Стеатоз печінки та неалкогольний стеатогепатит на тлі рецидивуючих респіраторних інфекцій: клініка, патогенез, оптимізація лікування та медичної реабілітації

При зіставлені отриманих результатів біохімічного обстеження та клінічних даних було відмічено, що у 36 пацієнтів з клінічною маніфестацією загострення патологічного процесу у ГБС у цей період проведення досліджень мають місце чітко виражені зсуви з боку функціональних проб печінки. Встановлені вірогідні розбіжності між біохімічними показниками, які характеризують функціональний стан печінки у хворих з наявністю загострень хронічної патології ГБС, та пацієнтів, в яких хронічна патологія ГБС знаходиться у фазі ремісії. Так, при наявності загострення хронічної патології ГБС (НАСГ, поєднаний з ХНХ) у хворих відмічено помірне підвищення вмісту загального та прямого (зв'язаного) білірубіну у сироватці крові; активність АлАТ була в середньому в 1,84 рази вище, ніж у хворих з НАСГ у фазі ремісії (Р<0,01), АсАТ - в 1,82 рази вище (Р<0,01), ГГТП - в 1,44 рази (Р<0,01), показника тимолової проби - в 1,48 рази (Р<0,05).

У групі хворих з наявністю загострення хронічної патології ГБС був також вірогідно нижче вміст сироваткового альбуміну (Р<0,05), холестерину (Р<0,05), суми ізоферментів ЛДГ₄₊₅ (Р<0,05). Виходячи з отриманих даних, можна вважати, що на момент завершення лікування хворих з черговим епізодом ГТ, у частини пацієнтів зберігаються клінічні та лабораторні (біохімічні) ознаки, які свідчать про наявність загострення патологічного процесу у ГБС. У більшості випадків (83,3%) загострення патології ГБС супроводжувалося у цих хворих також загостренням хронічних запальних процесів у ротоглотці (ХТ, ХФ).

Оскільки у частини обстежених в перші 1 - 2 дні гострої інфекційної патології мали місце клінічні симптоми ГРВІ, та вже потім виникала типова ангіна, та, крім того, у низки пацієнтів виявлялася активація персистуючої герпетичної інфекції (ГІ) було вивчено за допомогою ІФА наявність у крові хворих антитіл класу Ig М до низки вірусних агентів з повітряно-крапельним шляхом передачі.

При цьому було встановлено, що частота виявлення противірусних антитіл Ig M до вірусу грипу А₂ та аденовірусу в обстежених хворих чітко залежить від пори року: вона максимальна восени та взимку і мінімальна влітку. Це співпадає також з клінічними даними, тому можна вважати, що восени та взимку майже у половини хворих тонзиліт має змішану вірусно-бактеріальну етіологію, причому у частини хворих водночас виявляються антитіла класу Ig М як до вірусу грипу (А₂), так і до аденовірусу. Крім того, від 14,8 до 18,2% обстежених мають у крові антитіла класу Ig М до ВПГ, що підтверджує активацію в них персистуючої ГІ.

При аналізі результатів імунологічного обстеження було встановлено, що у всіх хворих у періоді загострення НАСГ мали місце суттєві зсуви з боку вивчених імунологічних показників. При цьому сумарно вони характеризувалися Т-лімфопенією, дисбалансом субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, переважно за рахунок зниження кількості циркулюючих Т-хелперів/індукторів (СD4+), зменшенням імунорегуляторного індексу СD4/СD8 (Тh/Тs), а також пригніченням функціональної активності Т-лімфоцитів за даними РБТЛ з ФГА. При загостренні НАСГ відмічено також зниження показників ФАМ, а саме ФІ та ФЧ у середньому в 1,8 рази відносно норми, ІП в 2 рази (Р<0,01), що свідчить про значне порушення процесів перетравлення поглинутих мікроорганізмів, тобто про незавершеність процесу фагоцитозу. При вивченні тесту ГММ дерми було встановлено суттєве зниження даного показника, а у низки хворих - навіть перекручення відповіді на мітоген (ФГА) у вигляді парадоксальної стимуляції гальмування макрофагів. Отримані дані свідчать про суттєві порушення з боку макрофагальної фагоцитуючої системи (МФС) у хворих в періоді загострення НАСГ. Встановлено, що концентрація ЦІК у сироватці крові при загострення НАСГ суттєво підвищувалася. Оскільки МФС належить головна роль в елімінації ЦІК з крові, то це накопичення патогенних ЦІК у крові можна зв'язати саме з пригніченням функціональної активності макрофагів.

При повторному вивченні показників клітинної ланки імунної відповіді після завершення курсу лікування було встановлено, що в групі хворих, які отримували імуноактивні препарати - тимоген або імунофан, під впливом проведеної терапії кількість СD3+-клітин та Т-хелперів/індукторів (СD4+) практично повністю нормалізувалася, у зв'язку з чим імунорегуляторний індекс СD4/СD8 підвищився до норми. Поряд з нормалізацією кількісних показників Т-клітинної ланки імунітету у більшості хворих основної групи відмічено також відновлення функціональної активності Т-лімфоцитів, що підтверджується динамікою РБТЛ з ФГА та відмічалася чітка тенденція до нормалізації імунологічних показників, які характеризують стан МФС.

При дослідженні цитокінового профілю (ЦП) у хворих із хронічними захворюваннями ГБС (СП та НАСГ), поєднаними із РРІ, до початку лікування відмічався дисбаланс у системі ЦК, а саме підвищення вмісту у крові прозапальних ЦК (ІЛ-1в, ФНПб, ІЛ-2) на тлі відносної недостатності протизапальних ЦК (ІЛ-4, ІЛ-10). Підвищення рівня ФНПб у сироватці крові свідчить про активацію імунітету з розвитком запальної реакції організму. Тривале збереження підвищеної концентрації ФНПб відмічалося при загостренні хронічних запальних процесів у ротоглотці (ХТ, ХФ). До початку проведення лікування у більшості пацієнтів із загостренням НАСГ, поєднаними із РРІ, відмічалися виражені зсуви з боку показників мукозального імунітету СО ротоглотки, які характеризувалися зниженням в РГС концентрації sIgА, який забезпечує захист слизових оболонок від бактеріальних агентів, та вираженим дисбалансом з боку ЦП РГС, а саме - підвищенням вмісту прозапальних ЦК (ІЛ-Ів та ФНПб) при помірному пониженні концентрації протизапального ЦК ІЛ-10, у зв'язку з чим індекси Мащенко (ІМ-1 та ІМ-2) суттєво підвищувалися.

Отримані дані свідчать про значні порушення мукозального імунітету СО ротоглотки у хворих із загостренням НАСГ з наявністю вогнищ хронічної інфекції (ХФ, ХТ), та необхідність включення імуноактивних препаратів до лікувального комплексу в таких хворих. При цьому відмічається наявність прямого корелятивного взаємозв'язку між підвищенням концентрації прозапальних ЦК у крові та РГС хворих, що свідчить про наявність певних взаємовідношень між показниками загального та місцевого (мукозального) імунітету.

Після призначення імуноактивних препаратів (імунофану або тимогену) з підбором у тестах in vitro стосовно індивідуальної чутливості до них імунокомпетентних клітин периферійної крові хворих, відмічена практично повна нормалізація ЦП як крові, так і РГС, а саме пониження рівня прозапальних (ІЛ-1в і ФНПб) та підвищення протизапальних (ІЛ-4, ІЛ-10) ЦК. При цьому ІМ РГС хворих, які отримували імуноактивні препарати, практично повністю нормалізувалися, в той час, як у групі зіставлення залишалися вірогідно вище норми, що свідчить про збереження зсувів з боку ЦП РГС. Було також встановлено, що як в основній групі хворих, так і в групі зіставлення відмічався певний дисбаланс у системі інтерфероногенезу, що проявлялося поряд із різноспрямованими змінами активності СІФ, також пониженням концентрації б- та г-ІФН. Виснаження системи інтерферону може сприяти розвитку загострень захворювання, тому що інтерферони володіють імуномодулюючими властивостями.

В усіх обстежених хворих до початку лікування були однотипові зсуви з боку біохімічних показників, які характеризувалися підвищенням вмісту у крові продуктів ПОЛ - МДА та ДК, а також зростанням показника ПГЕ. Поряд з цим відмічалися порушення у системі АОЗ, а саме зниження активності СОД та КТ, вмісту у крові ВГ та коефіцієнту ВГ/ОГ. Інтегральний показник Ф, який віддзеркалює співвідношення між прооксидантними та антиоксидантними властивостями крові, був вірогідно знижений, що свідчило про суттєве зниження антиоксидантних властивостей крові.

Підвищення вмісту СМ у сироватці крові в 5,3 - 5,5 рази говорить про високу інтенсивність ендогенної інтоксикації з розвитком клініко-біохімічного СМІ. Після завершення курсу лікування в групі хворих, які отримували препарати ЕФЛ (ліволін, лівенціале) та імунокоректори (тимоген, імунофан), відмічено зниження показників ПОЛ - МДА та ДК до верхньої межі норми та підвищення активності ферментів системи АОЗ - КТ та СОД. Внаслідок цього інтегральний коефіцієнт Ф в основній групі хворих нормалізувався. Показово, що поряд з покращенням стану ферментної ланки системи АОЗ в обстежених хворих відмічалося також суттєве збільшення кількості ВГ у крові та нормалізація коефіцієнту ВГ/ОГ, що свідчить про відновлення неферментної ланки імунітету. Концентрація СМ у крові під впливом лікування в основній групі знизилася в середньому в 4,6 рази, тоді як у групі зіставлення - лише в 2,8 рази. Таким чином, поряд з підвищенням активності системи АОЗ та зниженням показників ліпопероксидації у хворих, які отримували диференційовану імунокорекцію та препарати ЕФЛ, мала місце ліквідація або значне зниження інтенсивності СМІ. У групі зіставлення також відмічено зниження вмісту у крові продуктів ПОЛ - МДА і ДК у крові та підвищення активності ферментів системи АОЗ, однак менше виражене. Тому у пацієнтів групи зіставлення зберігалося порушення взаємовідносин між прооксидантними та антиоксидантними властивостями крові.

У хворих на НАСГ, поєднаним із ХНХ, на тлі РРІ відмічаються порушення енергетичного метаболізму, які характеризуються зниженням рівня АТФ у крові, підвищенням концентрації ЛДГ₄₊₅ та загальної активності ЛДГ, що в патогенетичному плані свідчить про роз'єднання окисного фосфорилювання і переключення енергетичного метаболізму на менш ефективний шлях анаеробного гліколізу. Включення імунокоректору (тимогену або імунофану) в комбінації з ЕФЛ (лівенціале або ліволіном) до комплексу лікувальних заходів сприяє ліквідації порушень енергетичного метаболізму, у першу чергу, підвищенню концентрації АТФ у крові, а також збільшенню енергетичного заряду клітин.

При вивченні стану мікрогемодинаміки було встановлено, що у всіх хворих на хронічну патологію ГБС невірусного генезу (СП або НАСГ) з наявністю РРІ в періоді розпалу захворювання мають місце значні порушення зі сторони мікроциркуляції, ступінь вираженості і тривалість збереження яких залежали від форми і тяжкості захворювання. При помірному загостренні НАСГ на тлі чергового випадку РІ у періоді розпалу захворювання відмічались відносно помірні порушення мікроциркуляції, які виражалися у вигляді звивистості і нерівномірності калібру венул і капілярів, зменшення числа функціонуючих капілярів з утворенням аваскулярних зон, появи в ряді випадків сітчастої структури судин, що є ознакою функціонуючих АВА, зменшення артеріоло-венулярного коефіцієнту (АВК) до 1:4 - 1:5; уповільнення, а у ряді випадків і ретроградного кровотоку; сладж-синдрому І-ІІ ступеня у венулах і капілярах у вигляді гранулярно-зернистого кровотоку; наявність периваскулярного набряку.

При цьому КІ_заг., що показує ступінь кількісних змін мікроциркуляції, в 3,7 рази перевищував показники норми. При морфометрії капілярів спостерігалися блідість і каламутність фону, зменшення числа функціонуючих петель у полі зору (5-6 петель на 1 мм) і зниження їх видимості, поліморфність капілярів і звивистість одиничних петель, розширення венозної бранші і звуження артеріальної, уповільнення і зернистість кровотоку, іноді відмічався маятникоподібний кровотік. Найбільш виражені морфологічні та функціональні зміни з боку МЦР відмічені у хворих на НАСГ, поєднаним з ХНХ, при загостренні патологічного процесу у ГБС на тлі виникненні чергового епізоду РРІ з її тяжким перебігом. При ББК у хворих із даною патологією частіше виявлялися безсудинні зони, зменшення АВК до 1:5 - 1:6; сітчаста структура судин (функціонуючі АВА), меандровидна звивистість венул. З внутрішньосудинних змін мало місце уповільнення, ретроградний кровотік і навіть повна зупинка потоку крові; внутрішньосудинна агрегація формених елементів крові (ВАЕК) II - III ступеня. У позасудинному відділі спостерігався виражений периваскулярний набряк. При морфометрії капілярів встановлені блідість і каламутність фону, зниження видимості капілярних петель і зменшення їх числа (3-5 петель на 1 мм), поліморфність капілярів, уповільнення і зернистість кровотоку, у ряді випадків стаз крові.

При проведенні ББК у динаміці встановлено, що в ході лікування в першій підгрупі хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, які отримували препарати ЕФЛ та імуноактивні засоби, мала місце тенденція до нормалізації морфологічних показників з боку МЦР, в тому числі зниження АВК, зникнення аваскулярних зон і сітчастої структури судин, прискорення кровотоку і зникнення стазу крові, ліквідації сладж-синдрому в артеріолах і капілярах і периваскулярного набряку. У цих хворих поступово розсмоктувалися мікрогеморагії, а саме при кількісній оцінці мікроциркуляції в періоді реконвалесценції КІ_заг. склав 5,4±0,3 бали і був в 1,8 рази нижче, ніж у другій підгрупі, наближаючись до показників норми. У хворих другої підгрупи, які отримували лише загальноприйняте лікування, відмічалось збереження більш виражених зсувів з боку морфологічних показників МЦР, що віддзеркалює збереження підвищення у цих пацієнтів показників КІ. Аналогічна тенденція виявлена і при морфометрії капілярів: у хворих першої підгрупи зникали блідість і каламутність фону, підвищувалося число функціонуючих капілярних петель у полі зору і покращувалась їх видимість, нормалізувалася форма капілярів і їх калібр, прискорювався кровотік.

У той же час у хворих другої підгрупи зберігалися суттєво виражені зсуви показників мікрогемодинаміки, в тому числі наявність каламутності фону та зменшення кількості функціонуючих капілярів, їх деформація та сповільнення кровотоку.

Зіставлення показників мікрогемоциркуляції з динамікою деяких імунологічних і біохімічних показників дозволили встановити, що має місце чітко виражена кореляція між збереженням порушень з боку МЦР та підвищенням концентрації у крові та РГС прозапальних ЦК, особливо ІЛ-1в (r=+0,698) та ФНПб (r=+0,711), що свідчить про наявність загальних факторів, які характеризують розлади мікрогемодинаміки та дисбаланс ЦП пацієнтів. Крім того, виявлено кореляційний взаємозв'язок між КІ_заг. та рівнем СМ у крові (r=+0,656), що говорить про суттєву патогенетичну роль СМІ у формуванні порушень мікрогемодинаміки.

У клінічному плані у хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, з вираженими розладами з боку МЦР, які зберігалися в періоді диспансерного нагляду, мала місце також наявність тривалий час чітко вираженого астенічного або астено-невротичного синдрому, а також симптоматики, яка свідчила про неповну ремісію патології печінки (тяжкість у правому підребер'ї, гіркота у роті, наявність помірного збільшення та ущільнення печінки). При ЛОР-обстеженні у таких хворих, як правило, виявлялися вогнища хронічної бактеріальної інфекції у ротоглотці у вигляді ХФ або ХТ, нерідко також хронічні запальні процеси в інших ЛОР-органах (синуїти, отити) з їх частим загостренням.

Для хворих цієї групи було також характерно наявність 4 та більше епізодів РІ протягом календарного року та нерідко розвиток при цьому запальних ускладнень у вигляді паратонзиліту, бронхіту та інш. При біохімічному обстеженні практично у всіх хворих даної групи мало місце підвищення рівня прямого білірубіну, помірне збільшення активності АлАТ та АсАТ та збільшення вмісту ЛДГ₄₊₅ у сироватці крові, що свідчило про збереження та навіть прогресування хронічного патологічного процесу у печінці. Крім того, в них відмічено наявність поза періодом розвитку чергового епізоду РІ порушень з боку показників системного та мукозального імунітету у вигляді Т-лімфопенії, дисбалансу субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, суттєво підвищеного рівня прозапальних ЦК (ФНПб, ІЛ-1в, ІЛ-2) у крові та РГС, збільшення ІМ-1 та ІМ-2. Ці дані, поряд зі збереженням СМІ, про що свідчить збільшення вмісту СМ у крові до 1,0 г/л та більше, є підставою для прогнозування несприятливого перебігу хронічного патологічного процесу у печінці таких хворих з можливою трансформацією СП у НАСГ, що і було підтверджено за даними диспансерного обстеження протягом низки років частини таких хворих, які не отримували імунокорегуючої терапії.

У періоді диспансерного нагляду при проведенні повторного імунологічного обстеження було встановлено, що тривалість збереження чітко вираженого імунокорегуючого ефекту після проведення лікування з використанням імунофану або тимогену в комбінації з лівенціале або ліволіном складає від 2 до 4 місяців, після чого у частини хворих, особливо при наявності хронічних запальних процесів у ротоглотці (ХФ, ХТ) знову відмічається тенденція до зниження низки імунних факторів з розвитком Т-клітинного імунодефіциту. Також у таких хворих нерідко відмічається загострення патологічного процесу у ГБС (СП, НАСГ, ХНХ).

Тому нами було запропоновано з метою оптимізації медичної реабілітації хворих призначення сучасних фітозасобів імунокорегуючої дії - манаксу, протефлазиду, світанку та інш. Аналізували ефективність вказаних комбінацій препаратів у відновленні показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, співвідношення ПОЛ та системи АОЗ, а в клінічному плані - у попередженні формування СПС.

До початку проведення медичної реабілітації у всіх обстежених хворих з НАСГ, поєднаним з ХНХ, в яких була загроза розвитку СПС, мала місце загальна слабкість, нездужання, підвищена фізична і розумова стомлюваність, виражена емоційна лабільність. В обох групах - основній і зіставлення, при цьому була виявлена також практично однакова частота зустрічання порушень сну, надмірної дратівливості, першіння в горлі, що є вельми характерним для пацієнтів з розвитком СПС. Після місячного курсу медичної реабілітації частота виявлення цих клінічних симптомів в основній групі і групі зіставлення істотно відрізнялася, а саме: загальна слабкість в групі зіставлення зберігалася в середньому в 3,36 рази частіше, ніж в основній групі (Р<0,001), нездужання - в 3,1 рази частіше (Р<0,001), підвищена стомлюваність - в 3,4 рази частіше (Р<0,001), емоційна лабільність - в 4,3 рази частіше (Р<0,001). Частота порушень сну (пізніші засипання, раннє просипання, поверхневий сон, що супроводжується страхітними сновидіннями і не приносить ранкової свіжості) в основній групі пацієнтів скорочувалася в середньому в 8,75 рази і складала до кінця першого місяця прийому манаксу лише 10,0±1,8% при початковій частоті 87,5±3,6% (Р<0,001). У групі зіставлення за вказаний період частота порушень сну скоротилася лише в 1,86 рази в порівнянні з початковим рівнем і складала 46,8±3,1%, що було в середньому в 4,68 рази більше, ніж в основній групі пацієнтів, яка отримувала манакс (Р<0,001). Підвищена дратівливість до початку застосування манаксу зустрічалася практично однаково в обох групах пацієнтів, які були під спостереженням: у 95,0±3,8% випадків в основній групі і 93,5±4,9% в групі зіставлення (Р>0,05). Після завершення курсу медичної реабілітації частота зустрічання надмірної дратівливості знизилася в основній групі в середньому в 9,5 рази в порівнянні з початковим рівнем і склала 10,0±1,8%. У групі зіставлення за вказаний період частота зустрічається надмірної дратівливості зменшилася в середньому в 1,9 рази в порівнянні з початковим рівнем і склала 48,4±3,2%. Кратність відмінностей між цими показниками складала 4,84 рази (Р<0,001).

Дертя в горлі є вельми характерним симптомом СПС, який часто зустрічається (Г.М. Драннік, В.М. Фролов, 2005). До початку застосування манаксу частота цього симптому була практично однакова в основній групі хворих (80,0±3,5%) і в групі зіставлення (80,6±4,1%) при Р>0,1. В основній групі хворих, які одержували манакс, відмічалося зниження частоти зустрічаємості першіння в горлі в середньому в 3,2 рази в порівнянні з початковим рівнем, тоді як в групі зіставлення - всього в 1,25 рази. Тому після завершення місячного курсу медичної реабілітації з використанням манаксу частота збереження першіння в горлі складала в основній групі 25,0±2,4% і в групі зіставлення - 64,5±3,9%, тобто в середньому в 2,6 рази частіше (Р<0,01). З об'єктивних симптомів, характерних для СПС, частота збереження збільшення і чутливості при пальпації задньошийних лімфатичних вузлів (симптом Дранніка-Фролова) скорочувалася при проведенні медичної реабілітації із застосуванням манаксу в середньому в 4,2 рази в порівнянні з початковим рівнем (Р<0,001). У групі зіставлення кратність зниження даного показника в порівнянні з початковим рівнем склала 1,94 рази (Р<0,01). У зв'язку з істотним зниженням частоти збереження збільшення і болючості (або вираженої чутливості) задньошийних лімфатичних вузлів при пальпації кратність відмінностей між частотою зустрічаємості симптому Дранніка-Фролова в основній групі і групі зіставлення склала 2,17 раз (Р<0,01).

Використання манаксу як засобу медичної реабілітації хворих на хронічну патологію ГБС невірусного генезу, в яких встановлена загроза формування СПС, сприяло ліквідації астенічних або астено-невротичних проявів, нормалізації загального самопочуття пацієнтів, підвищенню їхнього емоційного тонусу та якості життя.

Для хворих, в яких є загроза на розвиток СПС, характерна також виражена блідість шкірних покривів, що можна пов'язати з порушеннями мікрогемодинаміки. До початку медичної реабілітації цей симптом виявлявся у всіх пацієнтів обох груп, які спостерігалися. В ході проведення медичної реабілітації манаксом в основній групі пацієнтів частота збереження даного симптому знизилася в середньому в 3,6 рази в порівнянні з початковим рівнем і склала (27,5±2,5)%. У групі зіставлення кратність зниження збереження блідості шкірних покривів складала 1,82 рази в порівнянні з початковим рівнем і цей показник в цілому дорівнював (54,8±3,4)%. Кратність відмінностей між частотою збереження блідості шкірних покривів у хворих основної групи і групи зіставлення складала в цей період обстеження 2 рази (Р<0,05).

При вивченні імунологічних механізмів фармакологічної дії манаксу в обстежених хворих було встановлено його позитивний вплив на низку вивчених імунологічних та біохімічних показників, зокрема на стан клітинної ланки імунітету, ФАМ, цитокіновий профіль, а також показники ПОЛ та АОЗ.

Встановлено, що у більшості хворих на НАСГ, поєднаний із ХНХ, які не отримували імуноактивних препаратів у періоді диспансерного нагляду, поступово виникають або навіть прогресують порушення з боку імунітету.

Зміни з боку клітинної ланки імунітету у таких хворих характеризувалися зниженням рівня лімфоцитів з фенотипом CD3+ (Т-лімфопенією) в середньому до 0,77±0,04109/л при нормі 1,42±0,05109/л в абсолютному вирахуванні (P<0,001), що було менш за нормальні значення у 1,8 разів; і до 47,0±2,2% при нормі 75,5±1,7% у відносному вирахуванні (P<0,01), що було менш норми у 1,6 разів. Крім того, мав місце дисбаланс субпопуляційного складу Т_лімфоцитів, переважно за рахунок зниження числа лімфоцитів з хелперною активністю (CD4+) у більшості спостережених хворих як основної групи, так і групи зіставлення. При цьому число Т-лімфоцитів з фенотипом CD4+ складало у середньому 25,0±1,8% (при нормі 45,3±1,3%; P<0,01), або 0,41±0,03109/л (при нормі 0,85±0,03109/л; P<0,001), що було менш нормальних значень в 1,8 та 2 рази у відносному та абсолютному вирахуванні відповідно. Число Т-супресорів/кілерів (Т-клітини з фенотипом CD8+) у обстежених хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, складало 0,33±0,02109/л (при нормі 0,42±0,02109/л; P<0,01) в абсолютному та 20,6±1,3% (при нормі 22,1±0,77%; P<0,05) у відносному вирахуванні. У зв'язку з цим імунорегуляторний індекс CD4/CD8 (Th/Ts) у більшості обстежених на НАСГ, сполучений з ХНХ, мав чітку тенденцію до зниження, складаючи у середньому 1,22±0,03 (при нормі 2,05±0,06; P<0,001). Рівень В-лімфоцитів змінювався незначно. Так, кількість клітин з фенотипом CD22+ була помірно знижена в основній групі хворих (у середньому на 17,1% відносно норми) і становила 20,50,8%, а у пацієнтів з групи зіставлення - 21,10,8%.

При визначенні показників клітинного імунітету, окрім кількісної оцінки вмісту основних популяцій та субпопуляцій Т- і В-лімфоцитів, була проаналізована також функціональна активність Т-клітинної ланки. Показник РБТЛ, який відображає функціональну активність Т-лімфоцитів, до початку лікування в основній групі був в середньому в 1,79 рази нижче норми (36,52,0%; Р<0,001) та в групі зіставлення - в 1,72 рази нижче норми (38,02,1%; Р<0,001) при нормі 65,52,2%. Отже, у хворих, які страждають на НАСГ, поєднаний з ХНХ, до початку проведення медичної реабілітації виявляється ВІДС, що потребує відповідної корекції.

При повторному імунологічному обстеженні після завершення медичної реабілітації за допомогою манаксу було встановлено, що в основній групі хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, в повній мірі реалізувався імуномодулюючий ефект цього препарату, що сприяло нормалізації вивчених імунологічних показників. Дійсно, в основній групі хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, (які отримували манакс) відмічалася більш значна позитивна динаміка вивчених імунологічних показників. При цьому мали місце чітка тенденція до ліквідації Т-лімфопенії, підвищення кількості циркулюючих Т-хелперів/індукторів (CD4+), нормалізація співвідношення CD4/CD8 (табл. 8). Як свідчать дані, наведені в таблиці, кратність зростання кількості загальної популяції Т_лімфоцитів після завершення імунореабілітації хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, у хворих групи зіставлення складала 1,25 рази (P<0,05), в той час як в основній групі - 1,6 рази (що дорівнювало 1,23±0,0410⁹/л в абсолютному вирахуванні; Р<0,001 та 68,5±2,1% - у відносному; Р<0,01). Поряд з чіткою тенденцію до ліквідації Т-лімфопенії, вже з перших діб застосування манаксу при імунореабілітації хворих із НАСГ, сполученим з ХНХ, нами було відмічено істотне зростання кількості Т_хелперів/індукторів. При цьому даний показник складав 0,78±0,0310⁹/л в абсолютному (Р<0,001) та 43,5±1,6% - у відносному (Р<0,001) вирахуванні, тоді як у групі зіставлення 0,63±0,0210⁹/л та 35,5±1,4% відповідно (P<0,05).

Число клітин з фенотипом CD8+ у хворих основної групи після завершення лікування із застосуванням манаксу складало 0,41±0,0210⁹/л (при показнику у групі зіставлення 0,39±0,0110⁹/л) в абсолютному та 22,9±1,0% (у групі зіставлення - 21,8±0,6%) - у відносному вирахуванні. Простежується більш позитивна динаміка з боку Т-лімфоцитів у хворих основної групи, які приймали манакс у комплексі лікування НАСГ, поєднаного з ХНХ. Відзеркаленням цього було зростання імунорегуляторного індексу CD4/CD8 у середньому в 1,6 рази (що склало 1,9±0,03; P<0,001), тоді як у групі зіставлення значення даного індексу зростало менш значно - в 1,4 рази (P<0,05).

При оцінці стану ФАМ у хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, мали місце суттєві порушення з боку МФС, які проявлялися зниженням індексів ФАМ, особливо того показника, який характеризує фазу перетравлення. Відомо, що завершеність фагоцитозу є вельми важливою його характеристикою. Так, ІП в основній групі був менше норми в 2,07 рази (Р<0,001) і становив 12,1±0,8% при нормі 25,0±1,6%, у групі зіставлення цей показник понижувався до - 12,5±0,7%, тобто в 2 рази (Р0,001). Таке суттєве зниження ІП свідчить про значне порушення процесів перетравлення поглинутих мікроорганізмів, тобто про незавершеність процесу фагоцитозу (табл. 9). Встановлено суттєве зниження і інших показників ФАМ, а саме ФІ в основній групі був нижче норми в середньому в 1,9 рази (Р<0,01), становивши 14,3±1,2% при нормі 26,5±2,0%, у групі зіставлення ФІ понижувався до 14,6±1,1%, тобто в 1,8 рази (Р<0,01). ФЧ у пацієнтів основної групи понижалося до 2,2±0,1, а групи зіставлення - до 2,3±0,12, що було нижче норми в 1,8 рази (Р<0,01) та в 1,7 рази (Р<0,01) відповідно. ІА був помірно знижений - в основній групі хворих в 1,33 рази, становивши 11,1±0,6% (Р<0,05) при нормі 14,8±0,3%, у групі зіставлення - в 1,28 рази (11,6±0,5%; Р<0,05).

Таким чином, у всіх обстежених хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, до початку медичної реабілітації відмічається пригнічення МФС, що проявляється пониженням усіх вивчених показників ФАМ. Істотних відмінностей між аналогічними показниками в основній групі та групі зіставлення до почаку проведення реабілітації не було. При повторному вивченні показників ФАМ у хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, встановлено, що в основній групі хворих (яка отримувала манакс) відмічається чітка тенденція до нормалізації імунологічних показників, а саме підвищення ФІ до 24,9±1,8, тобто до нижньої межі норми (Р0,1). ФЧ зросло відносно вихідного показника (2,20,1) у середньому в 1,8 рази, досягнувши нижньої межі норми - 3,90,06; Р0,1. ІА в обстежених основної групи виріс до 14,60,5%, а ІП піднявся до 23,31,5%, тобто відносно початкового значення в 1,9 рази і практично відповідав нормі (Р0,1). У хворих із групи зіставлення теж відмічалася динаміка до покращення вивчених показників, але значно менше виражена, тому після завершення курсу лікування у пацієнтів з цієї групи зберігалося зниження ФІ у середньому в 1,4 рази відносно норми (Р0,05). ФЧ у цій групі обстежених підвищилося лише до 2,80,05, що було нижче норми в 1,4 рази (Р0,05); ІА на момент завершення лікування становив 12,20,6%, що було нижче норми в 1,2 рази (Р0,05). ІП у хворих групи зіставлення виріс відносно вихідного значення у середньому в 1,4 рази, становивши 18,11,3%, але залишався також в 1,4 рази нижче норми (Р0,05).

При аналізі динаміки концентрації ЦК у крові було встановлено також позитивний вплив манаксу на ЦП хворих. Так, до початку проведення імунореабілітації концентрація ФНП-б була підвищена в основній групі хворих в середньому в 1,7 рази щодо норми (Р<0,01), в групі зіставлення - в 1,68 рази (Р<0,01).

Після здійснення місячного курсу медичної реабілітації препаратом манакс в основній групі хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, рівень ФНП-б в сироватці крові знизився до верхньої межі норми (Р>0,05), тоді як у групі зіставлення кратність зниження змісту ФНП-б в сироватці була меншою, і тому середній показник даного ЦК - (38,6±1,3) пг/мл залишався в 1,4 рази (на 41,4 %) вище за норму (Р<0,05) і в теж час на 29,5 % вище за аналогічний показник в основній групі (Р<0,05). Вміст ІЛ-1в в сироватці крові хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, в основній групі був в середньому в 2,1 рази вище за норму (Р<0,01), в групі зіставлення - в 1,94 рази вищі норми (на 37,5 %), за відсутності істотної відмінності даними показниками (Р>0,05). Після проведення курсу медичної реабілітації за допомогою манаксу в основній групі концентрація ІЛ-1в в сироватці крові знижувалася до верхньої межі норми, тоді як в групі зіставлення зберігалася в середньому в 1,5 рази вище за показник норми (Р<0,05) і на 29,0 % вище за аналогічний показник в основній групі (Р=0,05). Концентрація ІЛ-2 в сироватці хворих основної групи до початку медичної реабілітації в середньому в 1,44 рази (на 43,75%) вища за норму(Р<0,05), в групі зіставлення - в 1,38 (на 37,5%) вищі норми (Р<0,05). Достовірні відмінності між даними показниками (Р>0,05). Після проведення курсу медичної реабілітації з використанням манаксу в основній групі хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, вміст ІЛ-2 в сироватці пацієнтів знижувався до верхньої межі норми, тобто до (21,2±0,8) пг/мл. У групі зіставлення вміст ІЛ-2 в сироватці крові хворих СПС за вказаний період знизився до (25,5±0,7) пг/мл, залишаючись при цьому в середньому в 1,23 рази (на 22,6%) вище за норму (Р<0,05) і одночасно на 20,3% вище за аналогічний показник в основній групі хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, (Р=0,05).

Вміст ІЛ-6 в сироватці крові хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, до початку медичної реабілітації був в основній групі в середньому в 1,5 рази вище за норму (Р>0,05) і в групі зіставлення в 1,4 рази вище за норму (Р>0,05) за відсутності достовірних відмінностей між даними показниками (Р>0,05). Після завершення курсу медичної реабілітації з використанням манаксу, в основній групі хворих рівень ІЛ-6 знизився до верхньої межі норми (Р>0,05). У групі зіставлення даний показник достовірно відрізнявся від норми (Р=0,05), проте не мав статистичної достовірної відмінності з рівнем ІЛ-6 у пацієнтів основою групи (Р>0,05). Одержані результати свідчать, що при введені манаксу у хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, реалізується протизапальна і адаптогенна дія цього препарату. Відомо, що манакс позитивно впливає на показники клітинної ланки імунітету, у тому числі на склад субпопуляцій Т-лімфоцитів і фагоцитарну активність макрофагів/моноцитів у хворих з СПС (Драннік Г.М., Фролов В.М., 2003). З результатів отриманих нами даних виходить, що манакс також активно впливає на систему ЦК, забезпечуючи нормалізацію початково підвищеної концентрації прозапальних ЦК (ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-6), при цьому обумовлюючи так само досягнення клінічно видимої ремісії СПС. У клінічному плані ефективність застосування манаксу вірогідно перевищує ефекти інших фітозасобів, які володіють імунокорегуючими властивостями (протефлазиду, світанку та інш.). Показово, що тривалість збереження імуномодулюючої активності манаксу складає у більшості обстежених 4 місяці та навіть більше, що дає можливість використовувати повторні курси імунореабілітації за допомогою манаксу 3 - 4 рази на рік та забезпечувати при цьому стабілізацію хронічного патологічного процесу у ГБС, попередження трансформації СП у НАСГ та профілактику розвитку РРІ. Виходячи з цього, можна рекомендувати використання комбінації манаксу та препаратів ЕФЛ (ліволін, лівенціале форте) в комплексі медичної реабілітації хворих з хронічними захворюваннями ГБС, поєднаними з хронічними запальними процесами у ротоглотці.

Вивчення в динаміці перебігу коморбідної патології (НАСГ, поєднаний з ХНХ, на тлі повторних випадків РІ) та проведення лабораторних досліджень у періоді диспансерного нагляду дозволило виділити найбільш інформативні клінічні та лабораторні (імунологічні та біохімічні) показники, які є критеріями можливого розвитку СПС у хворих даного профілю, інформативне значення яких оцінені з використанням міри Кульбаку. Використання цих показників може мати прогностичне значення, у зв'язку з чим вважається можливим своєчасно призначити курс профілактичного лікування та медичної реабілітації, в тому числі з використанням препаратів ЕФЛ та імуноактивних засобів рослинного походження, зокрема манаксу.

Отже, при виявленні високого ступеня загрози розвитку СПС можна вважати доцільним проведення імунореабілітації хворих на НАСГ, поєднаний з ХНХ, з використанням в якості засобу імунореабілітації манаксу та водночас гепатозахисних препаратів, які містять ЕФЛ, та володіють також антиоксидантними властивостями (ліволін, лівенціале форте).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене нове вирішення наукової проблеми в галузі медицини, а саме внутрішніх хвороб, яке полягає у тому, що на підставі аналізу клінічних, біохімічних та імунних порушень в осіб з хронічними захворюваннями ГБС невірусного та неалкогольного ґенезу - СП або НАСГ, поєднаних із ХНХ, коморбідними з РРІ, встановлені патогенетичні механізми трансформації СП у НАСГ, а також розвитку на цьому фоні СПС та розроблені раціональні підходи до лікування та медичної реабілітації даної коморбідної патології.

1. Для хворих на СП та НАСГ молодого та середнього віку, які мешкають в умовах екологічно несприятливого регіону зі значним рівнем забруднення довкілля ксенобіотиками, характерною є коморбідність з ХНХ та наявність повторних випадків РІ, зокрема гострого тонзиліту (ГТ) переважно стрептококової (або змішаної аденовірусної-стрептококової) етіології. У хворих з більш частими випадками ГТ (4 та більше на рік) відмічається також суттєво більш частий розвиток загострень ХНХ та СП, що призводить до прогресування патологічного процесу у печінці з поступовою трансформацією СП у НАСГ нерідко з розвитком водночас СПС. При цьому етіологічна структура РІ у обстежених хворих залежить від пори року: восени та взимку більш, ніж 50% складають випадки змішаної вірусно-бактеріальної інфекції, тоді як у весняно-літній період превалюють тонзиліти бактеріальної (стрептококової етіології).

2. Після завершення чергового епізоду РІ у третини хворих на НАСГ, поєднаний з ХНХ, зберігаються клініко-біохімічні ознаки загострення хронічного патологічного процесу у ГБС на тлі астенічного або астено-невротичного синдрому, при чому в 83,3% випадків водночас в таких хворих виявляється також загострення хронічних запальних процесів у ротоглотці (ХФ або ХТ), переважно стрептококової або змішаної стрептококово-стафілококової етіології, що потребує проведення відповідних лікувальних заходів.

3. У хворих із загостренням хронічного патологічного процесу у ГБС має місце більш тяжкий перебіг РІ у порівнянні з пацієнтами, в яких патології ГБС відсутня, причому при наявності СП або НАСГ, поєднаних з ХНХ, в 1,5 рази частіше реєструється лакунарна форма ГТ, в 1,6 рази - його тяжкий перебіг, в 2 рази частіше виникають гнійно-запальні ускладнення тонзиліту (паратонзиліт, паратонзилярний абсцес), в 1,8 рази частіше РІ, ускладненого розвитком бронхіту, в 1,7 рази частіше відмічається активація персистуючої ГІ.

4. Серед патогенетичних механізмів трансформації СП у НАСГ важливе значення має значне та досить тривале підвищення концентрації прозапальних цитокінів (ЦК) - ФНПб, IЛ-2, IЛ-6 у крові, яке виникає при повторних випадках РІ, зокрема ГТ. При цьому для хворих на НАСГ характерним є більш тяжкий перебіг ГТ стосовно пацієнтів, в яких патологія печінки відсутня, та вірогідне підвищення частоти розвитку гнійно-запальних ускладнень (паратонзиліт, паратонзилярний абсцес), у зв'язку з чим у таких осіб нерідко виникає надмірне підвищення концентрації прозапальних ЦК та тривале збереження надвисокого рівня ФНПб та IЛ-6 у крові. При наявності ХТ та ХФ в якості фонової патології у хворих з НАСГ відмічається стабільне підвищення концентрації ФНПб в 1,5 - 2 рази стосовно норми, що також може сприяти прогресуванню патологічного процесу у печінці.

5. Для хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, на тлі РРІ, характерні чітко виражені імунологічні порушення у вигляді формування Т-клітинного імунодефіциту, пригнічення функціональної активності макрофагальної фагоцитуючої системи (МФС), накопичення у крові циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), переважно за рахунок підвищення вмісту найбільш патогенних середньо- (11S - 19S) та дрібномолекулярних (<11S) фракцій. У періоді ремісії НАСГ та ХНХ на тлі хронічних запальних процесів у ротоглотці (хронічний компенсований тонзиліт, ХФ стрептококової етіології), виявленні зсуви імунологічних показників досить тривало залишаються, що свідчить про важливе патогенетичне значення саме повторних випадків РІ та наявносі вогнищ хронічної інфекції у ротоглотці у формуванні вторинного імунодефіцитного стану (ВІДС) у хворих з даною коморбідною патологією.

6. Поряд з порушеннями з боку системного (загального) імунітету в обстежених хворих виявлені суттєві зсуви з боку локального (мукозального) імунітету ротоглотки, які характеризувалися зниженням вмісту у ротоглоточному секреті sIgA та підвищення концентрації прозапальних ЦК (ФНПб, ІЛ-1в). Ступінь порушень з боку мукозального імунітету найбільш значна у хворих, для яких характерні часті випадки повторних РІ (4 та більше епізодів на рік), особливо змішаної вірусно-бактеріальної етіології, а також наявність хронічних запальних процесів СО ротоглотки у вигляді ХТ або ХФ.

7. Для хворих на СП та НАСГ, поєднаних з ХНХ, характерно підвищення інтенсивності процесів ПОЛ на тлі зниження активності ферментів системи АОЗ та зменшення вмісту у крові відновленого глутатіону (ВГ). Максимальне пригнічення як ферментної, так і неферментної ланок системи АОЗ, відмічається при НАСГ, сполученому з ХНХ у фазі загострення, на тлі РРІ (4 та більше епізодів на рік).

8. Встановлені корелятивні взаємозв'язки між ступенем ВІДС та вираженістю синдрому „метаболічної” інтоксикації (СМІ), підвищенням вмісту продуктів ПОЛ у крові, а також зниженням активності системи АОЗ та аеробного гліколізу, що проявляється зменшенням концентрації АТФ у крові і ЕЗЕ, та змінами з боку ізофрементного спектру ЛДГ, переважно за рахунок збільшення питомої ваги „анаеробних” ізоферментів (ЛДГ₄₊₅) та коефіцієнту ЛДГ₄₊₅/ЛДГ₁₊₂. У патогенетичному плані ці зміни з боку енергетичного метаболізму можна зв'язати з порушеннями мікрогемодинаміки, виявленими в обстежених хворих, та розвитком внаслідок цього гіпоксичного стану.

9. Найбільш виражені зсуви вивчених імунологічних та біохімічних показників, які тривало зберігаються, відмічені у хворих на НАСГ, поєднаний з ХНХ, в яких 4 та більше разів на рік виникають інфекційні процеси у верхніх дихальних шляхах змішаної вірусно-бактеріальної етіології (частіше у вигляді ГРВІ та ангін аденовірусно-стрептококової етіології). У таких випадках і після завершення гострого запального процесу у ротоглотці тривалий час виявляються прояви ВІДС, СМІ та гіпоенергетизму, а також порушення з боку мікрогемодинаміки.

10. При лікуванні осіб з хронічними захворюваннями печінки невірусного генезу (СП, НАСГ, сполученими з ХНХ) на тлі повторних випадків РІ, сучасними препаратами ЕФЛ (ліволін, лівенціале) у більшості випадків досягається клінічна ремісія НАСГ та ХНХ, однак при цьому досить часто зберігаються зсуви з боку імунологічних показників, які у цілому характерні для ВІДС (переважно ІІ ступеню), що потребує додаткового проведення імунокорекції.

11. При проведенні комбінованого лікування поряд з препаратами ЕФЛ доцільне використання сучасних імуноактивних засобів - тимогену або імунофану. При цьому бажаним є визначення індивідуальної чутливості імунокомпетентних клітин хворих до цих імуноактивних препаратів у тестах in vitro (адгеренс-тест стосовно А-клітин, тобто макрофагів та тест Е-розеткоутворення відносно загальної популяції циркулюючих Т-клітин). Виявлено, що використання імунофану особливо ефективно при лікуванні хворих на НАСГ зі значним підвищенням та тривалим збереженням високої концентрації ФНПб та інших прозапальних ЦК у крові, а тимогену - при вираженому дефіциті циркулюючих у периферійній крові CD3+- та CD4+-клітин.

12. При проведенні медичної реабілітації осіб з хронічними захворюваннями печінки невірусного генезу (СП, НАСГ), поєднаними з РРІ, доцільним є використання препаратів рослинного походження (манакс, світанок, протефлазид), які забезпечують, з одного боку, покращення функціонального стану печінки і жовчовивідних шляхів, нормалізацію показників мікрогемодинаміки, та з іншого боку - сприяють ліквідації СМІ, відновленню імунологічного гомеостазу та показників енергетичного метаболізму. В клініко-патогенетичному плані застосування манаксу при проведенні медичної реабілітації хворих із такою коморбідною патологією є найбільш ефективним та забезпечує попередження формування СПС.

Практичні рекомендації

1. При лікуванні хронічних уражень ГБС (СП або НАСГ, сполученого з ХНХ) на тлі РРІ доцільно, крім препаратів ЕФЛ (ліволіну форте або лівенціале форте), з метою нормалізації імунологічних показників додатково призначати сучасні імуноактивні препарати - імунофан по 0,05 мг (1 мл 0,05% розчину) 1 раз на добу протягом 5 - 7 діб поспіль або тимоген по 0,1 мг (1 мл 0,01% розчину) 1 раз на добу протягом 5 - 10 діб поспіль. При введенні цих імуноактивних препаратів бажано вивчати чутливість до них імунокомпетентних клітин в тестах in vitro (за допомогою реакції Е-розеткоутворення стосовно загальної популяції Т-клітин та з використанням адгеренс-тесту відносно А-клітин, тобто макрофагів); при цьому вводять саме той імуноактивний препарат, до якого в тестах in vitro виявлена більша чутливість імунокомпетентних клітин хворого (підвищення кількості Е-РУК та А-клітин на 15% та більше).

2. Введення імунофану рекомендується здійснювати хворим з наявністю надмірно підвищеного (більш, ніж трьохкратно, тобто вище 290 пг/мл) рівня ФНПб у крові та при тривалому збереженні високої концентрації прозапальних ЦК, оскільки це свідчить про значну можливість розвитку ускладнень, або підвищення вірогідності трансформації СП у НАСГ. Застосування тимогену доцільно при наявності у хворих низького рівня CD3+- та CD4+-клітин у крові (менше 0,65 Г/л та 0,46 Г/л відповідно).

3. У періоді диспансерного нагляду хворих на хронічну патологію ГБС невірусного генезу (СП, НАСГ, поєднаного з ХНХ), сполучену з РРІ, для ліквідації післяінфекційного астенічного або астено-невротичного синдрому та оптимізації показників імунологічного та метаболічного гомеостазу доцільне проведення медичної реабілітації за допомогою препаратів рослинного походження, які також позитивно впливають на функціональний стан печінки та мікрогемоциркуляцію. При порівняльному аналізі низки фітопрепаратів найбільша ефективність встановлена для препарату з тропічної ліани „котячого кігтя” (Uncaria tomentosa) - манаксу, який рекомендується вводити по 90 мг тричі на добу усередину протягом 3 - 4 тижнів поспіль, в залежності від досягнутого клінічного та імунологічного ефекту. При цьому повторні курси введення манаксу доцільно проводити 3 - 4 рази на рік з інтервалом 2 - 3 місяці між ними.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Тєрьошин В.О. Стан макрофагальної фагоцитуючої системи у хворих з тяжким перебігом ангін бактеріальної етіології на тлі стеатогепатиту при лікуванні тимогеном // Укр. мед. альманах. - 2003. - Т. 6, №1. - С. 129 - 130.