Діагностичні критерії та медикаментозна корекція церебрального ішемічного інсульту з урахуванням структурно-функціонального стану судинного ендотелію

1. Вивчити особливості клініко-неврологічних проявів церебрального ішемічного інсульту залежно від тяжкості стану, локалізації процесу, терапії, яка проводилась.

Методи обстеження. Для рішення поставлених завдань застосовувалося клініко-неврологічне обстеження хворих, інструментальні методи (МРТ, ЕКГ), комплекс сучасних біохімічних досліджень, який включав параметри загальноклінічних обстежень, визначення метаболітів оксиду азоту, ендотеліну-1, показників вільнорадикального окиснення, імуноцитохімічне обстеження, біофізичний метод із застосуванням хемілюмінесценції з подальшим статистичним опрацюванням результатів.

Основний зміст роботи

неврологічний ішемічний інсульт терапія

Основою роботи є матеріали комплексного обстеження 129 хворих із першим церебральним ішемічним інсультом до і після лікування, які перебували на стаціонарному лікуванні в 4-му неврологічному відділенні МКЛ №7 м. Харкова.

Критерії відбору хворих: перше в житті гостре порушення мозкового кровообігу; ішемічний тип гострого порушення мозкового кровообігу; госпіталізація до стаціонару до 24 годин від початку захворювання; вік хворих від 46 до 75 років. Критерії виключення хворих: наступні у анамнезі гострі порушення мозкового кровообігу; соматична патологія в стадії декомпенсації. Чоловіки склали 69 осіб (53,5%), жінки - 60 осіб (46,5%). Середній вік обстежених хворих склав 63,90,9 року.

Як контрольна група обстежені 25 практично здорових людей при проходженні ними профілактичного медичного огляду в МСЧ ВАТ «ХТЗ» м. Харкова. Група була порівняною за статтю й віком з групою хворих на ЦІІ.

Для докладної оцінки клініко-неврологічної картини обстежених пацієнтів були використані шкали й карта обстеження. Оцінку тяжкості стану хворих на ЦІІ проводили з урахуванням рівня свідомості, наявності загальномозкової симптоматики й вираженості неврологічного дефіциту за оригінальною шкалою (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1991), шкалою Глазго для визначення ступеня пригнічення свідомості. На основі цього всі хворі поділені на 4 клінічні групи:

А (n=11) - хворі з ЦІІ у відносно задовільному стані (середній бал за оригінальною шкалою: І група - 43,000,01, ІІ група - 43,880,30);

В (n=54) - хворі з ЦІІ у стані середнього ступеня тяжкості (середній бал за оригінальною шкалою: І група - 38,810,29, ІІ група - 38,570,38);

С (n=48) - хворі з ЦІІ у тяжкому стані (середній бал за оригінальною шкалою: І група - 33,680,45, ІІ група - 34,180,35);

D (n=16) - хворі з ЦІІ у вкрай тяжкому стані (середній бал за оригінальною шкалою: І група - 24,402,48, ІІ група - 23,821,82).

Проведена комплексна оцінка клініко-неврологічних даних, патобіохімічних, біофізичних та імуноцитохімічних показників вираженості ендотеліальної дисфункції у хворих у гострому періоді ЦІІ в динаміці медикаментозної корекції L-лізину есцинатом й тіотріазоліном. У залежності від обраної медикаментозної терапії всі хворі на ЦІІ були випадковим чином до початку лікування поділені на 2 групи: І група (n=65 хворих): недиференційована терапія+диференційована терапія із призначенням базисного комплексу лікарських засобів; ІІ група (n=64 хворих): недиференційована терапія+базисна диференційована терапія+комплекс 0,1%-го розчину L-лізину есцинату по 10,0 мл в/в крапельно 5 днів, 2,5%-го розчину тіотріазоліну по 2,0 мл в/в 10 днів. Групи пацієнтів І і ІІ однорідні за клінічними особливостями захворювання, супутньою патологією, віком та статтю.

Параклінічні методи обстеження включали лабораторно-біохімічні методи (клінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові, ліпідний спектр крові, коагулограма), інструментальні методи (ЕКГ, рентгенографія органів грудної клітки). Для верифікації діагнозу «Ішемічний інсульт» проводили магнітно-резонансно-томографічне обстеження головного мозку на томографі «Образ-1», потужність поля 0,12 Т.

Про вміст окису азоту (NO) в плазмі крові судили на підставі концентрації його кінцевого стабільного метаболіту - нітриту (NO₂) та вмісту суми кінцевих метаболітів NO (нітрати+нітрити) фотоколориметричним методом з реактивом Гріса. З метою уточнення ендотелійзалежних механізмів у патогенезі ЦІІ досліджена реактивність NO-системи ендотелію в динаміці спостереження за індексом NO-реактивності ендотелію (NO-ІРЕ), який визначали у% Б.И. Гельцер, В.Н. Котельников, 2003:

NO-ІРЕ = NO₂ - NO₁/NO₁x100%, де NO₁ - сумарний рівень стабільних метаболітів NO у 1-шу добу захворювання, мкмоль/л; NO₂ - сумарний рівень стабільних метаболітів NO на 10-ту добу захворювання, мкмоль/л.

Визначення ендотеліну-1 в плазмі венозної крові проводили імуноферментним методом із використанням набору виробництва «Biomedica» (Австрія).

Вміст карбонільованих білків (КБ) у сироватці крові визначали за методом Є.Є. Дубініної (2000).

Визначення флюоресціюючих сполук типа Шіфових основ (ШО) в крові проводили за методом В.І. Скорнякова та співавт. (1988).

Для оцінки вільнорадикальних процесів та антиоксидантної активності використаний метод хемілюмінесценції.

Метод визначення десквамованих ендотеліоцитів оснований на імуноцитохімічному виявленні циркулюючих ендотеліоцитів венозної крові в реакції імунофлюоресценції з використанням специфічних моноклональних антитіл до людського антигену СD₃₄ (Caltag Laboratories, США).

Статистичне опрацювання отриманих результатів проводили з використанням пакету статистичного аналізу Statistica. При цьому визначали середнє значення, стандартну похибку, проводився кореляційний аналіз. Порівняння між вибірками виконували з використанням критерію Стьюдента (t) і коефіцієнта кореляції (r).

Результати досліджень

Отримані дані свідчать про більшу уразливість каротидного судинного басейну: правий - 39 (30,2%) хворих, лівий - 38 (29,5%) хворих. У 1,5 разу рідше ішемічний інсульт в обстежених зафіксований у вертебробазилярному басейні - 52 (40,3%) пацієнти. Основними скаргами хворих із ЦІІ в дебюті захворювання були слабкість та оніміння у кінцівках, головний біль, запаморочення. Рівень свідомості за балом шкали Глазго відрізнявся у хворих на ЦІІ: у 1-шу добу захворювання ясна свідомість відмічена у 93 (72,1%) хворих, із них у 1,3 разу частіше при каротидних інфарктах. 19 (24,7%) осіб із півкульними вогнищами перебували в оглушенні, тоді як подібних пацієнтів з інсультом стовбурової локалізації було значно менше - 5 (9,6%) чол. Кількість хворих у сопорі склала 6 (4,7%), в коматозному стані - 6 (4,7%) чол.

Об'єктивно в неврологічному статусі у обстежених хворих на ЦІІ в каротидній системі відмічені центральний парез 7-ї та 12-ї пари черепних нервів, рухові порушення у вигляді контралатеральних півкульному вогнищу центральних парезів та паралічів; ознаки ураження пірамідних трактів у вигляді пожвавлення сухожильних й періостальних рефлексів, патологічних стопних знаків; порушення чутливості у вигляді гемігіпестезії, вегетативна дисфункція, різноманітна за своїми проявами: вазомоторна мінливість, гіпергідроз, зміни дермографізму; спостерігались типові порушення вищих кіркових функцій у залежності від боку інфарктного вогнища. При локалізації інфаркту у вертебробазилярній системі частіше зафіксований вестибулоатактичний синдром та мозочково-атактичний синдром. Аналіз клініко-неврологічної картини обстежених хворих дозволив виділити ті суб'єктивні та об'єктивні характеристики, величини яких прямо корелюють із тяжкістю інсульту: головний біль, центральний парез лицьового нерва; центральний парез під'язикового нерва; центральні парези й паралічі контралатеральних вогнищу кінцівок; патологічні стопні знаки; порушення чутливості за гемітипом; порушення вищих кіркових функцій при півкульних вогнищах у залежності від боку ураження - афатичні, агностичні дефекти; ознаки вегетативної дисфункції.

При порівнянні ефективності обраних комплексів лікування в обох групах виявлено, що додаткове призначення комплексу препаратів L-лізину есцинату та тіотріазоліну вірогідно покращує динаміку регресу чутливих порушень, центрального ураження під'язикового нерва; регресу вестибулярних й мозочкових порушень. Аналогічна тенденція спостерігалась і у відношенні вегетативної дисфункції. Зіставлення клінічної динаміки в групах хворих на ЦІІ різного ступеня тяжкості, які отримували різні лікувальні комплекси, показало вірогідне прискорення регресу неврологічного дефіциту за середнім балом оригінальної шкали (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1991). Так, виявлена статистично вірогідна різниця середнього балу до 10-ї доби захворювання між І і ІІ групами спостереження. До 21-ї доби захворювання в І групі також відбувалося зростання середнього клінічного балу із наближенням до значення ІІ групи. При аналізі динаміки середнього балу до 10-ї доби за ступенем тяжкості ЦІІ виявлене вірогідне зростання величини цього показника у підгрупах А, В, D в І групі та в підгрупах А, В, С, D у ІІ групі. Поряд із цим виявлена тенденція, статистично вірогідна (р0,05), у зменшенні вираженості вогнищевої симптоматики до 21-ї доби при каротидних та вертебробазилярних інфарктах у хворих ІІ групи. В І групі відбувалися менш виражені позитивні зміни у рівнях даних показників, які не досягали вірогідності (р0,05) у всі терміни спостереження.

Одним із показників ендотеліальної дисфункції є стан системи синтезу важливого ендотеліального фактора - окису азоту. Рівень NO₂ у хворих І групи на ЦІІ у 1-шу добу захворювання вірогідно нижче контрольних значень, він практично не змінюється до 10-ї доби спостереження. Поряд з цим значення вмісту NO₂ у ІІ групі спостереження зберігається на рівні, наближеному до контролю (табл. 1).

Для хворих із тяжким та вкрай тяжким ступенями захворювання були характерними низький вміст NO₂ (р0,05 до контролю) в І групі, в динаміці відмічено зростання величини цього показника. В ІІ групі при тяжкому ступені рівень NO₂ наближений до контролю та суттєво не змінюється; при вкрай тяжкому ступені ЦІІ він вірогідно нижче контролю в усі періоди спостереження, що вказує на виснаження продукції та збільшення інактивації окису азоту при вкрай несприятливому перебігу інсульту.

Динаміка вмісту нітриту та ендотеліну-1 в крові у хворих на ЦІІ і в контролі

Примітки:

* - р0,05 між І і ІІ групами хворих

^ - р0,05 до і після лікування

Одним із найбільш важливих показників ендотеліальної функції є рівень продукції ендотеліну. У всіх випадках у порівнянні з контролем виявляється вірогідне збільшення вмісту вазоконстрикторного агента ендотеліну-1 в плазмі крові хворих на гострий ЦІІ. Виявилося значуще порівняно з контролем зростання вмісту ендотеліну-1 у всіх групах хворих на ЦІІ за ступенями тяжкості. Впродовж лікування у хворих І групи спостерігається тенденція (р0,05) до зниження величини цього показника, тоді як у хворих ІІ групи додавання до лікувальної схеми L-лізину есцинату та тіотріазоліну приводило до вірогідного регресу порівняно з даними І групи та вихідним рівнем показників. При цьому максимальні значення вмісту ендотеліну-1 відмічені у групі хворих у вкрай тяжкому стані в І і в ІІ групах, що вказує на вираженість у них судинних порушень на біохімічному рівні.

Під час дослідження ми вивчили стан NO-системи у хворих на ЦІІ залежно від статевих та вікових особливостей. Виявилося, що у пацієнтів із ЦІІ віком 40-59 років (чоловіки: І група - 5,330,30 мкмоль/л, ІІ група - 5,290,27 мкмоль/л; жінки: І група - 5,940,32 мкмоль/л, ІІ група - 5,570,37 мкмоль/л) концентрація NO₂ в плазмі крові характеризувалася вірогідно більш високими значеннями у порівнянні з групою хворих 60-79 років та контролем як у чоловіків (І група - 2,840,23 мкмоль/л, ІІ група - 3,240,21 мкмоль/л), так і у жінок (І група - 2,550,13 мкмоль/л, ІІ група - 3,210,28 мкмоль/л). Виявлені вірогідно низькі концентрації нітриту у всіх хворих на ЦІІ у віковій групі від 60 до 79 років у порівнянні з контролем вказують на декомпенсацію синтетичних можливостей ендотелію та прискорену інактивацію NO. В І групі хворих на ЦІІ відмічена тенденція до зниження рівня даного показника після лікування в осіб віком 40-59 років та його збільшення у пацієнтів віком 60-79 років (р0,05). Для ІІ групи була характерною подібна динаміка, однак тут спостерігалися статистично вірогідні розбіжності з даними І групи після лікування у жінок обох вікових груп, а також суттєве зниження вмісту NO₂ в осіб 40-59 років до 10-ї доби захворювання із наближенням до контрольного значення показника.

Суттєві статеві та вікові розбіжності у продукції ендотеліну-1 в 1-шу добу ЦІІ не виявлені. Також не виявлені статистично вірогідні розбіжності у вмісті метаболітів окису азоту й концентрації ендотеліну-1 у хворих із каротидними та вертебробазилярними інфарктами. При цьому вірогідна динаміка цих показників у процесі лікування досягнута в ІІ групі хворих із ураженням обох судинних басейнів.

Динаміка величини співвідношення вмісту нітриту та ендотеліну-1 в крові у хворих на ЦІІ (Mm)

Примітки:

* - р0,05 у порівнянні з контролем

Проведений більш детальний аналіз взаємовідношень у системі ендотеліальних вазорегулюючих факторів у обстежених осіб, з цією метою розрахована величина співвідношення вмісту нітриту та ендотеліну-1 (табл. 2). Виявлена залежність значення даного показника від тяжкості і терміну спостереження за хворими. В динаміці лікування статистично значущих зсувів величини нітрит/ендотелін-1 не відзначено. Поряд із цим, більше вірогідних розбіжностей відмічено між ІІ групою та контролем. Мінімальні значення цього показника констатовані у хворих у вкрай тяжкому стані.

Згідно з отриманими даними, ЦІІ супроводжується змінами вазореактивності, зумовленої експресією ендотеліального вазодилататора - NO (табл. 3). Це виражено в NO-гіпореактивності у хворих І групи, що підкреслює підвищену чутливість ендотеліальної активності до лікувальних заходів у ІІ групі хворих на ЦІІ. NO-гіперреактивность спостерігається у групах В, С і D у пацієнтів ІІ групи, тоді як гіпореактивність NO-системи за рівнем кінцевих метаболітів окису азоту є відмінною ознакою у хворих І групи тих же ступенів тяжкості.

Виявилося, що NO-гіпореактивністю відрізняються особи старше 60 років при порівнянні в І і ІІ групах, причому максимально виражена ця різниця у жінок І і ІІ груп, що свідчить про більше ураження NO-синтезу з віком у жінок. Крім цього, виявлено переважання NO-реактивності в І групі у жінок у порівнянні з чоловіками до 60 років, тоді як старше 60 років ця різниця нівелюється.

NO-ІРЕ у хворих на ЦІІ (Mm, %)

Примітки:

* - р0,05 між І і ІІ групами хворих

^ - р0,05 в І і ІІ групах хворих

Згідно з отриманими даними (табл. 4), у перші години розвитку ЦІІ у хворих спостерігається різке збільшення вмісту як ШО, так і КБ в І і ІІ групах у порівнянні з контрольними значеннями, що відбиває високу інтенсивність перебігу вільно-радикальних реакцій. Інтенсивність ПОЛ відзначена у підвищеному вмісті ШО у всіх групах хворих з ЦІІ за ступенем тяжкості до початку лікувальних заходів. При цьому рівень ШО чітко підвищується із зростанням тяжкості стану хворих. Це знаходить відображення як у І, так і у ІІ групі хворих. В динаміці лікування спостерігається загальна тенденція (р0,05) до зниження ШО у всіх підгрупах хворих І групи, яка досягає рівня вірогідності лише в підгрупі С - з 4,191,25 до 3,160,26 ОД/мл. Поряд із цим лікувальні заходи у ІІ групі привели до вірогідного зниження рівня кінцевих продуктів ПОЛ у всіх підгрупах за тяжкістю стану хворих. Вірогідні відмінності у вмісті ШО після лікування між І і ІІ групами відзначені у хворих тяжкого і вкрай тяжкого ступеня.

При аналізі стану оксидантної системи на рівні білкового обміну можна відмітити збільшення вмісту продуктів окисної трансформації білків - КБ у хворих усіх ступенів тяжкості, статистично невірогідне при відносно задовільному стані у порівнянні з контролем. При цьому чітко простежена пряма залежність рівня цього показника від ступеня тяжкості ЦІІ. В І групі в динаміці відбувалося прогресування окисної модифікації білкових молекул, що виражалось у зростанні рівней КБ у підгрупах В, С і D. Статистично вірогідний регрес концентрації КБ у ІІ групі відбувався у хворих у тяжкому та вкрай тяжкому стані, що досягало контрольних значень у підгрупі D та свідчило про потенційно більш високий рівень антиоксидантної активності застосованої терапії у хворих ІІ групи.

У всіх хворих на ЦІІ відбувається різка активація вільнорадикальних процесів як за рівнем спонтанної ХЛ, так і за рівнем Н₂О₂-індукованої ХЛ. Статистично вірогідний регрес в динаміці лікування рівня цих показників у хворих обох груп за винятком індукованої ХЛ у ІІ групі свідчить про стабілізацію процесів окиснення, можливо, внаслідок їх виснаження або активації ендогенних антиоксидантних систем.

Динаміка вмісту ШО і КБ в крові у хворих на ЦІІ і в контролі (Mm, ОД/мл)

Примітки:

* - р0,05 у порівнянні з рівнем до лікування

Про стан антиоксидантної активності побічно можна судити за показником амплітуди «швидкого» спалаху, тобто інтенсивності світіння у момент уведення речовини-індуктора - розчину перекису водню. При високій інтенсивності світіння, що спостерігалось у І групі до і після лікування, слабкість антиоксидантних сил дозволяє введеному індуктору брати участь в окисних процесах з більшою інтенсивністю. У ІІ групі був простежений регрес (р0,05) даного показника, що частково коригувалося при додатковому екзогенному введенні антиоксиданта тіотріазоліну.

Судинний ендотелій у дебюті ішемічного інсульту відчуває зміни на клітинному рівні, що виражається у значному збільшенні його десквамованої фракції (р0,05 у порівнянні з контролем) (табл. 5). В динаміці лікування в цілому по І і ІІ групам відбувається статистично вірогідне зниження рівня цього показника. Кількісна густина ендотеліальних клітин в крові у 1-шу добу захворювання була значно вищою, ніж після лікування, у всіх групах хворих. Величина цього показника прямо залежала від ступеня тяжкості стану хворих на ЦІІ, що вказує на прогресування судинних порушень у клінічно більш тяжких пацієнтів.

Динаміка кількісної густини ендотеліоцитів у хворих на ЦІІ у залежності від ступеня тяжкості захворювання (Mm)

Примітки:

* р0,05 по відношенню до вихідного рівня

^ р0,05 при порівнянні І і ІІ груп після лікування

усі показники р0,05 по відношенню до контролю

Вірогідна динаміка кількості десквамованих ендотеліальних клітин між І і ІІ групами хворих після лікування простежена у ІІ групі пацієнтів, яких було госпіталізовано до стаціонару у відносно задовільному стані і стані середнього ступеня тяжкості. У підгрупах С і D в цілому відбувалося вірогідне зниження рівня десквамованих клітин після лікування, однак застосування комплексу препаратів L-лізину есцинату та тіотріазоліну не приводило до суттєвих зсувів рівня даного показника. Це свідчить про тяжкість ушкодження клітинного шару ендотелію та, можливо, вимагає більше тривалої медикаментозної корекції у даних пацієнтів. При імуноцитохімічному дослідженні встановлені розбіжності величин показника кількісної густини десквамованих ендотеліоцитів у залежності від локалізації інфарктного вогнища - виявлено переважання величини цього показника при каротидних інфарктах: І група - 9,790,35, ІІ група - 9,510,31, ніж при вертебробазилярних інфарктах: І група - 7,520,36, ІІ група - 7,390,55. В динаміці терапевтичних заходів простежено регрес вираженості даного показника зі збереженням вірогідної різниці по судинним басейнам ураження як у І, так і в ІІ групі хворих, більш значущий у ІІ групі.

Морфологічна картина десквамованих ендотеліоцитів була досить поліморфною. Так, виявлені цілі клітини з чітко вираженими ядерними структурами, без'ядерні ендотеліоцити, у стадії фрагментації, та окремо розташовані фрагменти - апоптотичні тіла ендотеліальних клітин, а також групові скупчення ендотеліоцитів у вигляді клітинних конгломератів.

Кореляційний аналіз показників оксидантної системи, вазотонічних ендотеліальних факторів, імуноцитохімічних показників, віку, ступеня тяжкості стану у хворих на ЦІІ виявив ряд особливостей (рис. 1). При аналізі кореляційних взаємовідношень між рівнем нітриту та вмістом нітритів+нітратів при ЦІІ виявлені позитивні зв'язки між цими показниками як у І групі (r=0,88; р0,05), так і в ІІ групі (r=0,91; р0,05); в динаміці лікування характер зв'язків не змінювався. Виявлена негативна вірогідна кореляція сумарного рівня стабільних метаболітів NO в плазмі крові й віку хворих на ЦІІ в дебюті захворювання (r=-0,73; р0,01). Констатовані зворотні вірогідні кореляційні зв'язки рівней ендотеліну-1 в плазмі крові та кінцевого метаболіту окису азоту - нітриту крові (r=-0,34; р0,05) у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання. Подібна залежність може свідчити про інгібуючий вплив зростаючих концентрацій ендотеліну-1 з перших годин мозкового інфаркту на ендотеліальну систему окису азоту, що в процесі лікування змінюється із вирівнюванням співвідношення двох головних вазорегулюючих агентів.

Виявлені прямі вірогідні кореляційні зв'язки рівнів ендотеліну-1 в плазмі крові та карбонільованих білків (r=+0,25; р0,05) у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання, що вказує на односпрямовані механізми розвитку ендотеліальної дисфункції із підвищенням вмісту вазоконстриктора й активації вільнорадикального окиснення. Подібна залежніть простежується і в самій оксидантній системі - констатований прямий кореляційний зв'язок між вмістом КБ та ШО у хворих на ЦІІ (r=+0,38; р0,05). Виявлений також негативний кореляційний зв'язок значень вмісту нітриту та кінцевого продукту ПОЛ - ШО (r=-0,28; р0,05), що свідчить про інгібуючий вплив високих значень окиснених продуктів на систему окису азоту.

Про залежність рівнів ШО та КБ від тяжкості захворювання свідчать виявлені кореляційні зв'язки. Так, відзначені негативні зв'язки між рівнями ШО й КБ та сумарним клінічним балом за оригінальною шкалою: (r=-0,66; р0,05) і (r=-0,30; р0,05) відповідно. Виявлений міцний зворотний кореляційний зв'язок між величиною показника сумарного клінічного балу за оригінальною шкалою та кількісного показника циркулюючих ендотеліоцитів (r=-0,73; р0,05), що також відбиває зростаючий ступінь ушкодження ендотелію при прогресуванні неврологічного дефіциту.

Крім цього, відзначені міцні кореляції між величинами маркерів ендотеліальної дисфункції - вмістом продуктів ВРО (ШО і КБ) та вмістом ендотеліоцитів у крові (r=+0,47; р0,05) і (r=+0,38; р0,05) відповідно, що вказує на тісний характер стрес-оксидантних й судинних порушень при ішемічному інсульті.

При вивченні кореляційних зв'язків рівнів ендотеліну-1 в плазмі крові й кількості десквамованих ендотеліоцитів у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання виявлений позитивний напрямок зв'язку, що не досягав вірогідних значень (r=+0,10; р0,05). Наведені кореляційні зв'язки у хворих на ЦІІ після лікування зберігали напрямок і ступінь вірогідності.

Виявлені зміни в системі ендотеліальної вазорегуляції (за даними рівня стабільних метаболітів окису азоту й рівнем ендотеліну-1), вільнорадикальні механізми ушкодження ендотелію (за даними кінцевих продуктів вільно-радикального окиснення - карбонільовані білки й Шіфові основи), структурні зміни ендотелію дозволили зробити висновок про ендотелійзалежні механізми патогенезу ішемічного інсульту. При цьому, певно, відбувається гостра реакція ендотеліальної системи на швидкий перебіг процесів гіпоперфузії, енергетичного дефіциту, вільно-радикальної та медіаторної агресії в дебюті гострої церебральної ішемії.

Виявлені в дослідженні кореляційні співвідношення між рівнями головних вазорегулюючих агентів (нітриту та ендотеліну-1) та величинами головних показників вільнорадикального окиснення вказують на їх патогенетичну значущість при ЦІІ. Із урахуванням даних літератури та результатів власних досліджень нами запропонована схема структурно-функціональних змін судинного ендотелію у хворих на ЦІІ (рис. 2).

Отримані результати стимулювали нас до пошуку методів корекції виявлених порушень з метою покращення виходу захворювання. Додаткове включення до лікувальної програми хворих на церебральний ішемічний інсульт комбінації вітчизняних препаратів L-лізину есцинату та тіотріазоліну приводило до більш значущої позитивної динаміки неврологічного статусу обстежених хворих, виявлений ендотеліопротекторний ефект, який виражався у вірогідному збільшенні вмісту кінцевих метаболітів окису азоту й регресу рівня ендотеліну-1 та кількості десквамованих ендотеліоцитів у крові, що свідчить про корекцію ендотеліальної функції. Поряд із цим виявлена вірогідна динаміка рівня кінцевих продуктів ВРО - зниження рівня карбонільованих білків та Шіфових основ, а також показників ХЛ при призначенні комплексу препаратів L-лізину есцинату та тіотріазоліну. Отримані результати дозволяють розширити діагностичний і терапевтичний потенціал при веденні хворих на церебральний ішемічний інсульт.

Висновки

У дисертації на основі комплексного клініко-неврологічного, біохімічного, біофізичного та імуноцитохімічного дослідження наведено теоретичне узагальнення та нове рішення актуального наукового завдання: визначення патогенетичної ролі ендотеліальної дисфункції при церебральному ішемічному інсульті в динаміці медикаментозної корекції з метою розробки діагностичних критеріїв та лікувальних рекомендацій із урахуванням отриманих даних.

Клініко-неврологічна оцінка стану хворих, включених у дослідження, показала розбіжності у клінічній картині у хворих на церебральний ішемічний інсульт у каротидному та вертебробазилярному басейнах, у хворих з різним ступенем тяжкості захворювання, що корелює зі змінами структурно-функціональних властивостей ендотелію (кількісна густина десквамованих ендотеліоцитів склала при каротидних інфарктах: І група - 9,790,35, ІІ група - 9,510,31; при вертебробазилярних інфарктах: І група - 7,520,36, ІІ група - 7,390,55).

У хворих у 1-шу добу церебрального ішемічного інсульту відбувається зниження в крові рівня стабільного метаболіту окису азоту - нітриту (І група - 3,470,20 мкмоль/л, ІІ група - 3,870,19 мкмоль/л), що максимально виражено у хворих у вкрай тяжкому стані та в осіб старше 60 років, більшою мірою у жінок.

Суттєві зміни у вазорегулюючій системі ендотелію у хворих у 1-шу добу церебрального ішемічного інсульту характеризуються підвищенням концентрації в крові ендотеліну-1 (І група - 0,700,02 пмоль/л, ІІ група - 0,680,01 пмоль/л), що найбільш виражено в осіб віком 60-79 років та у хворих у вкрай тяжкому стані. Співвідношення вмісту нітриту та ендотеліну-1 прогресивно знижується у хворих тяжкого та вкрай тяжкого ступеня, що свідчить про ендотелійзалежні патогенетичні механізми інсульту.

Для хворих на церебральний ішемічний інсульт у 1-шу добу захворювання характерна активація вільнорадикального окиснення, про що свідчить підвищення рівня карбонільованих білків (І група - 1,430,04 ОД/мл, ІІ група - 1,520,05 ОД/мл) та Шіфових основ (І група - 3,290,37 ОД/мл, ІІ група - 3,330,17 ОД/мл) у сироватці крові, що корелює із ступенем тяжкості захворювання, рівнем ендотеліну-1 (r=+0,25; р0,05), рівнем нітриту (r=-0,28; р0,05). За даними хемілюмінесценції рівень оксидантних реакцій збільшується, а антиоксидантного захисту знижується при зростанні ступеня тяжкості ішемічного інсульту, що є одним із вузлових патогенетичних ланцюгів захворювання, які приводять до ендотеліальної дисфункції.

За допомогою імуноцитохімічного методу дослідження у хворих на ішемічний інсульт у 1-шу добу захворювання виявлено збільшення кількості десквамованих ендотеліоцитів у крові (І група - 8,740,25, ІІ група - 8,810,27), що корелює зі ступенем тяжкості захворювання, вмістом у сироватці крові Шіфових основ та карбонільованих білків.

Діагностичними критеріями церебрального ішемічного інсульту слід вважати зниження рівня нітриту й зростання концентрації ендотеліну-1 в крові; підвищення рівня карбонільованих білків та Шіфових основ у крові, рівнів спонтанної та Н₂О₂-індукованої хемілюмінесценції і показника амплітуди «швидкого» спалаху, а також кількості десквамованих ендотеліоцитів, що залежить від ступеня тяжкості хвороби.

При порівнянні ефективності застосованих методів лікування в групах хворих на ішемічний інсульт виявлено, що додаткове призначення комплексу препаратів L-лізину есцинат та тіотріазолін приводить до вірогідного регресу неврологічного дефіциту за середнім балом оригінальної шкали Гусєва Є.І., Скворцової В.І., більш значущих змін у системі окису азоту (рівень нітриту після лікування становить у І групі - 3,460,13 мкмоль/л, у ІІ групі - 3,720,11 мкмоль/л), ендотеліну-1 (на 10-ту добу лікування цей показник становить у І групі 0,660,01 пмоль/л, у ІІ групі 0,560,01 пмоль/л), більш вираженої динаміки рівнів показників карбонільованих білків (на 10-ту добу лікування у І групі - 1,470,05 ОД/мл, у ІІ групі - 1,140,03 ОД/мл), Шіфових основ (у І групі - 2,560,14 ОД/мл, у ІІ групі - 2,050,13 ОД/мл), хемілюмінесценції, десквамованих ендотеліоцитів, що свідчить про корекцію ендотеліальної функції у цих хворих.

Практичні рекомендації

При ішемічному інсульті рекомендується дослідження в периферичній крові рівня нітриту; зниження його рівня до 3,470,20 мкмоль/л свідчить про зміни вазорегулюючої функції ендотелію, рівень нітриту від 3,170,29 мкмоль/л до 3,330,30 мкмоль/л свідчить про крайній ступінь судинних порушень.

У хворих на церебральний ішемічний інсульт рекомендується визначення в крові концентрації ендотеліну-1, збільшення його рівня до 0,680,01 пмоль/л - 0,700,02 пмоль/л є ознакою ендотеліальної дисфункції, а рівень ендотеліну-1 0,760,04 пмоль/л - 0,770,06 пмоль/л - ознакою вкрай тяжких судинних порушень.

З метою виявлення інтенсивності вільнорадикального окиснення у хворих на ішемічний інсульт доцільним є вивчення у крові рівня карбонільованих білків (у 1-шу добу захворювання досягають 1,430,04 ОД/мл - 1,520,05 ОД/мл) та Шіфових основ (у 1-шу добу інсульту досягають 3,290,37 ОД/мл - 3,330,17 ОД/мл).

Чутливим методом визначення структурного ушкодження ендотелію при ішемічному інсульті є визначення кількості десквамованих ендотеліоцитів у периферичній крові імуноцитохімічним методом (у 1-шу добу інсульту досягає значень 8,740,25 - 8,810,27).

Хворим на церебральний ішемічний інсульт у комплексі медикаментозного лікування з метою поліпшення клініко-неврологічного статусу, корекції структурно-функціонального стану ендотелію рекомендовано додаткове призначення комплексу препаратів: 0,1%-го розчину L-лізину есцинату по 10,0 мл в/в крапельно 5 днів та 2,5%-го розчину тіотріазоліну по 2,0 мл в/в 10 днів.

Список публікацій за темою дисертації

Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии. - Харьков: Издательство «Тарбут Лаам», 2007. - 136 с. (Дисертантом зроблений літературний огляд та взята участь у зібранні матеріалу і виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Завгородняя А.Н. Эндотелинпродуцирующая функция сосудистого эндотелия при церебральном ишемическом инсульте // Укр. вісник психоневрології. - 2006. - Т. 14, вип. 3 (48). - С. 16-18.

Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных церебральным ишемическим инсультом, зависимая от пола и возраста, в динамике медикаментозной коррекции // Запорожский мед. журнал. - 2006. - №6 (39). - С. 34-37.

Завгородняя А.Н. Показатели свободнорадикального окисления при церебральном ишемическом инсульте в динамике медикаментозной коррекции // Проблеми медичної науки та освіти. - 2006. - №3. - С. 71-73.

Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Ключевые механизмы эндотелиальной дисфункции острых церебральных ишемий в динамике медикаментозной коррекции // Укр. вісник психоневрології. - 2006. - Т. 14, вип. 4 (49). - С. 5-7. (Дисертантом зроблений літературний огляд, взята участь у зібранні матеріалу, проведено біохімічне дослідження та виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Завгородняя А.Н., Губина-Вакулик Г.И. Цитохимические показатели эндотелиальной дисфункции при церебральном ишемическом инсульте // Судинні захворювання головного мозку. - 2006. - №6. - С. 27-29. (Дисертантом виконано літературний огляд, взята участь у зібранні матеріалу, проведено імуноцитохімічне дослідження та виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Завгородняя А.Н., Малахов В.А. Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологии // Укр. мед. часопис. - 2006. - №2 (52). - С. 32-39. (Дисертантом зроблений літературний огляд, підготовлено до друку роботу).

Завгородняя А.Н. Медикаментозная коррекция структурного состояния эндотелия при церебральном ишемическом инсульте // Проблеми медичної науки та освіти. - 2007. - №1. - С. 68-70.

Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с церебральным ишемическим инсультом: пол, возраст, тяжесть заболевания, новые возможности медикаментозной коррекции // Международный неврологический журнал. - 2007. - №2 (12). - С. 15-20. (Дисертантом зроблений літературний огляд, взята участь у зібранні матеріалу, проведено біохімічне дослідження, підготовлено до друку роботу).

Завгородняя А.Н., Малахов В.А. Ключевые патогенетические механизмы церебрального ишемического инсульта: эндотелиальные и свободнорадикальные маркеры // Експериментальна і клінічна медицина. - 2007. - №1. - С. 142-145. (Дисертантом виконаний літературний огляд, взята участь у зібранні матеріалу, проведено біохімічне дослідження та виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Система оксида азота при церебральном ишемическом инсульте: некоторые патогенетические аспекты // Укр. мед. часопис. - 2007. - №2 (58). - С. 97-100. (Дисертантом зроблений літературний огляд, взята участь у зібранні матеріалу, проведено біохімічне дослідження та виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Патент України №22646 Спосіб визначення ступеня тяжкості гострого церебрального ішемічного інсульту / Завгородня Г.М., Малахов В.О., Губіна-Вакулік Г.І. - Заявлено 07.12.2006; Опубл. 25.04.2007. Бюл. №5, 2007 р. (Дисертантом проведений інформаційний пошук та огляд літератури, зібраний матеріал, проведено імуноцитохімічне дослідження та виконаний аналіз отриманих даних, написаний текст заявки).

Патент України №22536 Спосіб лікування гострого церебрального ішемічного інсульту / Завгородня Г.М., Малахов В.О. - Заявлено 27.11.2006; Опубл. 25.04.2007. Бюл. №5, 2007 р. (Дисертантом проведений інформаційний пошук та огляд літератури, зібраний матеріал, виконаний аналіз отриманих даних, написаний текст заявки).

Завгородня Г.М. Стан ендотеліальної продукції оксиду азоту при ішемічному інсульті // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених і спеціалістів (Харків, 16 листопада 2005 р.). - Харків, НДІ Терапії, 2005. - С. 56.

Завгородня Г.М. Корекція ендотеліальної продукції оксиду азоту при ішемічному інсульті // Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених: «Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини» (Харків, 22 листопада 2005 р.). - Харків, 2005. - С. 36-37.

Завгородня Г.М., Малахов В.О. Зміни синтетичних властивостей ендотелію при ішемічному інсульті // Матеріали 1-го Національного Конгресу (Київ, 14-15 вересня 2006 р.). - К., 2006. - С. 32-33. (Дисертантом проведено літературний огляд та взята участь у зібранні матеріалу, виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).