Токсикодинаміка та терапія гострих інгаляційних отруєнь епоксидними смолами

Высоцкий И.Ю. Влияние кверцетина, липина и ацетилцистеина на печень, пораженную летучими компонентами эпоксидной смолы ЭД-20 // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - № 10. - С. 91-98.

Высоцкий И.Ю. Влияние кверцетина, флавината и никотинамида на

электронно-микроскопическую картину гепатоцитов при остром токсическом поражении печени эпоксидными соединениями // Проблеми екології та медицини. - 1999. - Т.3, № 6. - С. 43-46.

Высоцкий И.Ю., Комаревцева И.А. Эндогенный биосинтез простаноидов и циклических нуклеотидов в ткани печени под влиянием эпихлоргидрина, его фармакологическая регуляция // Проблеми екології та медицини. - 2000. - Т.4, № 1. - С. 22-26. (Дисертантом сплановано експеримент, розроблена модель патологічного процесу, обґрунтовані дози препаратів, проаналізовані отримані дані, підготовлена стаття до друку).

Высоцкий И.Ю. Токсичность и метаболизм эпоксидных соединений

// Український медичний альманах. - 2000. - Т.3, № 2. - С. 43-46.

Высоцкий И.Ю. Метаболические реакции и механизмы повреждения био-мембран гепатоцитов в условиях острого токсического поражения печени летучими компонентами эпоксидных соединений // Вісник СумДУ. Серія Медицина. - 2000. - № 18. - С. 3-11.

Высоцкий И.Ю. К токсикологии эпоксидных смол ЭД-20 и Э-40 // Вісник СумДУ. Серія Медицина. - 2001. - № 12(33). - С. 16-23.

Высоцкий И.Ю. Фармакологическая регуляция активности ферментов, принимающих участие в метаболизме эпоксидных соединений // Вісник СумДУ. Серія Медицина. - 2002. - № 8(41). - С. 39-48.

Висоцький І.Ю. Вплив деяких лікарських засобів на стан ПОЛ за умов гострого токсичного ураження печінки щурів // Ліки. - 2003. - № 1-2. - С. 86-90.

Высоцкий И.Ю. Циркадные и цирканнуальные ритмы токсичности эпихлоргидрина // Современные проблемы токсикологии . - 2003.- № 2. - С. 45-49.

Высоцкий И.Ю. Хронотоксикология эпоксидных смол // Український медичний альманах. - 2003. - Т. 6, № 4. - С. 37-41.

Висоцький І.Ю. Вплив деяких лікарських засобів на рівень АКТГ і

циклічних нуклеотидів у щурів за умов гострого токсичного ураження печінки

// Ліки. - 2003. - № 3-4. - С. 92-98.

Высоцкий И.Ю., Гребеник Л.И. Лекарственная регуляция тиол-дисульфидного обмена в печени животных при острой токсической гепатопатии // Український медичний альманах. - 2003. - Т. 6, № 5. - С. 36-41. (Здобувачем виконано всі експериментальні дослідження і написано текст статті).

Высоцкий И.Ю. Состояние НАДФН-зависимой монооксигеназной гидроксилирующей ферментной системы печени крыс, отравленных летучими компонентами эпоксидных смол после лекарственного воздействия // Вісник СумДУ. Серія Медицина. - 2003. - № 9(55). - С. 16-27.

Высоцкий И.Ю. Функциональная активность антиоксидантной системы организма в условиях острой токсической гепатопатии, индуцированной эпоксидами на фоне применения фармакотерапевтических средств // Український медичний альманах. - 2003. - Т. 6, № 6 (додаток). - С. 17-21.

Высоцкий И.Ю. Влияние лекарственных средств с различными механизмами действия на концентрацию эпихлоргидрина в биологических средах организма в условиях острой интоксикации летучими компонентами эпоксидной смолы ЭД-20 // Вісник СумДУ. Серія Медицина. - 2004. - № 7(66). - С. 15-24.

Висоцький І.Ю. Роль ендогенних ейкозаноїдів у патогенезі токсичної гепатопатії і фармакотерапія деякими лікарськими засобами // Ліки. - 2004. - № 3-4. - С. 74-80.

Высоцкий И.Ю., Савченкова Л.В. Динамика парамагнетизма печеночной ткани при острой токсической гепатопатии, вызванной эпихлоргидрином и на фоне фармакотерапевтического воздействия кверцетина // Медицина сегодня и завтра. - 2004. - № 4. - С. 60-65. (Здобувачем особисто виконано моделювання патологічного процесу, проведено статистичну обробку результатів, здійснено аналіз літератури, написано текст статті).

Высоцкий И.Ю. Изучение сорбционных свойств углеродных и поли-мерных энтеросорбентов на модельных растворах эпихлоргидрина в равновесных условиях // Вісник СумДУ. Серія Медицина. - 2004. - № 11(70). - С. 14-22.

Высоцкий И.Ю. Фармакологическая коррекция нарушения простациклин-тромбоксанового равновесия при остром токсическом поражении печени летучими компонентами диановой эпоксидной смолы // Современные проблемы токсикологии. - 2005. - № 1. - С. 51-56.

Высоцкий И.Ю. Эффективность энтеросорбентов при острой интоксикации летучими компонентами эпоксидной смолы марки ЕД-20 и эпихлоргидрином // Вісник СумДУ. Серія Медицина. - 2005. - № 3(75). - С. 15-21.

Высоцкий И.Ю. Изменение уровня никотинамидных нуклеотидов в печени крыс под влиянием летучих компонентов эпоксидной смолы ЭД-20 // Вісник СумДУ. Серія Медицина. - 2006. - № 2(86). - С. 31-36.

А.с. 1624954 СССР, МКИ А 61 К 31/44. -(Пиридин-2-ил)--(3,4-ди-оксинафтил-1)-ацетонитрил, обладающий антиоксидантной активностью / В.П. Маковецкий, В.Д. Лукьянчук, И.Ю. Высоцкий (СССР). - № 4662950/04; Заявл. 16.03.89; Опубл. 30.01.1991, Бюл. № 4. (Дисертантом вивчена антиоксидантна активність, гостра токсичність, оформлена заявка на винахід).

Деклараційний патент 0031641А Україна, МКВ С 08F 26/10, С 07С 57/04, С 07С 211/04. Сополімер N-вінілпірролідону, N,N-диметиламіно-етилметакрилату та вінілбутилового ефіру, що проявляє детоксикуючу активність по відношенню до алкілюючих агентів / І.Ю. Висоцький, І.П. Федорова, В.Д. Лук`янчук, М.О. Коршунов (Україна). - № 98105284; Заявл. 07.10.1988; Опубл. 15.12.2000, Бюл. № 7-11. (Здобувачем вивчена детоксикуюча активність співполімеру, гостра токсичність, оформлена заявка на винахід).

Патент 52658 Україна, МКВ С07Д333/48, А61К31/38, А 61Р39/06. Сполука, що має антиоксидантну та детоксикуючу активність / П.Г. Дульнєв., І.Ю. Ви-соцький (Україна). - №98116032; Заявл. 13.11.1998; Опубл. 15.01.2003, Бюл. № 1. (Здобувачем вивчена антиоксидантна та детоксикуюча активність, гостра токсичність, оформлена заявка на винахід).

Высоцкий И.Ю. Динамика нарушений простациклин-тромбоксанового баланса при острой токсической гепатопатии, вызванной летучими компонентами эпоксидной смолы марки ЭД-20 // Тези доповідей ІІ з`їзду токсикологів України (12-14 жовтня 2004 р.). - Київ, 2004. - С. 47-48.

Высоцкий И.Ю. Влияние кверцетина и флавината на активность детоксицирующей ферментной системы печени в условиях острой токсической гепатопатии // Актуальні питання фармакології: Матеріали IV Української науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології (7-8 жовтня 2004 р.). - Вінниця, 2004. - Ч. ІІ. - С. 33-34.

Высоцкий И.Ю. Сорбционная и детоксицирующая активность некоторых энтеросорбентов // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Національного з`їзду фармацевтів України 28-30 вересня 2005 р.). - Харків: НФаУ, 2005. - С. 500-501.

Висоцький І.Ю. Фармакологічна регуляція рівня ейкозаноїдів в умовах токсичної гепатопатії спричиненої леткими компонентами епоксидної смоли // Актуальні проблеми токсикології. Безпека життєдіяльності людини: Тези доповідей VI Міжнародної науково-практичної конференції, присвяченої 100-річчю з дня народження академіка АМН СРСР Л.І. Медведя (1-3 жовтня 2005 р.). - Київ, 2005. - С. 105-106.

Висоцький І.Ю. Фармакологічна регуляція рівня простацикліну і тромбоксану в умовах гострого токсичного ураження печінки леткими компонентами епоксидної смоли ЕД-20 // Фармакологія 2006 - крок у майбутнє: Тези доповідей ІІІ Національного з`їзду фармакологів України (17-20 жовтня 2006 р.). - Одеса, 2006. - С. 33-34.

Vysotsky I.Y. Influence of some medicines on the dynamics of ACTG and cyclic nucleаtides changes under acute toxic liver disease // Abstracts of the VII International Scientific Conference “Current and Future Challenges in Environmental Health, Toxicology, and Food Safety in Eastern and Central Europe” (May 2-5, 2006). - Kyiv, 2006. - P. 69-70.

Висоцький І.Ю. Зміна рівня аденілових нуклеотидів в печінці щурів під впливом летких компонентів епоксидних смол // Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини: Матеріали Міжнародної науково-практичної конференції (25-26 квітня 2007 р.). - Суми: СумДУ, 2007. - Ч. 2. - С. 7-8.

АНОТАЦІЯ

Висоцький І.Ю. Токсикодинаміка та терапія гострих інгаляційних отруєнь епоксидними смолами (експериментальне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук із спеціальності 14.03.06 - токсикологія. - Державна установа “Інститут фармакології та токсикології” АМН України. - Київ, 2007.

Дисертація присвячена установленню параметрів токсичної дії і провідних ланок патогенезу гострих інгаляційних отруєнь леткими компонентами (ЛК) діанових епоксидних смол (ЕС) марок ЕД-20, Е-40 і експериментально-теоретичному обґрунтуванню ефективних шляхів їх фармакологічної корекції.

Встановлено, що ЛК ЕС проявляють високу токсичність, яка залежить від циркадних і циркануальних біоритмів, становлять високу небезпеку розвитку гострого смертельного і несмертельного отруєння, утворюють зворотні комплекси з сироватковим альбуміном і є некрозогенними отрутами. В основі патогенезу досліджуваної патології лежать порушення окисно-антиоксидантної рівноваги, аденілат- і гуанілатциклазних механізмів передачі внутрішньоклітинного сигналу, зниження рівня SH-груп, активності епоксидгідролази у печінці, а також зміщення метаболізму арахідонової кислоти в бік утворення ЛТВ₄, ПГF₂ і ТХВ₂. Важливе місце у формуванні токсичної гепатопатії займає гальмування ЛК ЕС енергозабезпечувального і мікросомального окислення.

В експерименті на білих щурах при гострій інтоксикації ЛК ЕС доведена доцільність застосування препаратів метаболітного і антиоксидантного типів дії (кверцетин, флавінат і ліпін), ацетилцистеїну, індукторів епоксидгідролази (клофібрат, омепразол), синтетичних високомолекулярних сполук (співполімер N-ві-нілпіролідону з N,N-диметиламіноетилметакрилатом і вінілбутиловим ефіром), синтетичних антиоксидантів ([2-(3-сульфоланілокси)етил]триметиламоній йодид) і ентеросорбентів (карбовіт, карбовіт-М).

Ключові слова: епоксидні смоли, епіхлоргідрин, токсичне ушкодження печінки, патогенез, медикаментозна терапія, кверцетин, флавінат, ліпін, ацетилцистеїн, клофібрат, омепразол, високомолекулярні сполуки, ентеросорбенти.

АННОТАЦИЯ

Высоцкий И.Ю. Токсикодинамика и терапия острых ингаляционных отравлений эпоксидными смолами (экспериментальное исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.06 - токсикология. - Государственное учреждение “Институт фармакологии и токсикологии” АМН Украины. - Киев, 2007.

Диссертация посвящена установлению параметров токсического действия и ведущих звеньев патогенеза острых ингаляционных отравлений летучими компонентами диановых эпоксидных смол (ЭС) марок ЭД-20, Э-40 и экспериментально-теоретическому обоснованию эффективных путей их фармакологической коррекции.

Установлено, что ЭС ЭД-20 и Э-40 являются высокотоксичными соединениями, представляют высокую опасность развития острого смертельного и несмертельного отравления, проявляют гепатоспецифическое действие, имеют четко выраженную суточную и сезонную ритмичность развития токсического процесса.

В основе молекулярных токсикодинамических эффектов ЭС лежит их способность вызывать выраженную мембранопатию за счет усиления процессов свободнорадикального окисления липидов, уменьшения уровня SH-групп, нарушения антиоксидантной системы, усиления метаболизма арахидоновой кислоты с повышением продукции ЛТВ₄, ПГF₂ и ТХВ₂, а также фазовых изменений уровня АКТГ в крови, содержания цАМФ и цГМФ в печени отравленных животных. Важная роль принадлежит нарушениям биоэнергетических процессов, о чем свидетельствует резкое уменьшение уровня АТФ, соотношения АТФ/АДФ и отдельных компонентов митохондриальной электрон-транспортной цепи (FeS-белки, семихинонные свободные радикалы) при существенном повышении образования нитрозильных комплексов железа (НКЖ), а также дисбаланс пула никотинамидных коферментов преимущественно за счет окисленных форм. Максимальное снижение в условиях патологии уровня SH-групп совпадало во времени с появлением некротических изменений в гепатоцитах.

Центральные этапы токсикокинетики летучих компонетнов в условиях ингаляционной интоксикации ЭС характеризуются обратимым комплексообразованием эпихлоргидрина (ЭХГ) с сывороточным альбумином, угнетением первой и второй фаз биотрансформации ксенобиотиков, снижением активности эпоксидгидролазы и повышением времени циркуляции ЭХГ в крови.

Применение в условиях острой ингаляционной интоксикации ЭХГ по лечебно-профилактической схеме кверцетина, флавината, липина или ацетилцистеина реализуется увеличением выживаемости животных по сравнению с контролем на 53%, 83%, 33% и 74% соответственно. Профилактическая и лечебная схемы введения препаратов были менее эффективными.

Антидотно-лечебные свойства кверцетина, используемого в условиях интоксикации летучими компонентами ЭС, реализуются за счет пролонгированного повышения уровня цАМФ и цГМФ, модифицирующего влияния на метаболизм арахидоновой кислоты в сторону повышения образвания ПГI₂ при одновременном уменьшении продукции ЛТВ₄, ПГF₂ и ТХВ₂. Препарат увеличивает сродство ЭХГ к сывороточному альбумину, а также предупреждает уменьшение уровня основных компонентов микросомальной (цитохром Р₄₅₀, Мо⁵⁺-содержащие парамагнитные комплексы) и митохондриальной (FeS-белки, семихинонные свободные радикалы) электрон-транспортных цепей гепатоцитов, существенно уменьшая при этом образование маркеров патологии химической этиологии - НКЖ. В основе механизма детоксицирующего действия флавината при отравлении животных летучими компонентами ЭС лежит его способность эффективно регулировать процессы микросомального, свободнорадикального и энергообеспечивающего окисления в гепатоцитах. Это проявляется ускорением биотрансформации ксенобиотиков, резким снижением уровня НКЖ в печени, укорочением времени гексеналового сна, выраженным протекторным влиянием на активность ферментов эпоксидгидролазы, глутатион-S-трансферазы и г-глутамилтрансферазы, а также снижением концентрации ЭХГ в крови и моче. Наряду с этим флавинат модифицирует процессы передачи внутриклеточного сигнала путем активации аденилат- и гуанилатциклазных систем в печени и снижения концентрации ТХВ₂ в плазме крови отравленных животных. Мембраностабилизирующее действие липина заключается в его антиоксидантных свойствах, повышении уровня цАМФ и простациклин-тромбоксанового соотношения. Кроме того, липин проявляет модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов митохондрий (Fe,S-белки), эпоксидгидролазы и глутатион-S-трансферазы.

Лечебно-профилактический эффект ацетилцистеина при интоксикации ЭС базируется на его антиоксидантном действии, которое включает синхронное повышение активности каталазы в крови, перекисной резистентности эритроцитов и уровня SH-групп в печени. Важную роль в механизме детоксицирующего эффекта ацетилцистеина играет увеличение в гепатоцитах концентрации цАМФ, цГМФ и продуктов циклооксигеназного звена метаболизма арахидоновой кислоты - ПГI₂, ПГЕ₂, а также снижение содержания ТХВ₂. Одновременно использование ацетилцистеина предотвращает деградацию компонентов микросомальной и митохондриальной цепей транспорта электронов, ингибирование эпоксидгидролазы и гиперпродукцию НКЖ.

Применение клофибрата у животных до острой интоксикации летучими компонентами ЭС вызывает истинную индукцию ферментов эпоксидгидролазы, глутатион-S-трансферазы и монооксигеназной системы, а омепразола - индукцию эпоксидгидролазы и угнетение функционирования микросомальной системы, что в обоих случаях сопровождается усилением детоксицирующих процессов со снижением концентрации ЭХГ в крови и моче крыс. Более выраженное влияние омепразола на функциональное состояние ферментных систем детоксикации эпоксисоединений в сравнении с клофибратом достигается прежде всего за счет повышения продукции гепатоцитами цАМФ, а также путем угнетения синтеза ЛТВ₄, ТХВ₂ и увеличения в плазме крови концентрации ПГI₂ и ПГЕ₂ .

Комбинированное применение при острой интоксикации летучими компонентами ЭС ацетилцистеина с флавинатом, ацетилцистеина с липином или кверцетина с липином характеризуется более чем аддитивным действием, более высоким индексом терапевтической эффективности по сравнению с раздельным использованием препаратов, нормализацией интенсивности активированной хемилюминесценции, существенным улучшением гистологических и электронно-микроскопических изменений в печени. При этом эффект используемых комбинаций достигается в более низких дозах, чем величины ED₅₀ или ED₃₀ отдельных препаратов.

Экспериментально обоснована целесообразность использования с целью профилактики и лечения отравлений летучими компонентами ЭС энтеросорбентов карбовит и карбовит-М, синтетических антиоксидантов ([2-(3-сульфоланилокси) этил]триметиламмоний йодид), а также высокомолекулярных соединений (сополимер N-винилпирролидона с N,N-диметиламиноэтилметакрилатом и винилбутиловым эфиром).

Ключевые слова: эпоксидные смолы, эпихлоргидрин, токсическое поражение печени, патогенез, лекарственная терапия, кверцетин, флавинат, липин, ацетилцистеин, клофибрат, омепразол, высокомолекулярные соединения, энтеросорбенты.

ANNOTATION

Vysotsky I.Yu. Toxycodynamics and therapy of acute inhalatory poisoning by epoxy resin (experimental research). - Manuscript. Dissertation for a Doctor's degree of Medical science. Speciality 14.03.06 -toxicology. - State institution “Institute of pharmacology and toxicology” of AMS of Ukraine. - Kyiv, 2007.

Dissertation is devoted to determination of parameters of toxic action and key links of the pathogenesis of the acute inhalatory poisoning by flying components(FC) of dianic epoxy resin (ER) mark ED-20 and E-40 and experimental-theoretical grounding of its pharmacological correction in effective ways. It is established that ER FC display high toxicity which depends on circadian and circannual biorhythms, represent high danger of acute deadly and non-deadly poisoning, make up reversible complexes with serum albumin, are the necrosogenous poisons. Disorders of oxidizing-antioxidative balance, adenylate- and gyanylatecyclase mechanisms of intracellular signals transmission, decrease of SH-groups level, activity of epoxydehydrolase in liver, and also shift of arachidonic acid metabolism to LTB₄, PGF₂, TXB₂ formation form the basis of pathogenesis of studied pathology. Inhibition of energysupplying and microsomal oxidation by ER FC takes an important place in formation of toxic hepathopathy.

In experiment on white rats at acute intoxication by ER FC expediency of preparations of metabolic and antioxidative types of action (quercetinum, flavinatum and lipine), acetylcysteinum, epoxyhydrolase inductors (clofibrate, omeprasole), synthetic highmolecular compounds (copolymers of N-vinilpirrolidone and N,N-di-methylaminoethylmetacrilate and vinilbutilic ether), synthetic antioxidants ([2-(3-sul-phalaniloxi)ethyl]trimethylammonium iodidum) and enterosorbents (carbovit, carbovit-M) application was proved.

Key-words: epoxy resin, epichlorhydrin, toxic liver damage, pathogenesis, medicinal therapy, quercetinum, flavinatum, lipine, acetylcysteinum, clofibrate, omeprasole, highmolecular compounds, enterosorbents.

Размещено на Allbest.ru