Ендотелійзалежні фактори патогенезу хронічної серцевої недостатності в динаміці лікування антагоністами рецепторів ангіотензина II

Размещено на http://allbest.ru

2

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Ендотелійзалежні фактори патогенезу хронічної серцевої недостатності в динаміці лікування антагоністами рецепторів ангіотензина II

1.ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) - розповсюджений клінічний синдром, який частіше зустрічається серед хворих похилого віку. У загальній популяції він складає 0,5-2,0%, але серед осіб старших 65 років перевищує 10%. ХСН - фінал багатьох серцево-судинних захворювань, серед яких ішемічна хвороба серця (ІХС) має провідну позицію, складаючи 50-70% від загальної кількості. У наступні 20-30 років розповсюдженість ХСН зросте на 40-60% (Безруков В.В, 2005; Воронков Л.Г., 2004; Коваленко В.Н, 2004; Heitzer T, 2001), що обумовлюється збільшенням кількості людей похилого віку, більшою кількістю хворих, які вижили після гострого інфаркту міокарда, створенням нових патогенетично обумовлених методів терапії. Істотне значення в патогенезі ХСН належить дисфункції ендотелія (Коваленко В.Н.,2001; Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б., 2002). Участь ЕТ-1 у розвитку ХСН теоретично обґрунтована, тому що він сприяє звуженню судин, впливає на порушення функції нирок, скорочуваність міокарду та процеси ремоделювання шлуночків серця та судин (Гомазков О.А., 2001, Визир В.А., Березин А.Е., 2002, Mc Murray et al, 2001,). Показана участь цілісної системи аутокринно-паракринної регуляції, пов'язаної з біосинтезом ЕТ-1 при ішемії міокарда з подальшим розвитком ХСН та її клінічних симптомів (Лишневская В.Ю, Коркушко О.В.,2000, Shafer A et al, 2003). Разом з цим, роль ЕТ-1 в патогенезі ХСН в осіб похилого та старечого віку вивчена недостатньо. При ХСН відбувається зниження синтезу NO, що пов'язано з порушенням експресії або транскрипції eNOS, зниженням запасів L-аргиніну для eNOS, прискореним метаболізмом NO (при підвищеному утворенні вільних радикалів) або їх комбінацією (Cat H., Harrison D.G., 2000). Для виконання аутокринних і паракринних функцій NO стабілізується, входячи до дінітрозольних комплексів заліза з тіоловими лігандами або S-нітрозотіол (Ванин А.Ф., 2000, Muller B et al, 2000), функціональне значення якого при ХСН в осіб похилого та старечого віку практично не вивчене. У гладких м'язах NO активізує гуанілатциклазу, реалізує вазодилятаторні дії. Після його окислення утворюються метаболіти нітрити (NO₂) та нітрати (NO₃), які демонструють сумарну продукцію NO в організмі (Манухина Е.Б и соавт., 2002). Існують окремі доповіді про зміни рівня метаболитів NO при артеріальній гіпертензії, ІХС, ХСН (Ивашкин В.Т.,Драпкина О.М.,2001; Ковалева О.Н, 2003; Коваленко В.Н. и соавт., 2002, Моисеева и соавт.,2003, Бувальцев В.Н и соавт.,2003, Chowdhary S et al,2002). При цьому інформативне значення NO₂ і NO₃ при ХСН в осіб похилого та старечого віку вивчене недостатньо. При довготривалому використанні іАПФ може розвинутися феномен „висклизування” АII і альдостерону (Мареєв В.Ю,2001). Крім того, вплив іАПФ на метаболізм брадикініна призводить до непереносимості цих препаратів через виникнення кашлю у 5-15% хворих. Блокатори ангіотензинових рецепторів (АРАII) з точки зору їхньої фармакокінетики у хворих з ХСН забезпечують більш повну блокаду AII. Базуючись на результатах багатоцентрових рандомізованих досліджень згідно з рекомендаціями Української Асоціації кардіологів, кандесартана цилексетил використовується як найбільш ефективний та безпечний представник AРАII, який має кардіопротекторні, ренопротекторні, церебропротекторні якості при лікуванні артеріальної гіпертензії, хронічної серцевої недостатності та нефропатії будь-якого генезу, що є особливо важливим при лікуванні пацієнтів похилого та старечого віку у зв'язку з наявністю у них поліорганної патології. Разом з цим, вплив AРАII на ендотеліальну функцію при ХСН у хворих похилого та старечого віку вивчений недостатньо. Таким чином, вважається актуальним вивчення впливу AРАII на перебіг ХСН у хворих похилого та старечого віку, які страждають на ІХС, з урахуванням коморбідного фону та з позицій їх дії на значні патофізіологічні фактори розвитку серцевої недостатності: функціональний стан ендотелія, показники кардіогемодинаміки, толерантність до фізичного навантаження, якість життя пацієнтів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках науково-дослідницької роботи: ”Роль клітинних, імунозапальних та нейрогуморальних механізмів хронічної серцевої недостатності в реалізації ефектів нейромодулюючої терапії” (№ держреєстрації 0105U002753) кафедри госпітальної терапії Харківського державного медичного університету МОЗ України. Автор брала участь у вивченні функціонального стану ендотелія, проведенні теста з 6-хвилинною ходьбою, у вивченні вільнорадикального оксилення, аналізі якості життя при ХСН у хворих похилого та старечого віку, впливу терапії АРА II кандесартаном та іАПФ лізиноприлом на клініко-функціональні показники, їхню роль в нормалізації функції ендотелія, проводила статистичний аналіз отриманих результатів.

Мета та завдання дослідження: підвищення ефективності лікування ХСН на тлі ІХС в осіб похилого та старечого віку на базі вивчення функціонального стану ендотелія, інтенсивності ВРО, кардіогемодинаміки, якості життя та порівняльного аналізу дії АРА II кандесартана та іАПФ лізиноприла на динаміку вказаних показників.

Для досягнення поставленої мети необхідно було визначити такі задачі:

Оцінити зміни показників функціонального стану ендотелія (ЕТ-1, нітратів, нітритів, S-нітрозотіола) у хворих на ІХС, ускладненої ХСН, похилого та старечого віку залежно від ступеня тяжкості ХСН.

Провести аналіз ЕТ-1, нітратів, нітритів, S-нітрозотіола та ВРО при ХСН у пацієнтів похилого та старечого віку залежно від коморбідного тла, в патогенезі якого бере участь дисфункція ендотелія: ГХ, ЦД, ФК стенокардії.

Вивчити показники вільнорадикального окислення та проаналізувати їхній взаємозв'язок з порушенням функціонального стану ендотелія при ХСН у хворих похилого та старечого віку.

Дослідити вплив АРА II кандесартана порівняно з іАПФ лізиноприлом на функціональний стан ендотелія, ВРО, якість життя, толерантність до фізичного навантаження та показники внутрисерцевої гемодинаміки у хворих на ХСН похилого та старечого віку.

Вивчити функціональний стан ендотелія, інтенсивність ВРО, кардіогемодинаміку, якість життя під впливом терапії АРА II кандесартаном у хворих похилого та старечого віку залежно від ФК ХСН.

Вивчити функціональний стан ендотелія, інтенсивність ВРО, кардіогемодинаміку, якість життя під впливом терапії АРА II кандесартаном залежно від віку у хворих похилого та старечого віку.

Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність внаслідок ІХС у хворих похилого та старечого віку

Предмет дослідження: стан ендотеліальної функції (ЕТ-1, нітрати, нітрити, S-нітрозотіол), ВРО, структурно-функціональні показники лівого шлуночку, толерантність до фізичного навантаження, якість життя, коморбідний фон. Вплив лікування АРА II кандесартаном та іАПФ лізиноприлом на вказані показники.

Методи дослідження: клініко-інструментальні, лабораторні, імуноферментні методи, метод біохемілюмінесценції, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведене комплексне дослідження ендотеліальної функції, включаючи визначення рівнів ЕТ-1, нітратів, нітритів, S-нітрозотіола при ХСН у хворих геронтологічної групи з урахуванням коморбідного тла (ГХ, ЦД, стенокардія), в патогенезі якого провідні позиції посідає дисфункція ендотелія.

Уперше виявлено, що підвищення рівня ЕТ-1 у хворих на ХСН похилого та старечого віку позитивно корелювало не тільки з підвищенням віку пацієнтів, важкістю ФК ХСН, але і наявністю коморбідного тла - ГХ, ЦД, та стенокардії в анамнезі.

Доведено, що ендотеліальна дисфункція, яка притаманна ХСН ішемічної етіології, у пацієнтів похилого та старечого віку поєднана зі зниженням утворення депо-форми NO (S-нітрозотіола) та кінцевих продуктів метаболізма NO (нітритів і нітратів). Це свідчить про зменшення метаболізму NO в цілому, що корелює з істотним зниженням інтенсивності ВРО. Виявлено відмінність у рівнях даних показників залежно від віку у пацієнтів 60-74 років і 75 років та більше.

Відзначено, що при різних пускових факторах порушення NO-залежної функції ендотелія нітрати та нітрити змінювались неоднаково: вірогідно знижувалися при ХСН у пацієнтів старших 75 років порівняно з хворими 60-74 років, при цьому виявлено вірогідне збільшення метаболітів NO при ХСН III ФК порівняно з ХСН II ФК, а також при ЦД та ГХ порівняно з пацієнтами без ГХ та ЦД в анамнезі.

Науково обґрунтовано перевагу АРА II кандесартана порівняно з іАПФ лізиноприлом при лікуванні похилого контингенту хворих, особливо старших 75 років, за рахунок більш вираженої нормалізації NO-залежної функції ендотелія.

Уперше показано прямі кореляційні зв'язки між нітратами, нітритами та Imax при збільшенні тяжкості ХСН, в різних вікових періодах, при ГХ, ЦД, в динаміці лікування, що свідчить про патогенетичну спільність метаболізму NО, оксидантного стресу і вклад NO як вільного радикала в сумарний показник інтенсивності ВРО.

Отримано деклараційний патент за темою “Спосіб лікування хронічної серцевої недостатності у осіб похилого та старечого віку”Пат.13168, А61К31/00 А61К47/00 Заявка 200509274 від 03.10.2005; Опубл. 15.03.2006, Бюл.№3.

Практичне значення одержаних результатів. У хворих на ХСН похилого та старечого віку виявлено особливості ендотеліальної дисфункції згідно з показниками ЕТ-1, метаболітів NO та інтенсивності ВРО.Це необхідно враховувати під час призначення терапії. Лікарям рекомендовано використовувати результати біохімічних показників та віддавати перевагу АРА II кандесартану при лікуванні хворих на ХСН похилого та старечого віку, особливо старших 75 років. Це пов'язано з його позитивним впливом на корекцію дисфункції ендотелія та поліпшення якості життя пацієнтів. Оцінення якості життя необхідно проводити за Мінесотським опитувальником, який рекомендується для використання у кардіологічних відділеннях.

За матеріалами дисертації було розроблено методичні рекомендації для студентів та лікарів: Лапшина Л.А., Титова А.Ю. Органопротективные свойства кандесартана // Методические рекомендации.-Х.,2006.-32с. Результати роботи впроваджені в діяльність Державної установи “Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України”, в клініках - Харківської МКЛ №27, Харківської обласної студентської лікарні, Балаклейської ЦРЛ, Сумського обласного шпиталю для інвалідів Вітчизняної війни, Сумської обласної клінічної лікарні, а також в навчальний процес кафедри госпітальної терапії ХДМУ.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно здійснено відбір хворих та їх обстеження. За безпосередньої участі автора відбувався підбір диференційованої терапії та контроль за ефективністю лікування, проведено підготовку та створення банку біологічного матеріалу (плазма, сироватка крові), проведення визначення ЕТ-1, метаболітів NО (нітратів, нітритів, S-нітрозотіола) і показників ВРО. Розроблено карти обстежених хворих, оформлено первинну документацію. Проведено статистичне опрацювання отриманих результатів та оформлено дисертаційну роботу. З 17 друкованих робіт за матеріалами дисертації 14 виконано у співавторстві. Роль автора у них полягала у проведенні клінічного, функціонального обстеження хворих, його статистичного опрацювання, аналіза одержаних даних.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації та результати дисертаційної роботи представлені та обговорені на науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченій 80-річчю ХМАПН "Внесок молодих вчених в медичну науку" (Харків, 2003); на науково-практичній конференції молодих вчених Державної установи “Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України” “Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії”(Харків, 2003); на міжвузівській конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету, присвяченій 199-річчю його існування “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2004); на IV національному конгресі геронтологів та геріатрів України “Проблемы старения и долголетия” (Київ, 2005); на науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченій пам'яті акад. Л.Т.Малої, до 200-річчя ХДМУ (Харків, 2005); на XI конгресі Світової федерації Українських лікарських товариств (Полтава,2006г), на науково-практичній конференції з міжнародною участю “Наукові та практичні проблеми ендокринної патології в різних вікових періодах” (Харків, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових робіт, з них 4 статті - в наукових журналах, рекомендованих ВАК України,12 робіт - в матеріалах та збірниках тез наукових конгресів та конференцій. За результатами дослідження отримано державний патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 148 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, двох розділів огляду літератури, розділу матеріали та методи досліджень, 4 розділів власних досліджень, заключення, висновків і практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який містить 350 джерел, із яких 183-латиницею, 167-кирилицей, що складає 27 сторінок. Робота илюстрована 14 малюнками та 16 таблицями.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 112 хворих на ІХС, ускладненої ХСН II і III ФК (NYHA), з них 49 (43,75%) хворих віком 60-74 років і 63 (56,25%) пацієнта віком 75-92 років. ХСН II ФК була діагностована у 82 (73,2%) хворих, ХСН III ФК - у 30 (26,8%) пацієнтів. Оскільки серед осіб старечого віку важко виділити пацієнтів без ознак ХСН, контрольну групу склали 20 хворих ІХС з ХСН I ФК віком 72-86 років. Серед обстежених пацієнтів було 39 (34,8%) чоловіків та 73 (65,18%) жінок, віком від 60 до 92 років (середній вік склав75,37± 3,8 років). Цукровий діабет був виявлений у 32 (28,57 %) обстежених, з них СД I типа - у 11 (34,37 %), СД II типа - у 21 (65,62%) пацієнтів. Стабільну стенокардію II ФК діагностовано у 36 (32,1%) пацієнтів, III ФК - у 33 (29,46%) хворих. Гіпертонічна хвороба була зафіксована у 59 (52,7%) хворих, при цьому ізольована систолічна артеріальна гіпертензія була наявна у 11 осіб, що складає 18% від загальної кількості обстежених. До комплексу обстеження входили спеціальні методи дослідження : визначення рівня ЕТ-1 у периферичній крові імуноферментним методом, за допомогою набору реактивів Endothelin (1-21) EIA kit фірми “Biomedica” (Австрія) на апараті “ Stat Fax 303 Plus” Awareness Technology (США); зміст метаболітів окису азоту - нітритів, нітратів методом діазореакції з реактивом Гріса з подальшим колориметричним визначенням азоз'єднання в модифікації І.О. Киселика, М.Д. Луцика і Л.Ю.Шевченко (2001) на спектрофотометрі СФ-46, S-нітрозотіола флюорометричним методом за M Marzinzing, A.K Nussler, J Stadler (1997) на спектрофлюориметрі “Hitachi-M” у центральній науково-дослідницькій лабораторії ХДМУ та визначення вільнорадикальних процесів в сироватці крові методом біохемілюмінесценції, індукованої розчином пероксиду водню на квантометричній установці з фотопомножувачем (СФ-46) з визначенням таких параметрів : I_макс -кількість продуктів пероксидного окислення в субстраті, вказуючого на прооксидантну активність і I_кон.- кількість продуктів, які не прореагували з індуцентом окислення, яке відбиває стан антиоксидантного резерву в субстраті за Тарусовим Б.Н. та інш. (1967) в Національному науковому центрі “Харківський фізико-технічний інститут” (ННЦХФТІ). Інструментальні методи передбачали: рентген дослідження органів грудної клітини, електрокардіографію у спокої, ехокардіографію на ультразвуковому сканері “Радмир М” (ТИ628А). Якісна характеристика ЕхоКГ містила аналіз руху всіх лоцированих відділів міокарду лівого шлуночку, визначались показники гіпертрофії лівого шлуночка (товщина задньої стінки лівого шлуночка та міжшлуночкової перетинки, індекс відносної товщини стінки лівого шлуночка, маса міокарда лівого шлуночка за формулою Penn Convention), об'єми та розміри порожнини лівого шлуночка: КДО, КСО, КДР, КСР, показники інотропної функції (фракція викиду). Толерантність до фізичного навантаження визначали за допомогою теста з 6-хвилинною ходьбою, визначення якості життя за допомогою Мінесотського опитувальника (Living with Heart Failure Questionnaire) з ХСН. Статистичне опрацювання даних проводилося методом варіаційної статистики на ЕОМ “Pentium” з використанням пакета статистичних програм “Statistics”, з визначенням критерію Стьюдента та проведенням кореляційного аналізу параметрів, що вивчалися.

Результати дослідження та їх обговорення. У результаті проведених досліджень виявлено підвищення плазмового рівня ЕТ-1 у хворих на ХСН похилого та старечого віку порівняно з групою контролю (0,258 0, 37 фмоль/мл). Так, при ХСН II ФК рівень ЕТ-1 склав 0,3240,48 фмоль/мл, при ХСН III ФК - 0,7310,52 фмоль/мл (р₁ 0,05, р₂ < 0,01 порівняно з групою контролю). У хворих похилого та старечого віку з III ФК ХСН наявне вірогідне закономірне збільшення рівня ЕТ-1 у порівнянні ХСН II ФК (р0,05), що може свідчити про більш значну ендотеліальну дисфункцію із збільшенням тяжкості ХСН. У групах хворих з ХСН II ФК проведено порівняння рівня ЕТ-1 в залежності від полу, віку, наявності ГХ,ЦД, ФК стабільної стенокардії. У всіх групах, які порівнювались, показник ЕТ-1 був вірогідно вищим норми, разом з тим у віковій групі старших 75 років рівень ЕТ-1 вірогідно перевищував показник у хворих віком 60-75 років (0,632 0,48 і 0,386 0,73 фмоль/мл відповідно) (р₁ < 0,01). У хворих, страждаючих на ГХ порівняно з пацієнтами без ГХ в анамнезі рівень ЕТ-1 виявився вірогідно вищим: 0,4710,54 і 0,3300,58 фмоль/мл відповідно (р<0,01), при цьому обидва показники перевищували рівень контролю на 45,2 % (р< 0,05 ) і 21,8% (р<0,05). Виявлена наявність кореляційних зв'язків між ЕТ-1, рівнем САТ ( r=+0,46; р<0,05) і ДАТ (r=+0,51; р<0,05). У хворих на ХСН з наявністю ЦД в анамнезі показник ЕТ-1 перевищував такий у хворих без ЦД, складаючи 0,596 0,63 і 0,454 0,29 фмоль/мл відповідно (р < 0,05), при цьому обидва показники рівня ЕТ-1, як при ЦД так і без нього, перевищували рівень ЕТ-1 в контрольній групі на 56,7% (р<0,01) та 43,2% (р<0,05) відповідно. Звертає увагу те, що у всіх випадках перебіг ЦД був компенсованим, і навіть при таких умовах рівень ЕТ-1 у хворих ХСН був вірогідно вищим, ніж у хворих без ЦД в анамнезі. Визначення рівня ЕТ-1 у хворих на ХСН похилого і старечого віку залежно від ФК стабільної стенокардії показало, що зі збільшенням ФК стенокардії відбувається збільшення рівня ЕТ-1. Так, у хворих без клінічних проявів стенокардії рівень ЕТ-1 склав 0,3800,33 фмоль/мл (р 0,05 порівняно з групою контролю), при стабільній стенокардії II ФК рівень ЕТ-1 склав 0,5600,83 фмоль/мл (р0,05, р0,05), при III ФК - 0,690 0,86 фмоль/мл (р0,05, р0,05). У всіх групах рівень ЕТ-1 перевищував показники норми, при цьому при стенокардії II ФК рівень ЕТ-1 був на 32,2% вищим порівняно з хворими без стенокардії, при III ФК - на 45% більше. Таким чином, ендотелін є динамічним показником, який позитивно корелює у хворих на ХСН похилого і старечого віку з наростанням ступеня тяжкості судинного ендотеліального ураження.

При аналізі показника S-нітрозотіола виявлено, що у хворих похилого і старечого віку з ІХС, ускладненої ХСН, наявне вірогідне його зниження порівняно з контрольною групою, в залежності як від віку і ФК ХСН, так і від супутньої патології, тобто ГХ, ЦД, стенокардія. Звертає увагу те, що при всіх перерахованих клінічних варіантах дисфункції ендотелія коливання рівня S-нітрозотіола склали від 0,96 до 1,09 мг%, що свідчить про відносну стабільність або інертність S-нітрозотіола як депо-форми NO.

Рівень нітратів як у хворих на ХСН II ФК, так і у хворих ХСН III ФК був вірогідно нижчим показників контрольної групи (8,02,0 мг%) і склав 6,50,91 мг% при ХСН II ФК і 7,20,88 мг% при ХСН III ФК (р < 0,05 у двох групах порівняно з контрольною). Рівень нітритів при ХСН був вірогідно нижчим за показники контрольної групи (4,01,0 мг%) і склав при ХСН II ФК 2,60,58 мг% (р<0,05), при ХСН III ФК - 2,80,83 мг% (р<0,05 ). Рівень зниження нітратів мав зворотний кореляційний зв'язок з ФК ХСН, більш виражену при ХСН II ФК (r=-0,57, р < 0,05); при ХСН III ФК(r=-0,41, р < 0,05). Аналогічний напрямок мав кореляційний зв'язок з нітритами : при ХСН II ФК (r=-0,54, р < 0,05), при ХСН III ФК( r=-0,42, р < 0,05). При цьому звертає увагу, що рівень нітратів і нітритів при ХСН III ФК вірогідно перевищував такий у хворих на ХСН II ФК ( р<0,01; р< 0,05). При порівнянні рівнів кінцевих метаболітів NO залежно від віку в групах хворих 60-75 років і старших 75 років показник нітратів склав 5,98 0,88 мг% проти 4,93 0,56 мг%(р<0,05), нітритів -4,48 0,48 мг% і 3,18 0,53 мг%(р<0,05) відповідно. Визначена велика негативна кореляція між рівнем нітритів та віком пацієнтів (r=+0,89, р < 0,05). Зниження рівнів нітритів та нітратів з віком у хворих на ХСН ішемічної етіології відображає поєднання вікової та посилюючої її патологічної, обумовленої ХСН, дисфункцією ендотелія.

У хворих на ХСН с ГХ в анамнезі рівень нітратів був на12,4 % (р 0,05) вище, рівень нітритів - на 26,8 % (р 0,05), ніж у хворих без ГХ, найдена позитивна кореляція рівнів нітратів з ГХ (r=+0,31, р<0,05) і нітритів с ГХ (r=+0,65, р<0,05). Рівень нітратів та нітритів у хворих на ХСН з наявністю ЦД склав 7,58 0,98 мг% і 5,25 0,71 мг% у пациєнтів без ЦД - 6,25 0,53 мг% і 3,59 0,84 мг%: рівень нітратів з'явився на 17,6 % вище (р<0,05), рівень нітритів-на 31,6 % (р<0,01) вище у хворих з ЦД у порівнянні з пацієнтами без ЦД. Виявлена позитивна кореляція середнього ступеню між нітратами та ЦД (r=+0,59, р<0,05), нітритами і ЦД (r=+0,63, р<0,05).

У групах хворих на ХСН, страждаючих на стенокардію II ФК і III ФК і в групі пацієнтів без стенокардії склад нітратів був нижчим рівня контролю. Рівень нітратів у пацієнтів без стенокардії був на 20,4% (р<0,05), нижчим контролю, при стенокардії II ФК на 17,5% (р < 0,05), і при стенокардії III ФК- на 12,5% нижчим контрольної групи. Різниця показників між групами була невірогідна.

Концентрація нітритів у хворих без стенокардії та зі стенокардією II ФК і III ФК практично не відрізнялася. Таким чином, при аналізі рівнів нітритів і нітратів у хворих на ХСН ішемічної етіології похилого та старечого віку залежно від ФК ХСН, віку пацієнтів, наявності стенокардії, ГХ та ЦД в анамнезі звертає увагу депресія рівня утворення метаболитів NO, що свідчить про системне зниження продукції NO ендотелієм судин. Не менш важливим є установлений факт різнонаправлених змін продукції метаболітів NO залежно від ФК ХСН, віку та коморбідного тла.

При вивченні інтенсивності ВРО виявлено, що у хворих на ХСН похилого та старечого віку, яка з'явилася на тлі ІХС, рівень I_макс., який відбиває інтенсивність прооксидантних процесів, майже не відрізнявся від показників контрольної групи. Рівень I_кон., показника антиоксидантної активності, був вірогідно нижчим рівня контроля як при ХСН II 480 25 імп/с, так і при ХСН III ФК (403 35 імп/с) на 47,2% і 30,3% відповідно. При порівнянні ХСН II і III ФК рівень I_кон. У хворих на ХСН II ФК був на 24,2% нижче (p< 0,05 ) показника у хворих на ХСН III ФК. Визначено, що існує тенденція до зниження інтенсивності ВРО залежно від віку : у віці 60-75 показник I_макс був у межах контрольної групи 2185 20 імп/с, у хворих старших 75 років вірогідно нижчим контрольної групи- 1918 20 імп/с (p< 0,05 ), і на 12,3% нижче показників групи хворих 60-75 років (p< 0,05 ). Рівень антиоксидантної активності у пацієнтів віком старших 75 років склав 395 20 імп/с і був на 16,4% нижчим такого у хворих 60-75 років (472 20 імп/с (p< 0,05). Виявлені зміни свідчать про вікову депресію інтенсивності прооксидантних процесів і зниження антиоксидантного захисту. У хворих з ГХ в анамнезі у порівнянні з групою пацієнтів без ГХ мало місце збільшення кількості прооксидантів в субстраті. Так, показник I_макс у хворих з ГХ склав 2308 25 імп/с і був на 16,5% вищим даного показника у пацієнтів без ГХ -1927 30 імп/с (р< 0,05). I_кон , показник антиоксидантного резерву у пацієнтів з ГХ склав 433 20 імп/с, він був на 23,8% нижчим порівняно з хворими без ГХ в анамнезі 568 30 імп/с (р< 0,05). При наявності ЦД в анамнезі біло виявлено значне збільшення рівня I_макс 2719 30 імп/с, при цьому у хворих без ЦД I_макс склав 2063 40 імп/с (р< 0,05). Водночас у хворих з ЦД виявлено вірогідне зниження I_кон. до 416 30 імп/с порівняно з 482 20 імп/с у хворих без ЦД в анамнезі (13,7%, р< 0,05), що свідчить про більш значну депресію рівня антиоксидантного захисту. При ЦД знайдена позитивна кореляція нітратів та нітритів (r =+ 0,57,р<0,05), (r =+ 0,61,р<0,05) відповідно до ступеня збільшення I_макс. Зміни показників ВРО залежно від ФК стенокардії були невірогідні.

Нами проведене порівняльне оцінювання впливу АРА II кандесартана цилексетила і іАПФ лізиноприла на рівень ЕТ-1, метаболітів NO (S-нітрозотіола, нітритів, нітратів), інтенсивність ВРО і функціональні показники гемодинаміки, толерантність до фізичного навантаження, якість життя у хворих на ХСН на тлі ІХС похилого та старечого віку. Хворі були розподілені на 2 групи. До першої групи увійшли 62 пацієнта, яким в доповнення до базової терапії (діуретики - фуросемід 40-80 мг/доб, дезагреганти - аспірин-кардіо 100-325 мг/доб, серцеві глікозиди - дігоксин 0,025мг/доб за схемою, статини - сімвастатин 20 мг/доб) призначався антагоніст рецепторів ангіотензина II кандесартана цилексетил (кандесар, “Ranbaxy”) 8-16 мг/доб.; до другої групи порівняння увійшли 50 хворих, яким призначали іАПФ лізиноприл (“Ratiopharm”) 10-20 мг/сут. Дозу препаратів підбирали методом титрування. За необхідністю частина пацієнтів отримувала нітрати, при цьому кількість хворих зі стенокардією, які потребували прийому нітратів, була однакова в першій та другій групі. Крім того, вказані групи були порівняні за статтю, віком та наявністю коморбідного фону. Хворі перебували під спостереженням та отримували терапію протягом 20-30 днів ( в середньому 27,3 діб). Залучення кандесартана або лізиноприла до базової терапії приводило до однакового ступеню покращення функціонального стану хворих та зменшенню показника сумарного ФК ХСН : ФК ХСН в групі пацієнтів, які отримували кандесартан, зменшився на 16,7% (р<0,05) і в групі хворих, які отримували лізиноприл на 14,3% (р<0,05). В обох групах у результаті терапії за результатами тесту з 6-хвилинною ходьбою відбувалося збільшення толерантності до фізичного навантаження: в першій групі у хворих II ФК ХСН толерантність до фізичного навантаження зросла на 21,9%, в другій групі з II ФК ХСН адекватність сприйняття фізичного навантаження зросла на 21,5%. У пацієнтів з III ФК ХСН адаптація до фізичного навантаження зросла 25,4% і 24,2% в першій та другій групах відповідно. Таким чином, у хворих похилого та старечого віку, страждаючих на ІХС, ускладненою ХСН, як при лікуванні кандесартаном, так і при терапії лізиноприлом відмічалося вірогідне (р<0,05) збільшення толерантності до фізичного навантаження, що було розцінено як позитивна відповідь на призначену терапію, яка однаковою мірою характерна для іАПФ і АРА II.

Показник якості життя при оцінюванні показників у групах хворих з ХСН II ФК і ХСН III ФК відповідав збільшенню ФК; при ХСН II ФК він склав в середньому 45,6±2,5 балів, при ХСН III ФК - 56,8±2,9 балів. Коефіцієнт кореляції між показником якості і ФК ХСН склав r = +0,51 (p <0,01). Сумарний показник якості життя в групах хворих, які отримували кандесартан або лізиноприл змінився в першій групі з 47,6±2,9 до 31,6±2,7 ( на 33,7 %) (р<0,05), в другій групі 46,8±2,7 до 31,5±2,5 бала (на 32,7 %) (р<0,05). У групі пацієнтів, які отримували кандесартан покращення якості життя відбувалося як за рахунок емоційної сфери, так і шляхом покращення фізичної сфери життя на відміну від групи пацієнтів, які отримували лізиноприл, у яких якість життя покращувалась переважно за рахунок фізичного статусу. В обох групах відбувався позитивний вплив на показники ремоделювання міокарда і систолічну функцію лівого шлуночка: вірогідно знижувалися КСР, КДР, КСО, КДО, визначалася тенденція до зниження ММЛШ, при цьому вірогідного збільшення ФВ лівого шлуночка не відмічалося. Відсутність у нашому дослідженні вірогідного збільшення ФВ можна пояснити тим, що серед обстежених осіб превалювали пацієнти з ФВ більше 40% (70,5%), що характерно для ХСН у пацієнтів похилого та старечого віку та пов'язане зі збільшенням жорсткості міокарда і переваженням діастолічної дисфункції

У результаті лікування в першій групі хворих, які отримували кандесартан, рівень ЕТ-1 знизився на 31,6% (р<0,01); у другій групі хворих, які лікувалися лізиноприлом, рівень ЕТ-1 знизився на 31,3% (р<0,01) (табл.1). Рівень S-нітрозотіола в першій групі знизився на 51,5% (р<0,05), в другій - на 51,4 % (р<0,05). У результаті терапії кандесартаном рівень нітратів збільшився на 48% (р<0,05), у групі хворих, які отримували лізиноприл - на 40,7% (р<0,05). Відповідно, в першій групі нітрити зросли на 44,7% (р<0,05), у другій групі на 36% (р<0,05). Слід відзначити, що зростання рівня кінцевих метаболітів NO в результаті лікування ХСН було вірогідним в обох групах. Звертає увагу більш виражене збільшення рівнів метаболітів NO на тлі терапії кандесартаном порівняно з лізиноприлом. Рівень I_макс у результаті лікування у хворих, які приймали кандесартан, і у пацієнтів, які лікувались лізиноприлом, мав невірогідну тенденцію до зростання: на 6,9% в першій групі і на 6,8% в другій.

Таблиця 1 Показники стану ендотеліальної функції та ВРО в динаміці лікування кандесартаном і лізиноприлом пацієнтів ХСН похилого та старечого віку (M±m).

Примітки: *- р< 0,05 у порівнянні з показником до початку лікування.

Рівень I_кон у пацієнтів, які отримували кандесартан збільшився на 9,4% (р< 0,05) на відміну від хворих, які приймали лізиноприл, у яких рівень антиоксидантної активності збільшився на 6%. Таким чином, на тлі прийому кандесартана відмічено тенденцію до більш значної активації антиоксидантних процесів, ніж при лікуванні лізиноприлом. Це може бути показником більш збалансованої роботи процесів ВРО при ХСН у осіб похилого та старечого віку в результаті лікування АРА II порівняно з іАПФ.

У роботі проведено аналіз динаміки показників дисфункції ендотелія та ВРО при лікуванні кандесартаном і лізиноприлом залежно від віку та ФК ХСН. У хворих віком 60-75 років зниження рівня ЕТ-1 у групі кандесартана склало 28,4 %(р< 0,01), в групі пацієнтів, які лікувались лізиноприлом, ЕТ-1 зменшився на 24,3%(р< 0,05). У пацієнтів старших 75 років рівень ЕТ-1 знизився на 17,4%(р< 0,05) в першій групі і на 11% (р< 0,05) в другій. Рівень S-нітрозотіола вірогідно знизився у всіх групах, при цьому істотної відмінності між ними не зафіксовано. Зміст нітратів у результаті проведеної терапії вірогідно збільшився в обох вікових групах. При цьому слід відмітити, що вихідний рівень нітратів у пацієнтів страших 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів 60-75 років. У результаті лікування пацієнтів 60-75 років, які отримували кандесартан, рівень нітратів зріс на 29,4% і на 42 % у хворих старших 75 років (р<0,05). В групі лізиноприла концентрація нітратів зросла у вікових категоріях 60-75 і старших 75 років на 21,4 % и 36,7% (р<0,05,р<0,05) відповідно. У хворих старших 75 років також відзначено вихідний більш низький зміст нітритів, ніж у хворих віком 60-75 років. При лікуванні пацієнтів кандесартаном рівень нітритів у хворих 60-75 років зростав на 46,3% (р<0,01), у пацієнтів старших 75 років - на 50%(р<0,01). В групі хворих, які отримували лізиноприл, показник нітритів зростав на 40,7% (р<0,05), у віці 60-75 років і на 44,3 %(р<0,05) у пацієнтів, старших 75 років. У результаті проведеної терапії виявлено збільшення I_макс і I_кон.: рівень I_макс збільшився у хворих 60-75 років на 22,4%(р<0,01), в першій групі і на 8,7%(р>0,05), в другій, у пацієнтів цієї вікової групи відмічалось вірогідне збільшення I_кон на 26,2% (р<0,01) у групі пацієнтів, які приймали кандесартан і на 24,7 % (р<0,05)у групі лізиноприла. У вікового контингенту старших 75 років рівень I_макс зріс на 28,2% у групі пацієнтів, які приймали кандесартан (р<0,05) і на 4,3 % у групі хворих, які лікувалися лізиноприлом (р>0,05), збільшення I_кон у пацієнтів старших 75 років- склало 21,3% в групі хворих, які отримували кандесартан, при цьому в групі хворих, виявлена тільки тенденція до збільшення рівня антиоксидантів. Таким чином, у результаті лікування кандесартаном і лізиноприлом виявлено однаковий ступінь вірогідного зниження рівня ЕТ-1 в групах хворих 60-75 років і старших 75 років. Разом з цим, збільшення рівня нітратів і нітритів на тлі лікування кандесартаном виявилося більш вираженим у пацієнтів обох вікових категорій порівняно з хворими, які лікувалися лізиноприлом. В обох групах пацієнтів відмічалося зростання прооксидантної та антиокидантної активності, при цьому у хворих, які лікувалися кандесартаном, збільшення інтенсивності ВРО мало вірогідні відмінності.

При порівняльній оцінці динаміки дисфункції ендотелія і ВРО в результаті лікування кандесартаном і лізиноприлом залежно від ФК ХСН були виявлені наступні особливості: вихідний рівень ЕТ-1 був вище у пацієнтів, які страждають на ХСН III К, у результаті лікування він вірогідно знизився як при ХСН III К (на 12,5% в групі кандесартана і на 16,7% в групі лізиноприла), так і при ХСН II ФК (на 16,4 % в першій групі і на 17,7 % в другій ) (табл 2).

Вихідний рівень нітритів у хворих на ХСН III ФК був вище, ніж у хворих на ХСН II ФК. На тлі проведеного лікування в групі пацієнтів, які приймали кандесартан, виявлено зростання нітритів при ХСН II ФК на 45,8% і на 52,6% при ХСН III ФК. У групі лізиноприла рівень нітритів зріс на 38,3% і 42,9% відповідно. Зміни рівня нітратів у результаті лікування також мали різницю залежно від терапії в першій групі пацієнтів, які лікувалися кандесартаном, рівень нітратів збільшився на 33,4% при ХСН II ФК і на 38,6 % при ХСН III ФК. У другій групі пацієнтів рівень нітратів збільшився на 23,5% і на 28,7% відповідно. Рівень S-нітрозотіола вірогідно зменшився при ХСН II ФК - на 49,5% у першій групі і на 51,4% в другій. При ХСН III ФК рівень S-нітрозотіола знизився на 53,1 % в першій групі і на 51,6 % в другій групі. Вірогідних відмінностей в зниженні рівня S-нітрозотіола між групами не знайдено. Показники інтенсивності прооксидантных процесів і антиоксидантного захисту змінювалися так : у пацієнтів, які приймали кандесартан, при ХСН II ФК рівень I_макс збільшився на 31%, у пацієнтів, які лікувались лізиноприлом - на 19,9%.

Таблиця 2. Зміни показників ендотеліальної дисфункції і ВРО у хворих на ХСН похилого та старечого віку в результаті лікування, залежно від ФК ХСН

У хворих на ХСН III ФК, які приймали кандесартан рівень I_макс збільшився на 40,7%, у пацієнтів, які отримували лізиноприл - на 9,1%. При цьому I_кон при ХСН II ФК у першій групі хворих зріс на 9,5%, у другій групі - на 6,7%. У хворих ХСН III ФК I_кон збільшився на 20, 9 % у групі кандесартана на відміну від пацієнтів групи лізиноприла, де рівень антиоксидантів збільшився на 12,2%. У групі хворих, які отримували кандесартан, ступінь збільшення нітратів і нітритів прямо корелював із ступенем зростання I_max (r = 0,69, р<0,05), (r =0,62, р<0,05) відповідно. У групі хворих, які лікувались лізиноприлом, вірогідної кореляції між даними показниками не виявлено. Таким чином, кандесартан більшою мірою, ніж лізиноприл, збільшував рівні стабільних метаболітів NO та збільшував інтенсивність ВРО, наближаючи їх до фізіологічних. Патогенетичне значення цих змін можна порівняти з ситуаціями, при яких покращення кровообігу в міокарді після реперфузії супроводжується активацією утворення NO та ВРО.

Звертає на себе увагу однаковий ступінь змін ЕТ-1, S-нітрозотіола при лікуванні кандесартаном і лізиноприлом в групах, розподілених за віком та ФК ХСН. Разом з цим, знайдено відмінності між впливом АРА II і іАПФ на нітрати і нітрити, ВРО. Зниження рівня ЕТ-1, S-нітрозотіола, нормалізацію рівня нітратів-нітритів у поєднанні з відновленням балансу як прооксидантної, так і антиоксидантної активності при лікуванні ХСН у геронтологічній групі можна вважати позитивним моментом, який свідчить про відновлення ендотеліальної регуляції судинного тонусу, покращення кровопостачання міокарда та периферії, яке більшою мірою асоціюється з прийомом кандесартана порівняно з лізиноприлом, що слід брати до уваги при лікуванні даного контингенту хворих.

ВИСНОВКИ

1. На підставі вивчення ролі ЕТ-1, S-нітрозотіола, нітритів, нітратів, аналіза кардіогемодинаміки, толерантності до фізичного навантаження, якості життя при ХСН у хворих похилого та старечого віку визначено дисбаланс ендотеліальних факторів, причиново-наслідковими складовими якого є ФК ХСН, вік, коморбідне тло (ЦД, ГХ, стенокардія), визначена перевага АРАII кандесартана перед іАПФ лізиноприлом за впливом на NO- залежні механізми дисфункції ендотелія при ХСН IIIФК та в старечому віці.

2. Виявлене підвищення рівня ЕТ-1 у хворих на ХСН похилого та старечого віку, яке мало закономірне зростання та позитивно корелювало із підвищенням тяжкості ФК ХСН, зростанням віку, наявністю ГХ і ЦД в анамнезі. Отримані результати свідчать про посилення дисфункції ендотелія та можуть бути розцінені як патогенетичний фактор ризику перебігу ХСН у хворих похилого та старечого віку, яке підтверджує також вплив факту старіння та коморбідного тла на формування ендотеліальної дисфункції.

3. ХСН на тлі ІХС у хворих похилого та старечого віку супроводжується зниженням утворення депо NO (S-нітрозотіола) та кінцевих продуктів метаболізма NO (нітритів і нітратів), що свідчить про зменшення інтенсивності метаболізму NO та відображає притаманну ХСН депресію синтезу NO. При різних патогенетичних варіантах дисфункції ендотелія у хворих на ХСН похилого та старечого віку рівні нітритів і нітратів змінювались неоднозначно: відмічалась негативна кореляція метаболітів NO з віком та позитивна з ФК ХСН, наявністю ГХ і ЦД в анамнезі.

4. ХСН у осіб похилого та старечого віку характеризується значною депресією рівня антиоксидантного захисту при малих змінах активності прооксидантных процесів. Більш значне зниження інтенсивності процесу ВРО спостерігалося в осіб старечого віку (пацієнти старше 75 років); значне підвищення прооксидантной активності та деяке зниження антиоксидантного захисту виявлено у хворих ХСН з ГХ та ЦД в анамнезі.

5. На тлі лікування АРАII і іАПФ у хворих на ХСН похилого та старечого віку відмічається чітка тенденція до нормалізації функції ендотелія, яка проявляється однаковою мірою зниження ЕТ-1, депо-форми NO- S-нітрозотіола, нормалізацією показників кардіогемодинаміки, підвищенням толерантності до фізичного навантаження, покращенням якості життя.

6. Нормалізація рівня метаболітів NO (нітратів, нітритів), Iмакс и Iкон у порівнянні з їх початковою депресією при ХСН у осіб похилого та старечого віку в результаті терапії АРА II і іАПФ свідчить про відновлення NO-залежної функції ендотелія. Більш істотна динаміка спостерігалася при лікуванні кандесартаном хворих, старших 75 років та ХСН III ФК.

7. У хворих на ХСН похилого та старечого віку позитивна кореляція між рівнем нітритів і Imax (прооксидантний показник), яка виявляється залежно від ФК ХСН, віку, наявності ГХ і ЦД, в динаміці терапії, відбиває патогенетичну залежність NO-залежної функції ендотелія і ВРО.

Практичні рекомендації

1. Фармакотерапія ХСН у пацієнтів похилого та старечого віку має проводитися диференційовано, з обов'язковим урахуванням клініко-анамнестичних даних, коморбідного тла, показників гемодінамики та функціонального стану ендотелія.

2. Визначення рівнів ЕТ-1, нітратів, нітритів, інтенсивності ВРО в плазмі крові у хворих похилого та старечого віку, страждаючих на ХСН ішемічної етіології рекомендується використовувати для виявлення ступеня тяжкості дисфункції ендотелія та корекції терапії у даного контингенту хворих.

3. При лікуванні серцевої недостатності у хворих на ХСН похилого та старечого віку, особливо осіб, старших 75 років, слід віддавати перевагу АРА II кандесартану, що забезпечує не тільки більш значний клінічний, але й патогенетичний ефекти.

4. Для об'єктивного оцінювання стану хворих на ХСН похилого та старечого віку та визначення ефективності проведеної терапії АРА II і іАПФ, доцільне додаткове динамічне дослідження ендотелійзалежних медіаторів та ВРО.

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ РОБІТ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Титова А.Ю. Уровень эндотелина-1 у больных с хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста // Проблеми медичної науки та освіти. - 2005. - №3. - № 71-72.

2 Лапшина Л.А., Титова А.Ю, Медведева Е.П. Роль свободнорадикальных процессов при ХСН у лиц пожилого и старческого возраста // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - №2. - С.43-46.

(Автором забезпечено збір матеріалу для досліджень вільнорадикальних процесів у крові хворих, літературне оформлення статті.)

3. Лапшина Л.А, Кравчун П.Г., Титова А.Ю., Горбач Т.В., Медведева Е.П. Роль оксида азота и свободнорадикального окисления в реализации действия АРАII и иАПФ при ХСН у лиц пожилого и старческого возраста // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - №4. - С.45-49. (Автором забезпечено підбір матеріалів для дослідження, літературних даних, їх аналіз.)

4.Лапшина Л.А, Титова А.Ю., Горбач Т.В. Уровень S-нитрозотиола и нитритов-нитратов в сыворотке крови при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста // Експериментальна і клінічна медицина. - 2005. - №2. - С. 61-64. (Автором забезпечено збір крові для досліджень, підбір літературних джерел, аналіз та опрацювання отриманих даних.)

5.Пат.13168,МПК А61К31/00 А61К47/00.Спосіб лікування хронічної серцевої недостатності в осіб похилого та старечого віку/ Титова Г.Ю., Лапшина Л.А. (Україна); Заявка№200509274 від 03.10.2005, Опубл.15.03.2005.Бюл.№3.

6.Лапшина Л.А., Титова А.Ю., Петюнина О.В. Уровень S-нитрозотиола, нитратов и нитритов при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста // IV національний конгрес геронтологів і геріатрів України: Матеріали конгресу. - К., 2005. - С.153. (Автором забезпечено підбір матеріалів для дослідження, проводене статистичне опрацювання та аналіз отриманих результатів.)

7. Лапшина Л.А.,Титова А.Ю., Горбач Т.В., Петюнина О.В. Влияние кандесартана и лизиноприла на эндотелиальную дисфункцию при ХСН у лиц пожилого и старческого возраста // Актуальні проблеми захворювань серцево-судинної системи: Матеріали науково-практичної конференції. - Д., 2005. - С.27-31. (Автором забезпечено обстеження хворих у динаміці лікування, взято участь у підборі літературних даних, проводене статистичне опрацювання та аналіз отриманих результатів.)

8. Титова А.Ю, Лапшина Л.А, Мозговая Ю.Н. Метаболиты оксида азота при ХСН у лиц пожилого и старческого возраста // Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Х., 2005. - С.96-97. (Автором забезпечено обстеження хворих, підбір матеріалів для дослідження, їх аналіз, оформлено тези.)

9. Лапшина Л.А., Титова А.Ю., Мозговая Ю.Н. Сравнительная оценка влияния кандесартана и лизиноприла на эндотелиальную дисфункцию при ХСН у лиц пожилого и старческого возраста // Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики : Матеріали науково-практичної конференції. - Х., 2005. - С.103. (Автором забезпечено підбір матеріалів для дослідження ендотеліальної функції, аналіз отриманих даних та проведеної терапії.)

10. Лапшина Л.А., Титова А.Ю., Медведева Е.П., Шевченко О.С. Свободнорадикальные процессы у больных ХСН пожилого и старческого возраста // Терапевтичні читання : алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб: Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої пам'яті академіка Л.Т. Малої. - Х., 2005. - С.139. (Автором забезпечено збір матеріалів для дослідження вільнорадикальних процесів у крові хворих, підбір літературних даних та літературно оформлено тези.)

11. Титова А.Ю, Лапшина Л.А, Мозговая Ю.Н. Качество жизни у больных ХСН пожилого и старческого возраста в зависимости от лечения // Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб :Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції. - Х., 2004. - С.119. (Автором забезпечено обстеження хворих, заповнення Мінесотських опитувальників, підбір літературних даних, їх аналіз та оформлення статті.)

12. Титова Г.Ю. Ендотеліальна дисфункція в осіб літнього віку, страждаючих на хронічну серцеву недостатність // Внесок молодих вчених в медичну науку: Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених, присвяченої 80-річчю Харківської медичної академії післядипломної освіти. - Х., 2003. - С.64.

13. Мозгова Ю.М, Титова Г.Ю. Толерантність до фізичного навантаження як пре- диктор прогнозу хронічної серцевої недостатності // Досягнення молодих вчених-майбутнє медицини: Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених, присвяченої 350-річчю м. Харкова. - Х., 2004. - С.62. (Автором забезпечено підбір матеріалів для дослідження, літературних даних, їх аналіз та оформлення статті.)

14. Титова Г.Ю. Вікові особливості функції ендотелія при хронічній серцевій недостатності // Медицина третього тисячоліття: Матеріали збірнику тез міжвузівської конференції молодих вчених. - Х., 2004. - С.78.

15. Лапшина Л.А.,Титова Г.Ю., Глебова О.В., Золотайкіна В.І. Особливості вільно радикальних процесів у осіб похилого та старечого віку, хворих на ХСН // XI конгресу Світової федерації Українських лікарських товариств: Матеріали конгресу.-П.,-2006.-С.604. (Автором забезпечено підбір матеріалів для дослідження, літературних даних, їх аналіз та літературно оформлено статтю.)

16. Лапшина Л.А., Титова А.Ю. Органопротективные свойства кандесартана // Методические рекомендации.-Х.,2006.-32с. (Автором забезпечено підбір матеріалів для дослідження, літературних даних, оформлення матеріалів.)

17. Кравчун П.Г., Лапшина Л.А., Титова А.Ю. Особенности дисфункции эндотелия при ХСН в сочетании с сахарным диабетом у больных пожилого и старческого возраста // Научные и практические проблемы эндокринной патологии в разных возрастных периодах: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Х., 2006.- С 43-44. (Автором забезпечено обстеження хворих у динаміці лікування, взято участь у підборі літературних даних, проведено статистичн опрацювання та аналіз отриманих результатів, літературно оформлено статтю.)

Размещено на Allbest.ru