Симптомы и лечение миеломы

Размещено на http://allbest.ru

Введение

Множественная миелома (миеломная болезнь, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) - злокачественная опухоль системы лимфоцитов, возникающая на уровне пре-В-клеточных стадий моноклонального развития и сохраняющих способность к дифференцировке до конечной стадии -- плазмоцита.

Злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей.



1. Эпидемиология

миелома лимфоцит плазматический лучевой

1. Множественная миелома составляет 1% от всех онкологических и 14% от всех онкологических заболеваний системы крови. Множественная миелома находится на втором месте по частоте встречаемости среди злокачественных заболеваний крови, сразу после неходжкинских лимфом.

2. Расовая предрасположенность к данному заболеванию: люди негроидной расы болеют чаще, чем европеоидной, а люди монголоидной расы - крайне редко. Самая низкая заболеваемость миеломной болезнью наблюдается в Китае - 1 случай на 100000 населения, самая высокая заболеваемость имеет место среди мужчин негроидной расы в США - 1 случай на 10000 населения.

3. В среднем частота заболеваемости множественной миеломой составляет 4 случая на 100 000 населения.

4. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:2.

5. Множественная миелома встречается от 18 до 85 лет, но чаще в пожилом возрасте. Средний возраст больных - 69 лет.

2. Этиология

Этиология заболевания не установлена. В настоящее время обсуждаются только предрасполагающие факторы, к которым относят:

· генетическую предрасположенность (косвенно об этом свидетельствуют расовые различия частоты встречаемости множественной миеломы, описание случаев множественной миеломы у монозиготных близнецов и членов одной семьи);

· хроническую антигенную стимуляцию (инфекции, хроническое воспаление, заболевания соединительной ткани, аутоиммунные процессы, аллергические заболевания);

· воздействие на гемо- и иммуногенез вирусов (вирус приобретенного иммунодефицита человека, вирус гепатита С, герпес-вирус 8 типа и некоторые другие);

· ионизирующего излучения.

3. Патогенез

В качестве первого этапа развития множественной миеломы рассматривается появление ограниченного количества клональных плазматических клеток, секретирующих моноклональный иммуноглобулин. Это состояние обозначают как моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ или MGUS в иностранной транскрипции). Клинически МГНЗ, как правило, никак не проявляется, но в 1% случаев в год имеет место трансформация МГНЗ в множественную миелому. При множественной миеломе объектом опухолевой трансформации является клетка-предшественница В-лимфоцитов, прошедшая этапы антиген-зависимой дифферецировки, переключения изотипов Н-цепей Ig и гипермутаций V-региона. Будучи опухолевой, эта клетка способна дифференцироваться до конечного этапа - плазмоцита, секретирующего моноклональный Ig. Опухолевая трансформация клетки-предшественницы В-лимфоцитов является результатом транслокации или нарушения экспрессии онкогенов в локусe IgH (тяжелых цепей иммуноглобулинов) на 14 хромосоме в регионе q32. Кроме того, в патогенезе опухолевой трансформации принимает участие, по крайней мере, один из пяти генов-партнеров: BCL1/PRAD-1/cyclin D1 (11q23), cyclin D3 (6p21), FGFR3-MMSET (4p16.3), c-maf (16q23), mafB (20q11). В 50% случаев может иметь место делеция или моносомия 13 хромосомы. В процессе опухолевой прогрессии развивается дополнительная хромосомная нестабильность, что приводит к мутациям или дизрегуляции экспрессии таких ключевых генов как C-myc, N-ras, K-ras, FGFR3 и p53. В патогенезе ММ принимают участие сотни различных генов, определяющих процессы пролиферации, дифференцировки, клеточного апоптоза, секрецию цитокинов и факторов роста. В настоящее время с помощью молекулярногенетических методов (метод секвенирования и метод microarray гибридизации) выявлена экспрессия 9732 генов и составлен каталог экспрессированных генов при множественной миеломе (Myeloma Gene Index).

Кроме изменений в плазматических клетках в патогенезе ММ большое значение имеют изменения в костномозговом микроокружении, включающие активацию ангиогенеза, нарушение функции клеточноопосредованного иммунитета, нарушение паракринной и аутокринной регуляции. Это касается, прежде всего, избыточной продукции интерлейкина 6 (ИЛ-6), интерлейкина 1b (ИЛ-1b), сосудистого эндотелиального ростового фактора (VEGF). ИЛ-6 - основной стимулятор роста и дифференцировки миеломных клеток и клеток- предшественников опухолевого клона. Высокий уровень ИЛ-6 и большое число рецепторов к нему на поверхности плазматических клеток отражает степень активности заболевания и выявляется при прогрессии заболевания. ИЛ-1b синтезируется миеломными клетками и не определяется в норме. Этот цитокин играет ведущую роль в процессах межклеточного взаимодействия, стимулируя продукцию молекул межклеточной адгезии (ICAM), эндотелиально-лейкоцитарной адгезии (ELAM), васкулярно-клеточной адгезии (VCAM), а также активирует остеокласты и продукцию ИЛ-6. Повышенная продукция ИЛ-1b влияет на диссеминацию опухолевых клеток при ММ, а также их контакт с клетками стромы и сосудами. На диссеминацию миеломных клеток влияет также повышенная продукция миеломными клетками металлопротеиназ. Межклеточные взаимодействия плазматических клеток, клеток стромы костного мозга и микросусудов лежат в основе опухолевого роста у больных ММ и резистентности к химиотерапии.

В основе патогенеза литических поражений кости при ММ лежит ингибиция остеобластов и активация остеокластов. На остеобластах увеличена экспрессия рецептора лиганда ядерного фактора кв (NF-кв) (RANKL) и снижению антагониста рецептора - остеопрогерина, что приводит к увеличению клеточного апоптоза. Увеличение отношения RANKL к остеопрогерину отражает снижение активности остеобластов и увеличение активности остеокластов, что и приводит к повышенной резорбции костной ткани и развитию остеолитических очагов. В основе увеличения экспрессии RANKL лежит повышенная продукция миеломными клетками макрофагального воспалительного белка MIP1б. В генезе остеолизиса лежит также повышенная продукция DKK1, параттиреоподобного протеина, остеокласт активирующего фактора.

Анемия. Малокровие характерно для болеющих ММ. Хотя одним из факторов вызывающих малокровие, несомненно, является вытеснение костномозговых прекурсоров красных клеток крови посредством моноклонального плазмоцитарного разращения, однако более практическое объяснение надо усматривать в своеобразной ингибиции эритропоэза посредством действия цитокинов и молекул адгезии микросреды. Идентифицировано TNF-б, как единственный важный ингибитор эритропоэза, однако в активном виде болезни приводит к сложным взаимодействиям факторов, которые могут повлечь за собой не только анемию, но нейтропению, а также, иногда повышение или уменьшение количества тромбоцитов, что связано с высокой концетрацией IL-6 в костном мозгу. Выступить может также повышение количества базофилов, эозинофилов и моноцитов. Уменьшение анемии происходит при успешном лечении миеломы, и может быть достигнуто за счет использования рекомбинантного эритропоэтина (например Aranesp, Eprex или Neorecormon).

Поражение почек. Нарушение функции почек является типичным осложнением у больных с множественной миеломой. Моноклональные белки (М-протеин) вызывают повреждения и соответственно нарушения в работе почек посредством нескольких механизмов: от дисфункции почечных канальцев, в сочетании с большим накоплением ненормальных белков, а в дальнейшем последствия действия миеломных белков - амилоида, или повреждения канальцев, ведущих к метаболическим изменениям и развитию синдрома Фанкони.

Синдром Фанкони является селективным почечным дефектом канальцев с утечкой аминокислот и фосфатов в мочу, которые могут вызвать нарушение механизма обмена веществ костей. Повышенная концентрация кальция и/или мочевой кислоты, инфекции и токсическое влияние лекарств, таких как нефротоксичные антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты или контрасты / красители, используемые в диагностических испытаниях может привести к повреждению почечных функций. Потребление жидкостей (около 2500 мл / сут.) особенно важно для пациентов, чтобы избежать потенциально вредного воздействия этих различных факторов.

Дисфункция других органов. Миеломные клетки могут собираться в костном мозге или реже в других органах организма, создавая возможность потенциальных осложнений.

· Неврологические эффекты - у пациентов болеющих множественной миеломой нервная ткань часто занята, или из-за непосредственных действий миеломных белков как антител против нервов (нп. миелиновым оболочкам) или откладывания волокон амилоида в нервах, повреждая их функции. Такие эффекты приводят к полиневропатиям, которые нужно различать с другими причинами полиневропатии, такими как нп. сахарный диабет. В связи с податливостью на заражения, часто встречаются вирусные инфекции, особенно varicella zoster и связанное с этим поражение нерва типа Белла (Паралич Белла).

· Плазмоцитома - как в костях, так и в мягких тканях, могут приводить к сжиманию или перемещению нервов спинного мозга или даже мозговой ткани. Такие сжимающие эффекты часто представляют собой внезапные клинические случаи и требуют безотлагательного лечения большими дозами адренокортикальных стероидов и/или радиотерапии.

· Снижение иммунитета - склонность к инфекции, вне остеолиза, есть, по-видимому, одним из самых характеристических признаков у пациентов с множественной миеломой. Механизмы в полной мере не понятны. Присутствие активных плазмоцитов в костном мозге приводит к ингибитированию правильной иммунологической деятельности, в том выработки соответствующих антител (отражаемого через гипогаммаглобулинемие), недоразвитой деятельности лимфоцитов Т и усиленной, но отклоненной от нормы деятельности моноцитов / макрофагов. Некоторые исследования указывают, что фактор происходящий из макрофагов, которые активируются, с одной стороны носила деятельность множественной миеломы, но с другой стороны наоборот замедляет выработку правильных иммуноглобулин и функции лимфоцитов Т. Болеющие множественной миеломой особенно податливы на вирусные инфекции и заражения бактериями, такими как пневмококки. Также во время нейтропении и после высокодозированной химиотерапии, а также по отношению к местным последствиям трансплантации катетеров (нп. катетер Hickmana), выступает целый ряд возможных оппортунистических бактериальных осложнений, микозы и других.

4. Классификация

Тип моноклонального белка, который производится, у больных отличается. Чаще всего встречающиеся это IgG, а самые редкие IgE. В 3 таблицы представлено расписание, процентные ценности разных типов множественной миеломы. Каждый тип связан с незначительно другим клиническим течением болезни. Например миелома IgA чаще связана с болезнью вне костей (очаги вне костного мозга), миелома IgD чаще переходит в лейкоз и приводит к тяжелым повреждениям почек.



Таблица 1. Виды моноклональных белков (%) в MM

Вид белка М	%	ценность
1. Сыворотка крови IgG IgA IgD IgE	- 52 21 2 < 0,01	75%
2. Моча (Бенс-Джонс или только легкие цепи) тип к и л	-	11%
3. Две или более парапротеиновых моноклональных Только тяжелые цепи (G или A) Отсутствие моноклолнального белка	< 1 < 1 1	2%
4. IgM (редкая миелома, типично связана с Макроглобулинемией Вальденстрема )	-	12%
Источник: Данные, разработанные на основе группы 1.827 пациентов больных множественной миеломой, собранные и проанализированные Pruzanskim и Ogryzlo в 1970 г.

Таблица 2. Стадии множественной миеломы по Durie/Salmon

Критерии	Масса миеломных клеток(число миеломных клеток)
Стадия I (малая масса клеток) - все нижеследующее: · уровень гемоглобина > 10 г/дл · уровень кальция в сыворотки в пределах нормы или ? 2,75 ммоль /л · суточное удаление кальция в мочи < 150 mg (< 4 ммоль /л) · на рентгенограммах нормальная костная структура или одиночный очаг поражения · низкий уровень М-протеина IgG < 50 г/л IgA < 30 г/л · суточное удаление легких моноклональных цепей в мочи < 4,0 г	< 0,6 x 1012 клеток/мІ
Стадия II (среднее масса клеток) Показатели выше, чем при стадии I однако ни один из них не достигает значений, характерных для III стадии	0,6 - 1,2 x 1012 клеток/мІ
Стадия III (большая масса клеток) Одно или больше следующих признаков: · плазмоциты в костном мозге> 40% · уровень гемоглобина< 8,5 г/дл · уровень кальция в сыворотки > 2,75 ммоль /л · удаляние кальция с мочой > 150 мг/24часа (> 3,75 ммоль /24часа) · множественное поражение костей ( 3> литических очагов ) · высокий уровень М-протеина IgG > 70 г/л IgA > 50 г/л · легкие цепи М-протеина в мочи в электрофорезе > 12 г/24 часа	> 1,26 x 1012 клеток/мІ
Дополнительная класификация (A или Б) · A: относительно правильная деятельность почек (уровень креатинина в сыворотке) < 2,0 мг/дал · B: неправильная деятельность почек (уровень креатинина в сыворотке) > 2,0 мг/дал

Решение о дальнейших действиях во множественной миеломе определяет одинаково число, как и своеобразные особенности миеломных клеток у данного больного. В 1975 году, создана система оценки степени развития Дурие и Салмона (таблица V). Эта система соединяет важные клинические параметры в корреляции с точно измеренной массой миеломных клеток.

Оценочная система степени развития Дурие и Салмона непрерывно широко употребляется во всем мире. Однако разные группы исследователей предложили новые системы, с целью более простой оценки степени развития и классификации больных к соответствующим решающим категориям. На данный момент ни одна новая система не получила общего признания. В последний период представлены две новых системы, которые являются предметом действующей дискуссии и обдумывания. Во-первых, французский коллектив French Study Group предложил систему, опирающуюся на концентрации Я2 микроглобулин- в сыворотке и хромосомного анализа с применением метода FISH. Концентрация Я2-микроглобулин в сыворотке крови перед лечением является самым сильным одиночным решающим фактором для предусмотрения протяженности проживания пациентов. Применяя величину отрезка 2,5 мг/Л, коллектив French Study Group подтвердил прогнозную полезность концентрации Я2- микроглобулин. В следующую очередь искано другого фактора, который мог бы исправить различение и установление 3 групп в сфере от выгодного к невыгодному. Доказано что, подтверждение делеции или расстройства в пределе хромосомы 13 образно представлено методом флуоресцентной гибридизации in situ является самым полезным дополнительным решающим фактором. В связи с тем предложено применение этих двух факторов в решающих рутинных просеивающих исследованиях.

Кроме того в 2003 году во время X Международных Семинаров касающихся лечения и диагностики миеломной болезни, которые состоялись в Саламанке в Испании, Philipp Greipp предложил так называемую Международную Систему Определения Стадии для множественной миеломы (International Staging System-ISS), которая представлена в таблице 3:

Таблица 3. International Staging Systеm (ISS)

Степень развития	Значения
Стадия I	Я-2-Микроглобулин < 3,5 мг/дл Альбумин ? 3,5 г/дл
Стадия II	Я-2-Микроглобулин < 3,5 мг/дл Альбумин < 3,5 г/дл или Я-2-Микроглобулин 3,5 - 5,5 мг/дл
Стадия III	Я-2-Микроглобулин > 5,5 мг/дл

5. Клиническая картина

Клинические проявления могут отсутствовать у больных множественной миеломой в течение нескольких месяцев и лет. Диагноз в этом случае устанавливается случайно при проведении лабораторных или рентгенологических исследований во время диспансеризации или по поводу сопутствующих заболеваний. Клинические проявления обусловливаются инфильтрацией костного мозга миеломными клетками, остеолизом костной ткани, внекостномозговым распространением опухоли, секрецией моноклонового белка.

Одно из основных проявлений заболевания - поражение костей. В основе этого процесса лежит усиление резорбции костной ткани. У 80% больных имеет место диффузный остеопороз (остеопения) в сочетании с единичными или множественными остеолитическими очагами и патологическими переломами. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских костях (кости черепа, таза, ребра, грудина, лопатки, позвонки) и проксимальных эпифизах плечевых и бедренных костей, но могут наблюдаться и в трубчатых костях. Наиболее характерны изменения в костях черепа: дефекты костной ткани выглядят как бы выбитыми пробойником или как бы изъеденными молью. При поражении позвоночника тела позвонков уплощаются, приобретая форму рыбьих позвонков, вследствие чего рост больного может уменьшиться, что получило название вертебрального коллапса. Возможно развитие вколоченных переломов позвонков, повышенная подвижность дисков с развитием компрессии спинного мозга и неврологической симптоматики: появлением геми- и парапарезов и параличей конечностей, нарушением функции тазовых органов. Боли в костях отмечаются у 70-80% больных ММ. Чаще они локализуются в области пораженных позвонков, ребер, реже - в трубчатых костях. Болевой синдром обычно усиливается при движении или изменении положения тела пациента. Для определения топики поражения и величины распространения опухолевого процесса в этом случае целесообразно выполнение МРТ. Рентгенологические изменения в костях не являются специфическими и позволяют только заподозрить ММ. Диагноз ММ ставится только после лабораторного подтверждения. Для ММ характерны спонтанные легко возникающие переломы костей, поэтому зачастую пациенты с ММ поступают в гематологические отделения после обследования и лечения у травматолога. Внекостная плазмацитома проявляется поражением мягких тканей преимущественно в области головы, шеи, верхних конечностей, но может затрагивать печень, почки.

Повышенная резорбция костной ткани приводит к развитию у 20-40% больных ММ гиперкальциемии с появлением жалоб на повышенную утомляемость, мышечную слабость, чувство жажды, тошноту, запоры, сонливость. Возможно также развитие гипотонии, нарушений ритма сердца, судорог, спутанности сознания и комы. Гиперкальциемия приводит к ухудшению концентрационной способности канальцев, ухудшению гломерулярной фильтрации, повреждению почек, развитию полиурии. Гистологически поражение канальцев вследствие гиперкальциемии проявляется некрозом и приводит к развитию почечной недостаточности.

Нарушение функции почек - одно из наиболее серьезных осложнений ММ и наблюдается в среднем у 30% больных ММ к моменту диагностики. Почечная недостаточность - одна из основных причин смерти больных ММ. У 60-70% больных ММ имеет место гиперпротеинурия, в основе которой лежит секреция белка Бенс-Джонса. У 20% больных ММ имеет место протеинурия Бенс-Джонса, не ассоциированная с парапротеинемией. Таким образом, основанием для обследования у гематолога больного ММ может быть выявление повышенной потери белка с мочой.

У 60-70% больных ММ при первичном обращении к врачу выявляется анемия, как правило, нормоцитарная, нормохромная. В половине случаев она сочетается с умеренной лейкопенией и тромбоцитопенией. Крайне редко у больного ММ развивается панцитопенический синдром. Выраженность анемического синдрома определяется стадией заболевания и опухолевой массой. При эффективной химиотерапии, уменьшении опухолевой массы анемический синдром, как правило, исчезает. Причиной цитопенического синдрома у больных ММ является специфическая инфильтрация костного мозга миеломными клетками, высокий уровень ФНО, изменения стромы костного мозга.

Повышенная секреция патологического моноклонального белка приводит к гиперпротеинемии и, как следствие, к синдрому гипервязкости крови, который обычно проявляется головокружением, головными болями, сонливостью, быстрой утомляемостью, ухудшением течения сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

В отличие от макроглобулинемии Вальденстрема при ММ синдром гипервязкости встречается у 10-15% больных. Однако прогноз заболевания хуже и риск осложнений химиотерапии выше у больных ММ с синдромом гипервязкости. Если суммировать возможные клинические проявления синдрома гипервязкости, то можно выделить следующие группы симптомов:

- неврологические жалобы (головная боль, головокружения, атаксия, парастезии, сомноленция, эпизоды потери сознания, кома);

- нарушения зрения (размытость границ предметов, диплопия, потеря зрения);

- повышенная кровоточивость (кровоточивость десен, носовые кровотечения, реже- желудочно-кишечное кровотечение, послеоперационные кровотечения);

- склонность к тромбозам мелких сосудов (артерии, вены), нарушение микроциркуляции с ухудшением течения сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца, гипертонической болезни).

Гиперпротеинемия с М-компонентом в протеинограмме (рис.3) часто выявляется случайно при плановом обследовании или при проведении обследования по поводу высокой скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Высокая СОЭ характерна для пациентов с множественной миеломой и её величина определяется выраженностью гиперпротеинемии и, в меньшей степени, анемии. Продукция моноклонового патологического белка приводит к нарушению гуморального иммунитета и повышенному риску инфекционных осложнений. К снижению иммунитета приводит также нарушение функции клеточного иммунитета (В-лимфоцитов и в меньшей степени Т-лимфоцитов). Инфекции у больных ММ могут быть вызваны как бактериальными агентами, так и вирусами. Больные ММ часто страдают герпес-вирусными инфекциями, в том числе Herpes zoster.

Увеличение в сыворотке крови моноклонового патологического белка может приводить к нарушению свертывания крови и развитию геморрагического синдрома. Гипоальбуминемия отмечается у большинства больных ММ и обусловлена с одной стороны - нарушением белковосинтетической функции печени, с другой - повышенной потерей белка с мочой. Гипоальбуминемия может сопровождаться появлением отеков, особенно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Миеломная нефропатия - одно из серьезных осложнений множественной миеломы. При поздней диагностике заболевания у большинства больных ММ нарушается функция почек и развивается хроническая почечная недостаточность с соответствующими клиническими проявлениями. В ряде случаев миеломная нефропатия сочетается с AL-амилоидозом почек, который носит вторичный характер, но усугубляет течение ММ.

Симптомы опухолевой интоксикации у больных ММ, как правило, мало выражены. Общую слабость, недомогание, похудание отмечают менее половины больных. Повышение температуры до субфебрильных цифр, повышенную потливость, не связанные с инфекцией, отмечают менее 20% больных.

У части пациентов множественная миелома ассоциирована с AL-амилоидозом. В этом случае у больных кроме протеинурии, почечной недостаточности могут развиваться гипотензия, синдром малабсорбции, проявления периферической нейропатии. В генезе ортостатической гипотензии у больных ММ может иметь значение также гипонатриемия, встречающаяся у 20% больных.

Диагноз ММ можно поставить только на основании лабораторно-инструментальных методов исследования. В связи с этим показанием к комплексному обследованию больных старше 40 лет могут служить следующие клинические и лабораторные проявления:

- необъяснимые боли в спине или костях;

- спонтанные или несоответствующие травме переломы;

- обнаружение остеолитических очагов или выраженного остеопороза при рентгенологическом исследовании;

- наличие у больного необъяснимой анемии;

- наличие у больного почечной недостаточности;

- необъяснимая протеинурия;

- необъяснимые отеки или асцит;

- наличие нефротического синдрома;

- рецидивирующие инфекции;

- выявление ускоренной СОЭ;

- необъяснимая периферическая нейропатия;

- синдром карпального канала;

- гиперкальциемия;

- приобретенные нарушения свертывания крови;

- ортостатическая гипотензия;

- синдром мальабсорбции.

6. Диагностика

Главными критериями диагностики миеломной болезни являются: выявление плазмоцитомы при тканевой биопсии; свыше 30 % плазматических клеток в костном мозге (в большинстве случаев с признаками анаплазии, в частности многоядерные плазмоциты); наличие м-градиента в сыворотке крови (> 35 г/л для IgG или > 20 г/л для IgA) либо в суточной моче (> 10 г в сут­ки). Второстепенными диагностическими критериями выступают: 10...30 % плазмоцитов в костном мозге; выявление м-градиента, однако ниже названных показателей; наличие очагов остеолиза; определение остаточных, резко сниженных концентраций нормальных сывороточных иммуноглобулинов (Ig M < 0,5 г/л, Ig A < 1,0 г/л или Ig G?<?6,0 г/л в зависимости от класса парапротеина). Кроме характерной клинической картины диагноз миеломной болезни базируется на наличии хотя бы одного из главных и одного из второстепенных критериев или же не менее трех критериев второго порядка, но при условии обязательного выявления м-градиента и плазмоцитоза костного мозга.

Парапротеин в крови и моче определяют в основном методом электрофореза, однако более точным является метод иммунофиксации, позволяющий выявить парапротеин в крови в дозе 0,2 г/л, а в моче -- в дозе 0,04 г/л, несмотря на нормальные результаты исследования белков методом электрофореза или нормальные уровни иммуноглобулинов в сыворотке. Особенно ценным этот метод является при отслеживании результатов лечения, в частности полного ответа на лечение.

Международная группа по изучению миеломы, возглавляемая Durie и Kyle, для постановки диагноза множественной миеломы считает достаточным наличие лишь 3 критериев.

Диагностические критерии множественной миеломы

1. Большие критерии:

- наличие плазмоцитов в биоптате тканей

- плазмоциты в костном мозге > 30 %

- моноклональный белок в сыворотке крови:

- > 35,0 г/л IgG

- > 20,0 г/л IgA

- ? 1,0 г/24 ч к или л легких цепей в моче (протеинурия Бенс-Джонса)

2. Малые критерии:

- плазмоциты в костном мозге 10-30 %

- моноклональный белок в меньшем количестве, чем при критериях больших

- очаги остеолизиса в костях

- содержание нормальных иммуноглобулинов: IgM <0,5 г/л; IgA < 1,0 г/л; IgG < 6,0 г/л.

Подтверждение диагноза: 1 большой критерий + 1 малый критерий, или 3 критерия малых, но обязательно 1-й + 2-й.

Диагностические критерии множественной миеломы (Durie B.G.M., Kyle R.?A. et al., 2003):

- плазмоциты в костном мозге ? 10 % или наличие плазмоцитомы в биоптате тканей

- наличие моноклонального протеина в крови или моче (при его отсутствии требуется наличие ? 30 % плазмоцитов в костном мозге)

- наличие одного из ассоциированных с миеломной болезнью признаков дисфункций органов:

- гиперкальциемия > 105 мг/л

- повышение креатинина > 20 мг/л

- снижение гемоглобина < 100 г/л

- наличие остеопороза или литических поражений костей.

Согласно клинической симптоматике и лабораторным данным выделяют вялотекущую (Indolent) и тлеющую (Smoldering) миеломы, которые соответствуют стадии IA по Durie-Salmon.

Критерии диагностики MGUS, тлеющей и вялотекущей миеломы

1. Вялотекущая миелома (Indolent):

- плазмоцитоз костного мозга >30 %

- отсутствие костных поражений или ограниченные костные поражения

- (? 3 литических поражения) без компрессионных переломов

- уровень парапротеина: IgG ?70 г/л, IgА ?50 г/л

- отсутствие симптомов или ассоциированных признаков болезни:

- общее состояние (performance status) >70 %

- гемоглобин >100 г/л

- сывороточный кальций -- в норме

- сывороточный креатинин <20 мг/л

- отсутствие инфекций.

2. Тлеющая миелома (Smoldering):

- критерии такие же, как и при вялотекущей миеломе, за исключением:

- отсутствие костных поражений ?30 %, но >10 % плазматических клеток в костном мозге.

Моноклональная гаммапатия неопределенного генеза (MGUS):

- уровень парапротеина: IgG в крови ?30 г/л, IgА в крови ?20 г/л, BJ-протеин в моче ?1 г/24 ч

- < 10 % плазматических клеток в костном мозге

- отсутствие костных поражений и других симптомов, связанных с болезнью, прежде всего анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности

- отсутствие клинических и лабораторных признаков амилоидоза или болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов.

7. Лечение

1. Химиотерапия

2. Высоко-дозированная химиотерапия в сочетании с трансплантацией красного костного мозга

3. Радиотерапия

4. Терапия первого ряда (напр. интерферон б, талидомиде)

5. Поддерживающее лечение

- Эритопоэтина

- Бисфосфонаты

- Антибиотики

- Диета

- Помощь в неожиданных случаях (напр. диализ, плазмаферез, хирургия)

- Лечение боли

- Факторы роста

- Ортодонтический аппарат/корсет

- Физические упражнения

6. Лечение неподатливого заболевания

7. Новые и появляющиеся способы лечения

- Талидомид и его аналоги, напр. Revlimid™/Actimid™

- VELCADE™ (Ингибитор протеасом)

- Doxil™ (комбинации с липосомальным доксорубицином) - вместо вливания адриамицина

- Trisenox™ (триоксид мышьяка) в клинических испытаниях

- Мини - аллотрансплантация (без полной миелоаблации)

- Ингибиторы белка HSP-90

8. Поглощение нано-частиц с ЛС опухолевыми клетками.

После установления диагноза миеломы противоопухолевое лечение не во всех случаях необходимо начинать немедленно. При тлеющей и вялотекущей миеломе от химиотерапии следует воздержаться, поскольку срок от установления диагноза до появления первых клинических симптомов болезни может составить 5-8 лет. Больные с бессимптомной миеломой должны наблюдаться гематологом. Анализы крови и мочи, включая количественное определение уровня парапротеина, проводятся каждые 3 месяца.

Основанием для начала противоопухолевого лечения является появление признаков прогрессирования заболевания - повышение уровня сывороточного и/или мочевого парапротеина; появление болей в костях, связанных с костными поражениями; обнаружение мягкотканной плазмоцитомы, развитие анемии, гиперкальциемии или почечной недостаточности. Склонность к инфекциям при множественной меломе также является показанием к началу цитостатического лечения.

Они основаны на представлениях о корреляции между уровнем парапротеина, массой опухоли и клиническими проявлениями.

Применение высокодозной химиотерапии (ВДХ) для лечения множественной миеломы позволило реально повысить возможности достижения полных ремиссий. Это послужило основанием для внесения дополнений в общепринятые критерии оценки эффективности терапии. Так был введен новый критерий оценки - «истинная полная

Примечание. Дополнительные клинические критерии ответа: гемоглобин более9 г/дл, альбумин более30 г/л, нормальный уровень кальция, отсутствие появления новых литических очагов в костях.

Достигнутый уровень ответа должен сохраняться не менее 2 мес. и за это время должен быть подтвержден дважды.

ремиссия». Истинная полная ремиссия характеризуется полным исчезновением парапротеина из сыворотки крови и мочи, доказанным методом иммунофиксации, числом плазматических клеток в костном мозге менее 5% и отсутствием клинических проявлений заболевания.

Оценка результатов лечения затруднена при низком уровне парапротеина и несекретируюгцей миеломе, а также в терминальной стадии болезни в связи с возможной утратой способности миеломных клеток к секреции парапротеина. В этих случаях необходимо ориентироваться на дополнительные клинические критерии ответа, выраженность болевого синдрома, общее состояние больных, динамику рентгенологических изменений в костях.

В последнее время при оценке эффективности лечения все шире используется понятие «фаза плато», характеризующее стойкость ответа. Фаза плато устанавливается при стабилизации болезни, продолжающейся не менее 6 мес., с минимально выраженными клиническими проявлениями, с максимально низким уровнем парапротеина в сыворотке крови и/или моче и отсутствием необходимости в гемотрансфузиях. Достижение фазы плато важно при решении вопроса о прекращении лечения.

Для констатации рецидива и решения вопроса о возобновлении противоопухолевого лечения используют следующие критерии:

1) повышение уровня парапротеина на 25% в сыворотке крови по сравнению с уровнем в фазе плато и увеличение содержания его в моче выше чем 2 г/сут. или появление парапротеина в сыворотке крови и/или моче после его полного исчезновения;

2) увеличение количества и размеров очагов поражения в костях;

3) появление плазмоклеточной инфильтрации костного мозга.

Современное лечение множественной миеломы предполагает использование цитостатических препаратов (химиотерапия), лучевого и хирургического воздействий на опухоль. Кроме того, важное место в комплексе лечебных мероприятий занимают глюкокортикоиды, бисфосфонаты. колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ), эритропоэтин, интерферон-а, а также методы экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемодиализ).

Поскольку множественная миелома представляет собой генерализованную плазмоклеточную опухоль, основным методом лечения первичных больных является химиотерапия. Наиболее широкое признание получили алкилирующие агенты (алкеран или мелфалан, отечественный препарат сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины) и их сочетания с преднизолоном. Стандартной терапией первой линии является сочетание мелфалана с преднизолоном (схема MP).

Схема MP:

I вариант - мелфалан (алкеран) - 0,25 мг/кг (9 мг/м2) в день, в 1-4-й дни, внутрь, натощак, преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в 1-4-й дни, внутрь, после еды;

II вариант - мелфалан, в суммарной дозе 1 мг/кг за 5-7 дней, внутрь, натощак, преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в течение 5-7 дней, внутрь, после еды.

Курсы повторяют каждые 4-6 недель.

Поскольку биодоступность мелфалана при приеме внутрь составляет около 50%, ряд авторов рекомендует вводить его внутривенно из расчета 16 мг/м2 1 раз каждые 2 недели. Обычно удается провести 2-3 введения. Интервал между курсами составляет 4-6 нед. Во избежание выраженного угнетения нормального кроветворения при почечной недостаточности дозы мелфалана должны быть снижены на 30-50%. Общая эффективность программы MP составляет 50-60%, при медиане выживаемости 2-3 года, но частота полных ремиссий не более 5%.

Равноценное с мелфаланом действие оказывает циклофосфан. Препарат менее гемодепрессивный, чем мелфалан, и потому он чаще назначается больным с лейко- и/или тромбоцитопенией. Как правило, циклофосфан используется в сочетании с преднизолоном (схема CP).

Схема CP:

- циклофосфан -400 мг через деньдо суммарной дозы 6-10 г, в/м;

- преднизолон - 1 мг/кг в день, 1-7-й дни с постепенным снижением дозы, внутрь, после еды. Курсы повторяют каждые 3-4 недели.

При назначении полихимиотерапии (ПХТ) ремиссии достигаются чаще и быстрее, чем при использовании схемы MP. Однако на длительность ремиссии и продолжительность жизни это влияет мало.

Полихимиотерапия назначается при быстро прогрессирующей миеломе с исходными неблагоприятными прогностическими факторами или при развитии резистентности к терапии MP. Из схем полихимиотерапии наиболее широкое распространение получили программы М2 и альтернирующий режим VMCP/VBAP.

Программа АВСМ предпочтительна при лечении пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, а также винкристиновой нейропатией, поскольку схема не включает глюкокортикоиды и винкристин.

Схема VAD:

Схема VAD чаще используется при агрессивно протекающей миеломе, когда необходимо быстро получить ответ, а также при плазмоклеточном лейкозе. Эта программа наиболее показана при почечной недостаточности, когда трудно подобрать негемодепрессивную дозу алкерана. Дозы вводимых препаратов редуцировать не следует. В последнее десятилетие программа VAD широко используется на индукционном этапе перед высокодозной химиотерапией.

В тех случаях, когда для лечения первичных больных множественной миеломой планируется ВДХ с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), от использования схемы МП и программ полихимиотерапии, включающих алкилирующие агенты, на индукционном этапе лечения следует отказаться. Лечение алкераном, препаратами нитрозомочевины, в меньшей степени циклофосфаном затрудняет сбор ГСК.

Длительность химиотерапии зависит от времени достижения стойкой фазы плато. Как правило, фаза плато достигается после 6-12 курсов, после чего лечение продолжается еще 4-6 мес. с последующей его отменой. Проведение поддерживающего лечения химиопрепаратами нецелесообразно из-за риска развития вторичного лейкоза и увеличения частоты инфекционных осложнений.

Обнадеживающие результаты по удлинению фазы плато получены при применении в этот период интерферона-а (интрон-А, роферон А, реаферон) в дозе 3 млн. М Е/м2 3 раза в неделю. Такое лечение проводится до развития рецидива или, по крайней мере, не менее 1 года. Поддерживающая терапия препаратами интерферона-а увеличивает выживаемость, свободную от прогрессирования, на 4-6 мес., а общую - на 4-7 мес.

Лечение рецидивов после стандартной химиотерапии и резистентных форм множественной миеломы. Рецидивы при множественной миеломе развиваются неизбежно у большинства больных, получавших стандартную химиотерапию. Если рецидив развивается в течение 6 мес. после установления фазы плато (ранний рецидив), то возобновление первичной терапии вызывает повторный эффект только у половины больных. Эффективность возобновления первичной химиотерапии выше у больных с длительностью фазы плато более 1 года.

В случае развития ранних рецидивов целесообразна смена программы лечения. Одной из наиболее эффективных в таких случаях является схема VAD. Частота достижения объективных ответов составляет 40-65%. Кроме того, для лечения рецидивов используются программы, аналогичные VAD: VID, NOP. Возможно также применение высоких доз кортикостероидов в монорежиме, особенно у больных с миелосупрессией. Резистентность к программе VAD и ее аналогам является признаком полирезистентности опухоли к химиопрепаратам.

Для преодоления лекарственной резистентности используются программы EDAP, DC-IE, CVAD, а также циклофосфан в высокой дозе - 3,6 г/м2. Схема CVAD применяется, кроме того, для лечения плазмоклеточного лейкоза.

Одним из перспективных лекарственных препаратов для лечения рецидивов множественной миеломы является велкейд (бортезомиб, PS-341). Этот лекарственный агент представляет собой дипептид борониковой кислоты и является мощным селективным, обратимым ингибитором протеосомного комплекса. Ингибируя ферменты протеосом, велкейд тормозит каскад событий, способствующих опухолевой пролиферации.

Велкейд назначают в/в в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни цикла с последующим 10-дневным перерывом, цикл возобновляется на 21-й день. Общая эффективность лечения составляет 35%, медиана длительности сохранения ответа - 12 мес., а медиана общей выживаемости - 16 мес.

Во время лечения велкейдом из нежелательных явлений наиболее часто возникают желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея и запоры. Кроме того, часто развиваются утомляемость, тромбоцитопения и сенсорная нейропатия.

В последние несколько лет для преодоления лекарственной резистентности при миеломе используется талидомид - препарат, широко применявшийся в 1950-е годы как седативное и снотворное средство, а затем запрещенный в 1961 г. из-за тератогенного эффекта. Препарат в России не зарегистрирован. Талидомид оказывает антиангиогенное действие, индуцирует апоптоз миеломных клеток, ингибирует экспрессию цитокинов, участвующих в регуляции пролиферации опухолевых клеток.

Талидомид назначают по 200 мг в день внутрь, при хорошей переносимости препарата через 2 нед. дозу увеличивают до 400 мг в день. При развитии рецидивов и рефрактерной миеломе препарат может вызывать частичную ремиссию приблизительно у 1 /3 больных. Время достижения ответа короткое и составляет приблизительно 2 мес. Медиана выживаемости - не менее 1 года. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о высокой эффективности сочетания низких доз талидомида с дексаметазоном. При сочетании двух препаратов талидомид назначают по 100 мг в день длительно, а дексаметазон - по 20 мг/м2 внутрь в течение первых 4 дней каждого месяца.

Из побочных эффектов талидомида следует обратить внимание на сонливость, нейротоксичность, отеки, запоры, слабость, головокружения, тромбоз глубоких вен.

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Неудовлетворенность результатами стандартной химиотерапии и отсутствие принципиально новых противоопухолевых средств явилось стимулом к разработке программ ВДХ с последующей трансплантацией ГСК. Исследования, проведенные в течение последних двух десятилетий, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности использования высоких доз мелфалана (140 или 200 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных периферических стволовых клеток крови или костного мозга. Использование высоких доз мелфалана (140 мг/м2) позволяет получить полные ремиссии у 30-50% первичных больных множественной миеломой, смертность из-за токсических осложнений при этом не превышает 5%, медиана общей выживаемости составляет 4-5 лет.

Современная тактика влечении множественной миеломы предполагает раннее использование ВДХ мелфаланом 140-200 мг/м2 с аутотрансплантацией ГСК или костного мозга. Высокодозную химиотерапию обычно рекомендуют для лечения первичных больных моложе 60 лет. Общая и безрецидивная выживаемость больных, получивших такое лечение, по сравнению со стандартными методами химиотерапии, больше на 10-20 мес. При планировании высокодозного лечения индукционный этап предполагает проведение 3-4 курсов ПХТ по схеме VAD. Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток осуществляются путем в/в введения циклофосфана в дозе 4-6 г/м2 с последующим назначением рекомбинантных ростовых факторов Г-КСФ или ГМ-КСФ 250 мкг/м2 подкожно. При повторных цитаферезах желательно получить такое количество CD34+ клеток, которое оказалось бы достаточным для проведения двух последовательных аутотрансплантаций (тандемная трансплантация). После сбора CD34+ стволовых клеток выполняется высокодозная химиотерапия (консолидация) с трансплантацией ГСК. Для индукции ремиссии и мобилизации ГСК используют и другие режимы.

Другой подход, позволивший увеличить частоту полных ремиссий при множественной миеломе, заключается в проведении повторных курсов ВДХ с трансплантацией ГСК.

В настоящее время двукратная ВДХ с двойной аутотрансплантацией ГСК при множественной миеломе не рассматривается в качестве стандартной терапии первичных больных. Одни авторы рекомендуют использование этого метода лечения у первичных больных миеломой, особенно в тех случаях, когда не получен полный или очень хороший частичный ответ. Интервал между курсами ВДХ составляет 3-6 мес. По мнению других исследователей, повторную ВДХ с тандемной трансплантацией ГСК следует проводить больным, хорошо ответившим на первую ВДХ, в том случае, если рецидив наступил через 2 года и более. Однако, если это возможно, сбор стволовых ГСК рекомендуется выполнять у всех больных миеломой, которым планируется ВДХ, для двух трансплантаций.

Совершенно очевидно, что и высокодозное лечение при множественной миеломе не предотвращает развития рецидивов. С целью контроля минимальной остаточной болезни и для поддержания ремиссии после ВДХ назначается интерферон-а. Результаты рандомизированного исследования по оценке эффективности поддерживающей терапии интерфероном-а после ВДХ показали, что его назначение в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю удлиняет медиану выживаемости, свободную от прогрессирования, до 42 мес. по сравнению с 27 мес. в группе без использования этого цитокина (р<0,025). Необходимо отметить, что назначение интерферона-а после ВДХ увеличивает общую выживаемость почти на 2,5 года.

Серьезную проблему представляет лечение рецидивов после высокодозной химиотерапии. В таких случаях чаще используется программа ПХТ по схеме DCEP.

DCEP:

Дексаметазон - 40 мг внутрь, в 1-4-й дни.

Цисплатин - 25 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.

Циклофосфан - 750 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.

Этопозид - 75 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.

G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранулоцитов до 1,0 * 10в9/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-10в9/л.

В качестве терапии спасения (salvage therapy) показана высокая эффективность программы DT-PACE.

DT-PACE:

Дексаметазон - 40 мг внутрь, в 1-4-й дни.

Талидомид - 400 мг внутрь ежедневно длительно (постоянный прием до прогрессирования с перерывом при лейко- и тромбоцитопении IV степени).

Адриамицин - 10 мг/м2 вдень, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.

Цисплатин - 10 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.

Циклофосфан - 400 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.

Этопозид - 40 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.

G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранудопитов до 1,0Т09/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-Ю'/л.

С 1983 г. для лечения множественной миеломы применяется ВДХ с аллотрансплантацией костного мозга. Преимущество этого метода перед аутотрансплантацией ГСК заключается в отсутствии риска контаминации трансплантата миеломными клетками. Кроме того, доказано противоопухолевое действие самой аллотрансплантации благодаря эффекту «трансплантат против миеломы».

20-летний мировой опыт применения ВДХ с аллотрансплантацией ГСК свидетельствует о высокой эффективности метода, позволяющего получить полные ремиссии у 30-60% больных множественной миеломой. Аллотрансплантация ГСК выполняется только пациентам моложе 50 лет, имеющим HLA идентичного сиблинга. Реально ее удается произвести лишь 5-10% больных миеломой. Смертность при этом варианте высокодозного лечения остается очень высокой, главным образом из-за инфекционных осложнений и развития болезни «трансплантат против хозяина».

Исследования Европейской группы ЕВТМ показали отсутствие преимущества аллотрансплантации ГСК перед аутотрансплантацией. Рецидивы после достижения полной гематологической ремиссии возникают реже после аллотрансплантации ГСК, чем после аутотрансплантации. Однако общая выживаемость выше после аутотрансплантации за счет низкой летальности, связанной с самой трансплантацией.

Аллотрансплантация редко используется для лечения первичных больных миеломой из-за высокой частоты летальных осложнений этого метода. Согласно рекомендациям IX Международного совещания по множественной миеломе (2003 г.), ВДХ с аллотрансплантацией ГСК может быть предложена молодым больным, имеющим HLA- совместимого сиблинга того же пола, что и больной, при отсутствии его инфицированности цитомегаловирусом.

8. Лучевая терапия

Как плазмоцитома, так и множественная миелома относятся к высокорадиочувствительным опухолям. Тем не менее, лучевая терапия как самостоятельный метод используется крайне редко - только при плазмоцитомах с полным отсутствием М-компонента. Для лечения костных и экстрамедуллярных мягкотканных плазмоцитом суммарная доза лучевой терапии составляет 40-50 Гр. Эффективность лечения выше у больных с поражением мягких тканей в сравнении с костными плазмоцитомами. При мягкотканных плазмоцитомах рецидивы развиваются приблизительно у 20-25% больных, генерализация с развитием множественной миеломы наблюдается редко, при костных плазмоцитомах в течение 10 лет в 55% случаев развивается типичная миелома.

При множественной миеломе локальная лучевая терапия проводится в суммарной дозе 30-40 Гр (РОД - 2 Гр) при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, малоберцовые и большеберцовые, плечевые кости). Такие же дозы лучевой терапии используются при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков.

Лучевая терапия может быть назначена в качестве паллиативной меры при сильных локальных болях в костях, особенно при развитии резистентности к химиотерапии в терминальной стадии болезни. Обычно в этой ситуации суммарная доза излучения составляет 30 Гр (РОД - 3 Гр).

9. Лечение осложнений множественной миеломы

Успех лечения множественной миеломы зависит не только от выбора оптимального метода противоопухолевой терапии, но и от эффективности борьбы с многочисленными осложнениями.

Основной жалобой большинства больных при первичном обращении к врачу являются боли в костях. Поскольку болевой синдром стихает не сразу после проведения химиотерапии или лучевой терапии, для купирования боли назначают нестероидные противовоспалительные препараты, обезболивающие средства смешанного действия (трамал). При отсутствии эффекта используют наркотические анальгетики. При массивных очагах остеолиза в длинных костях обоснована локальная лучевая терапия, если диаметр очага поражения более 1/3 диаметра кости или если имеется значительное поражение кортикального слоя кости и высок риск развития патологических переломов. Системная химиотерапия редко приводит к значительной рекальцификации в крупных очагах остеолиза, поэтому сохраняется угроза патологических переломов, даже если достигнута ремиссия.

При патологических переломах длинных трубчатых костей необходимы хорошая репозиция и фиксация отломков, возможно проведение остеосинтеза в различном объеме: эндопротезирование, чрескожный остеосинтез, интрамедуллярный остеосинтез, остеопластика. Наиболее адекватным и часто используемым методом лечения патологических неосложненных переломов позвонков является чрескожная вертебропластика. В ряде случаев возможно выполнение декомпрессивно-стабилизирующих вмешательств. Если переломы возникают в местах крупных опухолевых поражений с большим диастазом отломков, осуществляется остеосинтез. При компрессионных переломах позвонков, сопровождающихся радикулярным синдромом, применяют химиопрепараты и анальгетики, в редких случаях показано ношение корсета. При выраженном болевом синдроме некоторые авторы назначают локальную лучевую терапию, сочетая ее с высокими дозами дексаметазона.

...