за счет сокращения просвета кровеносных сосудов. В качестве вазоконстриктора часто применяется адреналин, он суживает сосуды и замедляет всасывание анестетика из области инъекции. Побочно при этом развивается ишемия тканей, что приводит к снижению поступления кислорода и развитию гипоксии вплоть до некроза ткани [7].

Химические методы

Химические методы - это методы пролонгирования, посредством изменения химической структуры лекарственного вещества путем замены одних функциональных групп на другие, а также путем образования труднорастворимых комплексов. К примеру, лекарственные вещества, содержащие свободные аминогруппы, для продления их терапевтического действия связывают с танином.

Аминотаниновый комплекс образуется в результате реакции спиртового раствора лекарственного вещества с избытком танина. Затем комплекс осаждают водой с йодом и подвергают вакуумной сушке. Комплекс нерастворим, но в присутствии электролитов или при понижении рН способен постепенно освобождать лекарственное вещество. Выпускается в виде таблеток [8].

Образование комплексных соединений с лекарственными веществами может быть осуществлено при помощи: полигалактуроновых кислот (полигалактуроновый хинидин), карбоксиметилцеллюлозы (дигитоксин) или декстрана (например, противотуберкулезный препарат «Изодекс», который представляет собой комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана (рис. 2.1.)) [5,8].



Рис. 2.1 Комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана

Технологические методы

Технологические методы пролонгирования действия лекарственных веществ получили наибольшее распространение и чаще всего используются на практике [5]. В этом случае продление действия достигается следующими приемами:

· Повышение вязкости дисперсионной среды.

Этот способ обусловлен тем, что при увеличении вязкости растворов замедляется процесс всасывания лекарственного вещества из лекарственной формы. Лекарственное вещество вводят в дисперсионную среду повышенной вязкости. Такой средой могут служить как неводные, так и водные растворы. В случае инъекционных форм возможно применение масляных растворов, масляных суспензий (в том числе микронизированных). В данных лекарственных формах выпускаются препараты гормонов и их аналогов, антибиотиков и иных веществ [5].

Пролонгирующий эффект других можно получить и при использовании в качестве дисперсионной среды других неводных растворителей, таких как:

- полиэтиленоксиды (полиэтиленгликоли - вязкие жидкости (M_r<400))

- пропиленгликоли [5].

Кроме использования неводных сред, можно применять и водные растворы с добавлением к ним веществ, увеличивающих вязкость - природных (коллаген, пектин, желатин, альгинаты, желатоза, аубазидан, агароид и др.), полусинтетических и синтетических полимеров (производные целлюлозы (МЦ, КМЦ), полиакриламид, поливиниловый спирт, поливинипирролидон и др.) [9].

В последнее время широкое распространение в фармацевтической практике получил метод заключения лекарственного вещества в гель. В качестве геля для изготовления пролонгированных лекарственных средств используют ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. В дисперсионные среды повышенной вязкости также вводят регуляторы вязкости, которые позволяют замедлить высвобождение действующих веществ. К таким регуляторам относят экстрачистый агар, образования на основе целлюлозы, винную и яблочную кислоты, экстрачистый водорастворимый крахмал, лаурилсульфат натрия и др. [9].

Пролонгирование действия глазных лекарственных форм

Например, глазные капли с пилокарпина гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы (МЦ) и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч [5]. Механизм действия следующий: вязкая капля долгое время находится в конъюнктивальном мешке, постепенно растворяясь в слезной жидкости, в результате чего происходит постоянное омывание роговицы лекарственным препаратом. Действующие вещества медленно всасываются через нее в глазные ткани. Пролонгаторы в среднем сокращают количество приемов лекарственных веществ в два раза без потери терапевтических свойств, но позволяя избежать раздражения и аллергических реакций глазных тканей [9].

· Иммобилизация лекарственных веществ

Лекарственные формы иммобилизированные - лекарственные формы, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации и пролонгирования действия. Это может обеспечиваться за счет неспецифических вандер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей, электростатических и гидрофобных взаимодействий между носителем и поверхностными группами лекарственного вещества. Вклад каждого из типов связывания зависит от химической природы носителя и функциональных групп на поверхности молекулы лекарственного соединения. Иммобилизация лекарственного вещества на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия. Таким образом, препараты в иммобилизированных лекарственных формах способны благодаря наличию сополимерной матрицы адсорбировать токсические вещества [5].

Таким образом, физическая иммобилизация лекарственных веществ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные формы с химически иммобилизированными лекарственными веществами относят к системам терапевтическим химическим [5].

3. Некоторые полимеры и сополимеры, используемые в качестве носителя для иммобилизированных лекарственных веществ

Сложные полиэфиры

К сложным полиэфирам относят блок-сополимеры сополи-гидроксибутирата-гидроксивалерата и поли-N-изопропилакриламида (рис. 3.1).

Из такого сополимера вследствие самоорганизации макромолекул в водном растворе получают нано- и микроносители типа «ядро-оболочка», с гидрофильной оболочкой из блоков поли-N-изопропилакриламида и гидрофобным ядром из блоков сополимера гидроксибутирата. Поли-N-изопропилакриламидная оболочка термочувствительна и может менять свою гидрофильность в зависимости от температуры.



Рис. 3.1 Синтез блок-сополимера на основе сополимера гидроксибутирата с гидроксивалератом и поли-N-изопропилакриламида

В такие микроносители можно вводить лекарственные вещества: например, гидрофобный ацетат дексаметазона (рис. 3.2) локализуется преимущественно в гидрофобном ядре [11].

Рис. 3.2 Дексаметазон-21-ацетат

Лекарственное вещество дексаметазон-21-ацетат представляет собой белый порошок, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действие [12].

В качестве полимерной матрицы для местных анестетиков применяются биодеструктируемые полиалкилкарбонаты, такие как полиэтиленкарбонат, полипропиленкарбонат, сополимеры этилен- и пропиленкарбонатов. Их синтезируют из соответствующих алкиленоксидов и диоксида углерода (рис. 3.3).



Рис. 3.3 Синтез полиалкилкарбонатов, способных к биодеструкции

Скорость деструкции поликарбонатов сопоставима со скоростью деструкции поли-L-молочной кислоты: полная деструкция протекает в течение примерно месяца. В результате гидролиза карбонатного фрагмента образуются два спирта и диоксид углерода, не оказывающие в большой концентрации негативного воздействия на ткани живых организмов [11].

Таким образом, биоразлагаемые полимеры разрабатывают таким образом, чтобы они разлагались на биосовместимые олигомерные и мономерные субъединицы, принимаемые организмом за обычные метаболиты и выводимые из организма. Более того, при создании систем доставки лекарств нужно учитывать скорость разложения и возможные побочные продукты [13].

Так, в качестве полимерной основы для инъекционных биодеструктируемых систем находят применение полипропиленфумараты (PPF), синтезируемые из фумаровой кислоты и пропиленгликоля (рис. 3.4).

Рис. 3.4 Синтез полипропиленфумаратов из фумаровой кислоты и пропиленгликоля

Деструкция полипропиленфумаратов приводит к образованию фумаровой кислоты (вещества природного происхождения) и пропиленгликоля (широко используемого растворителя в лекарственных составах) [11].

Полиангидриды

Большими возможностями в качестве биологически совместимых носителей лекарственных веществ обладают полиангидриды (рис. 3.5).

Рис. 3.5 Общая формула полиангидридов

Полиангидриды синтезируются из доступного недорого сырья и состоят из блоков дикарбоновых кислот, являющихся продуктами естественного метаболизма.

Гидролиз и высвобождение лекарственных веществ из них протекают с предсказуемой скоростью, а продукты гидролиза полностью удаляются из организма в течение недель и месяцев. Продуктами биодеструкции полиангидридов являются соответствующие дикарбоновые кислоты, которые участвуют в процессах обмена веществ.

Основными мономерами для синтеза полиангидридов являются дикарбоновые кислоты и их хлорангидриды (рис. 3.6)

Переход к клиническим применениям полиангидридов привел к созданию препарата «Gliadel», представляющий собой биоразрушаемый диск, содержащий кармустин и предназначенный для лечения гликом высокой степени злокачественности [13].



Рис. 3.6 Способы синтеза полиангидридов

«Gliadel» является средством адресной доставки лекарств, созданным на основе биоразлагаемой матрицы из сополимера карбоксифеноксипропана и себациновой кислоты (рис. 3.7).

Рис. 3.7 Сополимер карбоксифеноксипропана и себациновой кислоты, биоразрушаемая матрица, входящая в состав препарата Gliadel

Высокомолекулярные вещества природного происхождения

Большое значение природных полимеров в качестве носителей для иммобилизации объясняется их доступностью, наличием реакционно-способных функциональных групп, легко вступающих в химические реакции. Характерной особенностью этой группы носителей также является их высокая гидрофильность. Недостатком же природных полимеров являются их неустойчивость к воздействию микроорганизмов и довольно высокая стоимость. Наиболее часто для иммобилизации используются такие полисахариды, как целлюлоза, декстран, агароза и их производные. Целлюлоза гидрофильная, имеет много гидроксильных групп, что позволяет модифицировать её, замещая эти группы, получая ее производные, например метилцеллюлозу (МЦ) (рис. 3.8) [10].

Рис. 3.8 Структурная формула метилцеллюлозы



Заключение

Пролонгирование действия лекарственных веществ, несомненно, является одной из наиболее важных проблем фармацевтической технологии. Пролонгированные лекарственные формы по сравнению с обычными имеют целый ряд существенных преимуществ, о которых уже было упомянуто выше.

Современные исследования в области биологически совместимых полимеров позволили создать ряд новых перспективных полимерных носителей для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия. Некоторые из них уже нашли успешное применение в промышленном производстве лекарственных препаратов, другие - еще находятся на стадии разработки.

В любом случае лекарственные формы пролонгированного действия являются перспективным продуктом фармацевтической технологии, в связи с чем их ассортимент на рынке в будущем будет только увеличиваться и станет еще более разнообразным.

лекарственный пролонгированный фармацевтика полимер



Список используемой литературы

1. Меньшутина Н.В., Мишина Ю.В., Алвес С.В. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производств. - Т.1. - М: Издательство БИНОМ, 2012. - 328 с., ил.

2. Мизина, П.Г. Пути совершенствования пролонгированных лекарственных форм / П.Г. Мизина, Е.В. Авдеева, А.И. Мисетов и др. // Современное состояние и перспективы научных исследований в области фармации: Тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию фармацевтического факультета СамГМУ. -1996. - С. 54-55.

3. Э.А. Хананов, П.Г. Мизина, А.А. Симанина «Пролонгированные лекарственные формы как способ снижения негативных воздействий на человеческий организм».: Ст. «Средства коррекции экологического неблагополучия» УДК 615.451. СамГМУ 2009г.

4. Гаврилов А. С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов. 2010. - 624 с. : ил.

5. Ажгихин И.С. Технология лекарств - 2-е изд., перераб. и доп. - М:. Медицина, 1980. - 440 с., ил.

6. Полисов В.А., Березина С.Н. Новейший справочник фармацевта. - М.: ООО «Дом Славянской книги», 2013. - 800с.

7. С.А. Кедик, Е.С. Жаворонок, И.П. Седишев, А.В. Панов, В.В. Суслов, Е.А. Петрова, М.Д. Сапельников, Д.О. Шаталов, Д.В. Ерёмин. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). Перспективные синтетические и природные полимеры (№4 август 2013)

8. Полимеры в биологии и медицине/ Кол-в авторов/ Под ред. Майкла Дженкинса// Пер. с англ. О.И. Кисилева; науч. ред. Н.Л. Клячко. - М:. Научный мир, 2011. - 256с.: ил.

Размещено на Allbest.ru

...