Антибиотики – макролиды и азалиды. Общая характеристика. Отдельные представители

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

По Фармацевтической химии

«Антибиотики - макролиды и азалиды. Общая характеристика. Отдельные представители»

Шевырина Ю.В. 562 ГРУППА

Содержание

Введение

1. История

2. Общие свойства

3. Классификация макролидов

Литература



Введение

Макролиды -- группа лекарственных средств, большей частью антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое 14- или 16-членное лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков. Макролиды относятся к классу поликетидов, соединениям естественного происхождения.

Также к макролидам относят:

* азалиды, представляющие собой 15-членную макроциклическую структуру, получаемую путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода;

* кетолиды -- 14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа.

Кроме этого, в группу макролидов номинально входит относящийся к иммунодепрессантам препарат такролимус, химическую структуру которого составляет 23-членное лактонное кольцо.

Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Макролидные антибиотики являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов и хорошо переносятся пациентами. При применении макролидов не отмечено случаев гемато- и нефротоксичности, развития хондро- и артропатий, токсического влияния на центральную нервную систему, фотосенсибилизацию, а ряд нежелательных лекарственных реакций, свойственных другим классам антимикробных препаратов, в частности анафилактические реакции, тяжелые токсико-аллергические синдромы и антибиотик-ассоциированная диарея, встречаются крайне редко.[1].

макролид лекарственный антибиотик спирамицин



1. История

Первый из макролидов -- эритромицин -- был получен в 1952 году из почвенного актиномицета Streptomyces erythreus и использовался для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями как альтернативный препарат у пациентов с аллергией на пенициллины. Он сохранил свое место в арсенале врачей и до настоящего времени.

Эритромицин (Erythromycin) -- является первым антибиотиком, положившим начало классу макролидов. Впервые получен в 1952 году из почвенного актиномицета Streptomyces erythreus.

Синонимы: Адимицин, Грюнамицин, Илозон, Синэрит, Эомицин, Эрацин, Эригексал, Эридерм, Эрик, Эритран, Эритропед, Эрифлюид, Эрмицед

Расширение сферы применения макролидов произошло в 70--80-х годах благодаря их высокой активности в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микоплазмы,хламидии, кампилобактерии и легионеллы. Это послужило стимулом для разработки и внедрения в клинику новых макролидных препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими и микробиологическими параметрами, а также для более детального изучения некоторых ранних макролидов, например, спирамицина.

2. Общие свойства

* преимущественно бактериостатическое действие;

* активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактерии и легионеллы);

* высокие концентрации в тканях (на порядки выше плазменных);

* отсутствие перекрестной аллергии с в-лактамами;

* низкая токсичность.

Макролиды и азалиды

Описание группы

Эта группа представлена природными антибиотиками (эритромицин, олеандомицин, спирамицин и др.) и рядом полусинтетических макролидов (рокситромицин, кларитромицин, азитромицин и др.).

Основой химической структуры макролидов является лактонное кольцо, включающее у разных антибиотиков 14-16 атомов углерода. К лактонным кольцам присоединены различные заместители, существенно влияющие на свойства отдельных соединений.

Механизм действия макролидов связан с блокадой 50S субъединицы рибосомальной мембраны и подавлением РНК-зависимого синтеза белка в микробной клетке.

Основной особенностью полусинтетических макролидов являются улучшенные фармакокинетические свойства при высокой (широкого спектра) антибактериальной активности. Они хорошо всасываются и создают в крови и тканях длительно сохраняющуюся высокую концентрацию, что позволяет сократить число введений в сутки до 1-2 раз, уменьшить продолжительность курса, частоту и выраженность побочных явлений. Они высокоэффективны при инфекциях дыхательных путей, инфекциях половых органов и мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей и при других инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, многими анаэробами, атипичными бактериями.

Макролидные антибиотики (или макролиды) ведут свое начало с природных антибиотиков эритромицина и олеандомицина. В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных антибиотиков. Все они имеют определенное структурное сходство с эритромицином, отличаясь от него по количеству атомов углерода в лактонном кольце и характеру боковых цепей.

В терапевтических концентрациях антибиотики этой группы оказывают бактериостатическое действие.

Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей - микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы.

Макролиды применяются при бронхолегочных инфекциях, скарлатине, дифтерии, тонзиллите, отите, при инфекциях, вызванных грамположительной флорой, устойчивой к в-лактамным антибиотикам, для профилактики вспышек внутрибольничных пневмоний, с целью селективной деконтаминации кишечника перед колоректальными операциями, для профилактики атипичных микобактериальных инфекций у ВИЧ-инфицированных.

Антимикробные препараты этой группы обычно хорошо переносятся, относятся к числу наименее токсичных антибиотиков и обладают минимальным числом противопоказаний к назначению.

3. Классификация макролидов

В настоящее время класс макролидов насчитывает около 20 различных препаратов, которые различают по строению (по числу атомов углерода в лактонном кольце) и происхождению:

? 14-членные макролиды:

? Природные: эритромицин , олеандомицин .

? Полусинтетические: рокситромицин , диритромицин , кларитромицин , флуритромицин.

? Пролекарства:

? Эфиры эритромицина: пропионил, этилсукцинат.

? Соли эфиров эритромицина: эстолат, пропионилмеркаптосукцинат, ацистрат, ацетилцистеинат.

? Соли эритромицина: стеарат.

? Эфиры олеандомицина: тролеандомицин.

? Кетолиды (14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа): телитромицин - HMR 3647 (применяется в некоторых европейских странах). Упоминаемый в литературе кетолид HMR 3004 уступал по активности кетолиду HMR 3647, поэтому его дальнейшие исследования были прекращены.

? 15-членные макролиды (азалиды): полусинтетические - азитромицин (является азалидом, представляет собой 15-членную макроциклическую структуру, получаемую путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода.

? 16-членные макролиды:

? Природные: спирамицин , джозамицин , мидекамицин , лейкомицин.

? Полусинтетические: миокамицин (мидекамицина ацетат), рокитамицин.

Макролидные антибиотики делятся на несколько групп в зависимости от способов получения и химической структурной основы.

	14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
природные	эритромицин		мидекамицин
	олеандомицин		спирамицин
			лейкомицин
			джозамицин
пролекарства	эфиры эритромицина		соли мидекамицина
	пропионил, этилсукцинат		ацетат (миокамицин)
	соли эритромицина
	стеарат, аскорбинат, фосфат, сукцинат
	соли эфиров эритромицина
	эстолат, пропионил меркаптосукцинат, ацистрат, ацетилцистеинат
	соли олеандомицина
	гидрохлорид, фосфат
	эфиры олеандомицина:
	тролеандомицин
полусинтетические	рокситромицин	азитромицин	рокитамицин
	кларитромицин
	диритромицин
	флуритромицин
	Кетолиды:
	телитромицин

В последние годы путем некоторых модификаций химической структуры кетолидов фармацевтической компанией Abbott Laboratories (США) созданы еще два подкласса макролидных антибиотиков - ангидролиды и трициклические кетолиды (трициклический кетолид ТЕ-802 (А-161948)), обладающие повышенной активностью in vitro против S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus и H.influenzae, в том числе и против штаммов, резистентных к эритромицину.

Кроме вышеуказанных в классификации препаратов, в группу макролидов номинально входит относящийся к иммунодепрессантам препарат такролимус, химическую структуру которого составляет 23-членное лактонное кольцо.

? Химическое строение и механизм действия

? Химическая структура макролидов

Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми углеводородными цепями.

Кетолиды характеризуются наличием кетогруппы в 3-м положении макролактонного кольца вместо сахара кладинозы.

? Механизм действия макролидов

Антимикробный эффект макролидов обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на в-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии.

Механизм действия макролидов связан с торможением биосинтеза белка рибосомами бактерий (нарушается образование пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью, клетка перестает расти и размножаться, т.е. возникает бактериостаз). Подробнее[pic]

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Молекула антибиотика способна обратимо связываться с каталитическим пептидил-трансферазным центром (P-site) рибосомальной 50S-субъединицы и вызывать отщепление комплекса пептидил-тРНК (представляющего собой растущую пептидную цепь) от рибосомы. При этом нарушается цикличность последовательного присоединения пептидной цепи к пептидил-трансферазному центру (P-site) и акцепторному аминоацил-тРНК-центру (A-site) 50S-субъединицы, то есть ингибируются реакции транслокации и транспептидации. В результате приостанавливается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Связывание макролидов с 50S-субъединицей возможно на любой стадии рибосомального цикла.

Макролиды проявляют постантибиотический эффект - персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. За счет этого общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки.

Наиболее отчетливый постантибиотический эффект, причем более длительный, чем у бензилпенициллина , макролиды проявляют против S.pneumoniae. Кроме того, эритромицин и спирамицин обладают подобным эффектом против S.aureus, а кларитромицин,рокситромицин и азитромицин - против S.pyogenes и H.influenzae. Азитромицин (в наибольшей степени), эритромицин и кларитромицин проявляют постантибиотический эффект против L.pneumophila. Постантибиотический эффект в отношении M.catarrhalis отмечен у эритромицина и кларитромицина .

Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью. 14-членные макролиды, в наибольшей степени - эритромицин, обладают прокинетическим эффектом. Клинически прокинетический эффект может проявляться нежелательными реакциями в виде болей в животе, тошноты, рвоты, диареи. Имеются данные о практическом использовании прокинетического эффекта эритромицина с целью устранения гастропареза у больных сахарным диабетом.

? Механизмы резистентности к макролидам

В случае резистентности микроорганизмов к макролидным антибиотикам она, как правило, является перекрестной ко всем препаратам данного класса.

Приобретенная резистентность может быть обусловлена тремя факторами:

? Модификация мишени действия макролидов на уровне бактериальной клетки. При этом происходят структурные изменения в рибосомальных 50S-субъединицах - метилирование аденина в 23S-рибосомальной РНК под действием фермента метилазы эритромицинрезистентности. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие. Этот тип резистентности получил название MLSB-типа, поскольку он может лежать в основе устойчивости микрофлоры не только к макролидам, но и к линкозамидам и стрептограминам. Резистентность данного типа может быть как природной (конститутивной), так и приобретенной (индуцибельной). Индукторами резистентности, усиливающими синтез метилаз, являются 14-членные макролиды, особенно эритромицин и олеандомицин. Она характерна для некоторых штаммов стрептококка группы А, золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактеров и других микроорганизмов. Согласно некоторым данным, резистентность по MLSB-типу не вырабатывается к 16-членным макролидам ( спирамицин ,джозамицин ), поскольку они не являются индукторами метилаз.

? Активное выталкивание макролида из микробной клетки (М-фенотип). В результате формируется устойчивость к 14 и 15-членным макролидам, но менее выраженная, чем при резистентости MLSB-типа. Штаммы, обладающие М-фенотипом, сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептограминам группы В. Данный механизм характерен для эпидермального стафилококка, гонококка, многих стрептококков.

? Бактериальная инактивация макролидов. Она осуществляется посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами (например, эритромицинэстеразой) или фосфотрансферазами (макролид 2'-фосфотрансферазой), которые могут вырабатываться золотистым стафилококком и грамотрицательными бактериями семейства Enterobacteriaceae

Для макролидов помимо антимикробного действия характерна небактериальная активность, выраженная в виде противовоспалительного эффекта. Клиническое значение имеет взаимодействие с фагоцитами, в результате которого, при коротком курсе терапии, увеличивается, а затем, при продолжении приема препарата, уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение провоспалительных цитокинов, активируются хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Показана мембраностабилизирующая активность, положительное влияние на мукоцилиарный клиренс и уменьшение секреции слизи.

Показания к применению макролидов определяются спектром активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и, в определенных случаях, противовоспалительным действием.

Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных возбудителями, проходящими цикл развития в цитоплазме бактериальной клетки.

За счет создания высоких концентраций в очаге воспаления макролиды являются средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H. pylori-ассоциированной патологии(хронический гастрит - пангастрит или антральный, язвенная болезнь).

В настоящее время непредсказуемая биодоступность оральной формы эритромицина и плохая переносимость ограничивают его применение случаями лечения урогенитальных инфекций, вызванных C.trachomatis, у беременных и кормящих женщин, конъюнктивита у новорожденных, а также дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы. В случае непереносимости пенициллинов возможно применение эритромицина при лечении гонореи и сифилиса. Внутривенное введение эритромицина оправдано при лечении легионеллеза, а в комбинации с в-лактамами применяется в качестве эмпирической терапии тяжелой внебольничной пневмонии. Кларитромицин , азитромицин рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита (кроме отитов, вызванных H.influenzae) и стрептококкового тонзиллофарингита, эффективность лечения которого сравнима с эффективностью амоксициллина. Однако рост устойчивости возбудителей, в том числе S.aureus и S.pyogenes, вызванный увеличением применения макролидов, требует ограничения их назначения исключительно случаями непереносимости пенициллинов.

Кларитромицин является средством выбора при терапии H.pilory-ассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

В последнее время кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)-диссеминированных инфекций у ВИЧ-инфицированных.

Макролиды наряду с фторхинолонами нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C.trachomatis, N.gonorrhoeae, M.hominis и Ureaplasma urealyticum.

Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T.gondii) беременных и новорожденных.

Макролиды могут применяться с целью профилактики инфекций:

Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях:

Селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (кишечнорастворимые формы).

Санация носителей Corynebacterium diphtheriae.

Рокситромицин:

Профилактика бактериального эндокардита в группах риска при непереносимости пенициллинов.

Азитромицин с профилактической целью применяется в следующих случаях:

Для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие).

Для профилактики малярии, вызванной Plasmodium falciparum и P.vivax в эндемических очагах.

С целью санации носителей N.meningitidis.

Кларитромицин, рокситромицин, азитромицин эффективны при длительной профилактике MAC-инфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза.

Спирамицин. Показаниями для применения спирамицина являются:

Риск инфицирования плода T.gondii.

Профилактика у лиц, контактирующих с больным менингококковым менингитом (при непереносимости пенициллинов).

Применение макролидов (азитромицин, эритромицин, кларитромицин) практикуется в соответствии с рекомендациями Центра по контролю и профилактике заболеваний (США, 2005) для профилактики коклюша у контактных лиц, особенно женщин III триместра беременности и детей <12 мес.

Противопоказания

Наиболее распространенными противопоказаниями являются:

Абсолютные противопоказания:

Гиперчувствительность немедленного типа.

Беременность ( эритромицин , рокситромицин ).

Кормление грудью ( эритромицин, спирамицин ).

Тяжелая печеночная недостаточность ( мидекамицин , джозамицин ).

Относительные противопоказания:

Беременность ( мидекамицин, кларитромицин , азитромицин ).

Грудное вскармливание ( азитромицин ). При назначении мидекамицина, кларитромицина, рокситромицина на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Почечная недостаточность ( кларитромицин, азитромицин).

Печеночная недостаточность, выраженные нарушения функции печени ( кларитромицин, спирамицин, рокситромицин, азитромицин).



Побочные действия

Макролиды характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее часто побочные эффекты наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лекарственное взаимодействие

Основной причиной ограничения применения макролидов с другими препаратами является их взаимодействие с системой цитохрома Р-450 (CYP3А4) в печени и энтероцитах.

В процессе биотрансформации 14-членные макролидные антибиотики способны превращаться в нитрозоалкановые формы, которые связываются с цитохромом Р-450 и образуют с ним неактивные комплексы. Тем самым макролиды могут тормозить метаболизм в печени других лекарственных препаратов, повышая их концентрацию в крови и усиливая не только терапевтические эффекты, но и риск токсичности.

Наиболее часто встречаются лекарственные взаимодействия с препаратами, имеющими узкую терапевтическую широту и метаболизирующихся с участием CYP3А4 ( карбамазепин , циклоспорин , терфенадин , астемизол , цизаприд и теофиллин ). Предпочтительно избегать подобных комбинаций в связи с повышением риска гепатотоксичности или удлинением интервала QT с развитием желудочковых аритмий. Сочетание эритромицина или кларитромицина с терфенадином, астемизолом или цизапридом может вызвать фатальные нарушения сердечного ритма.

При сочетании эритромицина с ловастатином отмечены случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза.

Макролиды способны повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин .

Всасывание некоторых макролидов, особенно азитромицина , в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов, содержащих магний и алюминий.

Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация бета-лактамов, рифампицина с бактерицидными дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для действия на атипичные возбудители, в отношении которых неэффективны бета-лактамы.

Сочетание макролидов с линкозамидами и хлорамфениколом необоснованно ввиду идентичности механизма антимикробного действия.

В ситуациях (менингит, сепсис), когда требуется немедленный бактерицидный эффект от пенициллина , необходимо избегать конкурентного назначения эритромицина с пенициллином. Рифампицин, применяемый совместно с кларитромицином при инфекциях, вызванных Mycobacterium spp. и Legionella spp., ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего.

Комбинированное применение макролидов возможно с:

Бета-лактамами.

Фторхинолонами.

Аминогликозидами.

Рифампицином.

Нежелательные сочетания:

Астемизол и терфенадин .

Линкозамиды и хлорамфеникол .

Повышение сывороточной концентрации, возможность токсического эффекта (кроме 16-членных макролидов):



Литература

* Карбон К., Пул М. Д. Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -- 2000. -- Т. 2. -- № 1. -- С. 47--58.

* Карпов О. И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния // Фарматека. Хирургия, Урология, Анестезиология, Реаниматология, Современные аспекты антибиотикотерапии. -- 2012. -- № 3/4 (82).

* Синопальников А. И., Андреева И. В., Стецюк О. У. БЕЗОПАСНОСТЬ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ: КРИТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ // Клиническая медицина. -- 2012. -- № 3. -- С. 23-30.

* Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике. -- ISBN 5-88590-837-0

* Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. -- М.: Боргес, 2002. -- 432 с. -- ISBN 5-94630-002-4

Размещено на Allbest.ru

...