Моноклональные антитела в лечении ювенильного ревматоидного артрита

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ювенильный артрит (ЮА) является наиболее частым ревматическим заболеванием у детей и характеризуется воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани суставов, развитием широкого спектра внесуставных проявлений. Хроническое неуклонно прогрессирующее течение ювенильного артрита приводит к быстрому развитию инвалидизации больных, снижению качества их жизни, социальной и психологической дезадаптации.

Развитие и прогрессирование ЮА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов иммунорегуляторных механизмов, запускающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Это приводит к быстрой трансформации физиологической острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление, которое является неотъемлемой чер-той ЮА. Для ЮА характерна активация клеток как Th1,так и Th2 типа, характеризующаяся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как интерлей-кин-1, -6, -17 (ИЛ1, 6, 17), фактор некроза опухоли альфа (ФНОб) и др.

План обследования ребенка при подозрении на наличие ювенильного ревматоидного артрита:

1) Осмотр специалиста.

2) Лабораторные исследования:

общий и биохимический анализы крови;

тест на прокальцитонин;

посевы крови и мочи на стерильность;

мазок из зева и носа на микрофлору;

коагулограмма;

пункция костного мозга;

иммунологические показатели;

серологические исследования на обнаружение сальмонелл, шигелл, иерсиний, бруцелл, хламидий, токсоплазм, токсокар, трихинелл, а также респираторных, герпетических вирусов, Эпштейн-Барр вируса, вирусов гепатита В и С, ЦМВ, ВИЧ.

3) Инструментальные исследования: ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости и почек, рентгенография органов грудной клетки, позвоночника и поражённых суставов (по показаниям -- МРТ и сцинтиграфия структур опорно-двигательного аппарата).

4) Консультации окулиста (с осмотром глазных сред со щелевой лампой), ЛОР-врача.

В лабораторных анализах могут обнаруживаться следующие изменения: ювенильный ревматоидный артрит моноклональный

в общем анализе крови: резкое ускорение СОЭ (до 50-80 мм/ч); повышение количества лейкоцитов (особенно при аллергосептическом синдроме) с увеличением палочкоядерных нейтрофилов, анемия (при длительном течении заболевания), тромбоцитоз;

биохимический анализ крови: увеличение содержания серомукоида, дифениламиновая реакция;

иммунологические исследования: повышение С-реактивного белка, увеличение содержания иммуноглобулинов классов M и G в крови, снижение уровня комплемента, выявление ревматоидного фактора, иногда - положительный АНФ;

специальные методы исследования: выявление HLADR4-антигена, HLA A2, HLA В27.

Ревматоидный фактор чаще выявляется при ревматоидном артрите у взрослых, у детей он обнаруживается лишь в ј случаев. Поэтому по своим иммунологическим характеристикам различают ювенильный ревматоидный артрит:

с наличием ревматоидного фактора (серопозитивный вариант);

без ревматоидного фактора (серонегативный вариант).

У части больных лабораторные показатели могут находиться в пределах нормы.

Степень активности ювенильного ревматоидного артрита может определяться по лабораторным показателям:

0 степень: СОЭ до 12 мм/ч, C-реактивный белок -- норма;

I степень: СОЭ 13-20 мм/ч, C-реактивный белок слабо повышен («+»);

II степень: СОЭ 21-39 мм/ч, C-реактивный белок повышен умеренно («++»);

III степень: СОЭ 40 мм/ч и более, C-реактивный белок резко повышен («+++», «++++»).

1) Рентгенография пораженных суставов. По полученным данным различают следующие стадии патологического процесса:

I стадия: остеопороз в области эпифизов.

II стадия: происходит разволокнение хряща, суживается суставная щель, появляются единичные эрозии.

III стадия: возникает деструкция хряща и костной ткани, формируются костно-хрящевые эрозии, подвывихи в суставах.

IV стадия: критерии III стадии + фиброзный или костный анкилоз.

У детей реже отмечаются грубые изменения в костной ткани, чем у взрослых. Обнаруживаются ранние сроки окостенения ядер, увеличение размеров эпифиза на пораженной стороне.

Часто выявляется поражение шейного отдела позвоночника, о чем свидетельствуют сужение суставной щели атланто-окципитального сочленения, уменьшение высоты тел позвонков, слияние позвонков С1-С3.

Перечисленные структурные изменения в суставах развиваются в течение первых 6 месяцев болезни с формированием анкилозов в мелких суставах запястья уже к концу первого года заболевания.

2) ЭКГ и ЭхоКГ для выявления миоперикардита. На ЭКГ могут регистрироваться признаки перегрузки отделов сердца, нарушения процессов реполяризации миокарда. По данным ЭхоКГ: увеличение полости левого желудочка, снижение фракции выброса, гипокинезия задней стенки левого желудочка и/или межжелудочковой перегородки, признаки относительной недостаточности митрального и/или трикуспидального клапанов, повышение давления в лёгочной артерии, сепарация листков перикарда и/или наличие свободной жидкости в полости перикарда.

3) Рентгенография органов грудной клетки: при поражении сердца -- увеличение размеров тени сердца, усиление легочного рисунка и очаговые тени. При поражении легких могут быть усиление и деформация лёгочного рисунка, тяжистые уплотнения и ячеистые просветления (картина «сотового» лёгкого).

4) УЗИ органов брюшной полости и почек выявляет возможные изменения во внутренних органах.

Критерии диагностики ЮРА:

Диагноз ЮРА может быть установлен лишь при наличии стойкого артрита и исключении других заболеваний со сходным симптомокомплексом. Используются следующие критерии диагностики:

артрит продолжительностью 6 недель и более (обязательный признак);

поражение 3 суставов в течение первых 6 недель болезни;

симметричное поражение мелких суставов;

поражение шейного отдела позвоночника;

выпот в полости суставов;

утренняя скованность;

теносиновит или бурсит;

увеит;

ревматоидные узелки;

эпифизарный остеопороз;

сужение суставной щели;

признаки высота в суставе;

уплотнение параартикулярных тканей (признаки 10-13 -- рентгенологические);

увеличение СОЭ более 35 мм/ч;

обнаружение РФ в сыворотке крови;

характерные данные биопсии синовиальной оболочки. При наличии трех критериев диагноз считается вероятным, четырех -- определенным, семи -- классическим (во всех случаях обязательным условием является наличие первого критерия).

Фармакотерапия ЮРА

Лечение ЮРА проводят комплексно, устанавливают режим для детей с учетом формы заболевания и функционального состояния суставов. Диета - витаминизированная, низкокалорийная, гипоаллергенная, с малым количеством насыщенных жирных кислот и высоким полиненасыщенных. В период активности заболевания рекомендовано стационарное лечение и использования патогенетической терапии с учетом формы заболевания. При подборе терапии учитывают, прежде всего:

1.влияние лекарств на активность процесса;

2.местный воспалительный суставной синдром;

3.Характер иммунопатологии;

4.Состояние и динамика костно-хрящевой деструкции.

1. Немедикаментозное лечение

Режим

В периоды обострения заболевания следует ограничивать двигательный режим ребенка. Полная иммобилизация суставов с наложением лангет противопоказана, это способствует развитию контрактур, атрофии мышечной ткани, усугублению остео-пороза, быстрому развитию анкилоза. Физические упражнения способствуют сохранению функциональной активности суставов. Полезны езда на велосипеде, плавание, прогулки. Бег, прыжки, активные игры нежелательны. Рекомендуется сохранять прямую осанку при ходьбе и сидении, спать на жестком матрасе и тонкой подушке. Ограничить психо-эмоциональные нагрузки, пребывание на солнце.

Диета

Употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D для профилактики остеопороза. У больных с синдромом Кушинга целесообразно ограничение потребления углеводов и жиров, предпочтительна белковая диета.

Лечебная физкультура (ЛФК)

Важнейший компонент лечения ЮА. Необходимы ежедневные упражнения для увеличения объема движений в суставах, устранения сгибательных контрактур, восстановления мышечной массы. При поражении тазобедренных суставов -- тракционные процедуры на пораженную конечность после предварительной консультации ортопеда, хождение на костылях. В период развития коксита и асептического некроза тазобедренных суставов передвижение больного без костылей противопоказано. Лечебную физкультуру проводить в соответствии с индивидуальными возможностями больного.

Ортопедическая коррекция

Статические ортезы типа шин, лонгет, стелек и динамические отрезы в виде легких съемных аппаратов. Для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации -- их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выраженном остеопорозе в грудном и поясничном отделах позвоночника -- ношение корсета или реклинирующей системы; при поражении суставов шейного отдела позвоночника -- головодержателя (мягкого, жесткого).

2. Медикаментозное лечение

Для лечения ЮА используется несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), иммунодепрессанты и биологические агенты, полученные генно-инженерным путем. Применение НПВП и ГК способствует быстрому уменьшению боли и воспаления в суставах, улучшению функции, но не предотвращает прогрессирования деструкции суставов и инвалидизации больных. Иммуносупрессивная и биологическая терапия приостанавливает развитие деструкции и инвалидизации пациентов.

Глюкокортикоиды

Пульс-терапия

Пульс-терапия ГК проводится при развитии тяжелых системных проявлений ЮА (кардит, пневмонит, полисерозит, гемофагоцитарный синдром).

Преимущества:

быстрое (в течение 24 ч) подавление активности воспалительного процесса и купирование симптомов заболевания;

быстрое выведение препарата, кратковременная супрессия надпочечников, восстановление их функции через 4 недели.

Схема введения:

доза метилпреднизолона составляет 10-20 мг/кг на одно введение (не выше 500 мг);

метилпреднизолон растворяют в 200 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида;

продолжительность введения 30-40 мин;

препарат вводится 1 раз в сутки в утренние часы;

пульс-терапия ГК проводится в течение 3-5 последовательных дней.

При применении пульс-терапии ГК могут развиться нежелательные явления.

Трансфузионные нежелательные явления:

повышение артериального давления (АД);

гипергликемия;

покраснение лица;

головная боль, головокружение;

изменение вкуса;

сердцебиение;

эйфория.

Длительное неоправданное применение в/в ГК вызывает развитие тяжелых нежелательных явлений:

стойкое повышение АД;

тяжелый стероидный остеопороз. Наиболее выражен в грудном и поясничном отделах позвоночника. Проявляется снижением высоты тел позвонков, компрессионными переломами. Сопровождается симптомами сдавления корешков спинного мозга;

ожирение. Имеет характерные черты -- лунообразное лицо, отложение жира на шее, груди, животе, стероидный «горб», атрофия мышц рук и ног;

эрозивные и язвенные процессы в верхних отделах ЖКТ;

стероидную миопатию;

заднекапсульную катаракту;

кожные изменения (гипертрихоз, гнойная инфекция кожи, стрии, травматизация кожи, грубые рубцы, ухудшение заживления ран, стероидные угри на лице и туловище).

ГК для перорального введения

ГК оказывают быстрый противовоспалительный эффект у большинства больных. Высокие дозы преднизолона (более 0,6 мг/кг/сут) купируют островоспалительные изменения в суставах, контролируют активность системных проявлений. Однако снижение дозы преднизолона и его отмена, как правило, приводят к обострению заболевания. А повторное назначение преднизолона в первоначальной дозе у большинства пациентов уже недостаточно эффективно.

В связи с вышеизложенным показанием к назначению ГК для орального приема является только неэффективность внутривенного введения ГК, иммуносупрессивных и биологических препаратов, в комбинации или без внутривенного введения ГК.

В случае назначения ГК перорально доза преднизолона не должна превышать 0,2-0,5 мг/кг в сутки, суточная доза -- 15 мг.

Максимальная доза ГК должна приниматься не больше месяца после достижения ремиссии. В дальнейшем доза ГК постепенно снижается до поддерживающей по схеме, с последующей их отменой. Преднизолон назначается обязательно с адекватной дозой метотрексата и/или циклоспорина (см. «Лечение юношеского артрита с системным началом»). Снижение дозы преднизолона должно быть медленным, поддерживающая доза (0,1 мг/кг массы тела) должна приниматься не менее одного года.

Тактика снижения дозы пероральных ГК.

Скорость снижения дозы ГК должна зависеть от ее исходной суточной дозы:

до 15 мг -- снижать по 1,25 мг 1 раз в 3-4 дня;

с 15 до 10 мг -- снижать по 1,25 мг 1 раз в 5-7 дней;

с 10 мг до 5 мг -- альтернирующее снижение. По четным дням ребенок принимает преднизолон в исходной дозе, по нечетным -- на 1/8 таблетки меньше. Такой режим приема сохраняется в течение 7-10 дней. При отсутствии синдрома отмены 1/8 таблетки можно отменить. В течение следующих 7-10 дней ребенок принимает постоянную (после отмены 1/8 таблетки) дозу преднизолона;

с 5 мг и до полной отмены -- альтернирующее снижение. По четным дням ребенок принимает преднизолон в исходной дозе, по нечетным -- на 1/8 таблетки меньше. Такой режим приема сохраняется в течение 14 дней. При отсутствии синдрома отмены 1/8 таблетки можно отменить. В течение следующих 4 недель ребенок принимает постоянную дозу преднизолона.

Снижение дозы и отмена преднизолона, как правило, сопровождаются развитием синдрома отмены, особенно у больных, длительно его получавших. Синдром отмены проявляется миалгиями, артралгиями, мышечной дрожью, лихорадкой, тошнотой, рвотой, депрессией.

С целью заместительной терапии при синдроме отмены может применяться внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 5 мг/кг.

Противопоказана отмена преднизолона в течение 2-4 мес, назначенного в дозе 1,0 мг/кг и выше, у больных с ЮА с системным началом после достижения терапевтического эффекта. Дозу ГК можно начинать медленно снижать только на фоне устранения системных проявлений и клинически значимого эффекта терапии иммунодепрессантами длительностью не менее одного месяца.

Длительный прием ГК даже в низких дозах вызывает развитие серьезных, чаще обратимых, а в ряде случаев -- необратимых последствий. Чем дольше пациенты принимают ГК, тем больше выражены у них побочные эффекты.

Нежелательные явления:

низкорослость. Не рекомендуется назначать ГК детям в возрасте до 5 лет (особенно до 3 лет), а также в препубертатном возрасте. Назначение ГК может привести к полной остановке роста и подавлению пубертатного ростового скачка. Дети с полиартикулярной формой ЮРА имеют бульшую предрасположенность к развитию низкорослости;

отставание в половом развитии;

артериальная гипертензия (изолированное повышение систолического артериального давления (АД) или повышение систолического и диастолического АД);

стероидный остеопороз. Развивается у всех больных, длительно лечившихся преднизолоном. Наиболее быстрая потеря костной массы на фоне лечения ГК развивается в течение первых 6-12 месяцев от начала лечения. Поэтому профилактику ГК-индуцированного остео-пороза следует начинать как можно раньше. Наиболее выражен в грудном и поясничном отделах позвоночника. Проявляется снижением высоты тел позвонков, компрессионными переломами. Сопровождается симптомами сдавления корешков спинного мозга;

ожирение. Имеет характерные черты -- лунообразное лицо, отложение жира на шее, груди, животе, стероидный «горб», атрофия мышц рук и ног;

диспропорциональное физическое развитие;

эрозивные и язвенные процессы в верхних отделах ЖКТ;

стероидная миопатия;

заднекапсульная катаракта;

кожные изменения (гипертрихоз, гнойная инфекция кожи, стрии, травматизация кожи, грубые рубцы, ухудшение заживления ран, стероидные угри на лице и туловище);

развитие гормонорезистентности:

- непрерывные рецидивы заболевания при лечении поддерживающими дозами ГК;

развитие гормонозависимости:

- обострение заболевания на фоне отмены ГК;

синдром отмены.

Внутрисуставное введение ГК

Локальная терапия ГК быстро купирует островоспалительные изменения в суставах, сохраняет их функциональную активность. Для внутрисуставных инъекций используются ГК пролонгированного действия: метилпреднизолон, бетаметазон, триамцинолон. У больных с олигоартритом внутрисуставные инъекции ГК предотвращают диспропорциональный рост нижних конечностей.

Чрезмерное «увлечение» локальной терапией недопустимо. Введение ГК проводится не чаще 1 раза в 3-6 месяцев в один и тот же сустав. Особенности локальной терапии ГК заключаются в том, что первоначальная длительность эффекта составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Однако в дальнейшем длительность улучшения при повторных введениях препаратов без иммуносупрессивной терапии сокращается, и больному требуются более частые внутрисуставные пункции, что приводит к развитию традиционных нежелательных явлений ГК-терапии, включая синдром Кушинга и выраженную гормонозависимость, особенно при введении длительно действующего бетаметазона. 

Прогресс в биологии и медицине в конце XX века расширил возможности фармакотерапии ревматоидноиного артрита с применением биологической терапии. Биологическая терапия - это комплекс лечебных мероприятий по реализации патогенетического принципа лечения болезней с использованием лекарственных средств, блокирующих, заменяющих или имитирующих эффекты эндогенных биологически активных веществ. Были разработаны принципиально новые противовоспалительные лекарственные средства, объединяющиеся общим термином «генно-инженерные биологические препараты». Они применяются для биологической терапии болезней, патогенез которых включает воспаление, лихорадку, иммунопатологические синдромы, опухолевый процесс.

Первыми биологическими агентами, которые стали широко применяться в клинической практике, были ингибиторы ФНОб. Они блокируют биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне. К ним относятся химерные (инфликсимаб) и человеческие (адалимумаб) моноклональные антитела к ФНОб, а также растворимые рецепторы к ФНОб - этанерцепт. На сегодняшний день они рассматриваются как одни из самых эффективных лекарственных препаратов для лечения ЮА. Фактор некроза опухоли альфа является одной из центральных фигур в развитии событий при ревматоидном и ювенильном артрите. С одной стороны, он играет важную роль в регуляции дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой - выступает в роли медиатора воспаления при многих заболеваниях человека. Локальные эффекты ФНОб обеспечивают формирование очага местного воспаления, активацию эндотелиальных клеток, повышение тромбообразования в сосудах микроциркуляции. Локальный отек способствует дренажу патогена в регионарные лимфатические узлы, где в норме есть все условия для развития лимфоцитарного иммунного ответа.

Моноклональные антитела - антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной клетки-предшественницы. Моноклональные антитела распознают и связывают антигены для распознавания специфических эпитопов, которые обеспечивают защиту против болезнетворных организмов.

Моноклональные антитела связывают различные белки, которые влият на активность клеток, такие как рецепторы или другие белки, представленные на поверхности нормальных и раковых клеток. Специфичность моноклональных антител позволяет им связывать раковые клетки и, взаимодействуя с цитотоксическими агентами, такими как сильная радиоактивы, разрушают раковые клетки, не повреждая здоровые.

Алгоритм биологической терапии ЮРА.

Ингибиторы ФНО-альфа. Инфликсимаб -- это химерные IgG1 моноклональные антитела к ФНО-альфа, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% -- из мышиного.

Показания:

юношеский полиартрит;

ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), серопозитивный;

пауциартикулярный юношеский артрит.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ревматоидный артрит», «анкилозирующий спондилит» у взрослых. У детей инфликсимаб зарегистрирован по показаниям «болезнь Крона» с возраста 6 лет.

При назначении инфликсимаба необходимо получить информированное согласие родителей и ребенка в возрасте старше 14 лет, а также согласие локального этического комитета медицинской организации.

Схема введения:

Вводится внутривенно по следующей схеме: 0, 2, 6 нед и далее каждые 8 нед в дозе 3-6 мг/кг на введение. Средняя эффективная доза инфликсимаба -- 6 мг/кг.

Каждый флакон препарата (100 мг) разводится в 200 мл 0,9% раствора NaCl.

Препарат вводится внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин.

Перед введением инфликсимаба глюкокортикоиды (ГК) не вводить. Введение ГК показано только при развитии трансфузионных реакций.

Эффект наступает в среднем через 1,5 мес после начала лечения.

В случае первичной неэффективности препарата возможно переключение на другой ингибитор ФНО-альфа (адалимумаб, этанерцепт) или на препарат с другим механизмом действия (тоцилизумаб, абатацепт).

Лечение инфликсимабом проводится в сочетании с приемом метотрексата в дозе 10-25 мг/м2 в неделю п/к или в/м.

Нежелательные явления:

трансфузионные реакции в виде головных болей, тошноты, рвоты, болей в животе, бронхоспазма, которые купируются внутривенным введением ГК;

из отдаленных последствий отмечаются инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, пневмония, одышка, синусит, обострение герпетической инфекции, туберкулез.

Особенности:

Возможно развитие вторичной неэффективности. В случае развития вторичной неэффективности показано назначение других ингибиторов ФНО-альфа (адалимумаб, этанерцепт).

Адалимумаб -- это рекомбинантное моноклональное антитело к ФНО-альфа.

Показания:

юношеский полиартрит;

ЮРА, серопозитивный;

пауциартикулярный юношеский артрит;

юношеский артрит с увеитом;

вторичная неэффективность инфликсимаба.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ювенильный ревматоидный артрит» у детей с 13-летнего возраста.

При назначении адалимумаба детям в возрасте до 13 лет необходимо получить информированное согласие родителей, а также согласие локального этического комитета.

Схема введения:

адалимумаб вводится подкожно 1 раз в 2 нед в дозе 40 мг на введение;

лечение адалимумабом может проводиться как в виде монотерапии, так и в сочетании с приемом метотрексата в дозе 10-25 мг/м2/нед.

Нежелательные явления:

кашель, боль в горле, заложенность носа;

боль в месте инъекции;

туберкулез.

Этанерцепт -- это растворимый рецептор к ФНО-альфа.

Показания:

юношеский полиартрит;

ЮРА, серопозитивный;

пауциартикулярный юношеский артрит;

вторичная неэффективность инфликси-маба.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ювенильный ревматоидный артрит» у детей с 4-летнего возраста.

При назначении этанерцепта детям в возрасте до 4 лет необходимо получить информированное согласие родителей, а также согласие локального этического комитета.

Схема введения:

вводится подкожно 1 раз в 2 недели в дозе 0,4 мг/кг массы тела ребенка на введение;

лечение этанерцептом проводится в сочетании с приемом метотрексата в дозе 10-25 мг/м2/нед.

Нежелательные явления:

инфекции верхних дыхательных путей;

туберкулез.

Условия назначения ингибиторов ФНО-альфа

Перед назначением ингибиторов ФНО-альфа необходимо провести полное обследование пациента на наличие латентного туберкулеза, которое должно включать постановку реакции Манту, проведение рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки.

При выявлении активного туберкулезного процесса показана консультация фтизиатра, назначение ингибиторов ФНО-альфа противопоказано.

При положительной туберкулиновой пробе (папула более 5 мм) необходимо проведение Диаскинтеста или туберкулиновых проб с разведением для определения активности туберкулезного процесса, а также показана консультация фтизиатра.

В случае выявления тубинфицирования показана специфическая противотуберкулезная химиотерапия в течение 3 месяцев с возможным последующим назначением ингибиторов ФНО-альфа.

Ведение больных, получающих ингибиторы ФНО-альфа

Пациентам, получающим ингибиторы ФНО-альфа, необходимо проведение реакции Манту, рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки каждые 6 мес.

При выявлении признаков активной туберкулезной инфекции необходима отмена ингибитора ФНО-альфа и консультация фтизиатра для решения вопроса о назначении специфической противотуберкулезной химио-терапии.

При неэффективности двух ингибиторов ФНО-альфа осуществляется переключение на препарат с новым механизмом действия (тоцилизумаб, абатацепт).

Ритуксимаб -- химерные анти-CD20 моноклональные антитела, полученные генно-инженерным путем.

Показания:

тяжелый юношеский артрит с системным началом, рефрактерный к терапии глюкокортикоидами (ГК, НПВП и, по меньшей мере, двумя иммунодепрессантами с обязательным использованием метотрексата).

Показания к повторным курсам терапии ритуксимабом:

некупирующиеся системные проявления ювенильного артрита;

отсутствие 70% улучшения по критериям АКР через 16 нед терапии;

обострение заболевания после периода ремиссии.

Противопоказания к назначению ритуксимаба:

наличие значимых очагов острой и хронической инфекции, локальная форма туберкулеза;

выраженное иммунодефицитное состояние;

нейтропения.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ревматоидный артрит» у взрослых.

При назначении инфликсимаба необходимо получить информированное согласие родителей и ребенка в возрасте старше 14 лет, а также согласие локального этического комитета.

Перед назначением терапии ритуксимабом всем больным необходимо проведение клинико-лабораторного обследования, включающего:

клинический анализ крови (определение содержания гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ);

биохимический анализ крови (определение концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз в сыворотке крови);

определение сывороточной концентрации IgA, IgM, IgG, РФ, СРБ;

реакция Манту с 2 ТЕ;

компьютерная томография органов грудной клетки.

Схема терапии ритуксимабом:

Для индукции ремиссии ритуксимаб вводится в виде внутривенных инфузий 1 раз в неделю в течение 4 последовательных недель в дозе 375 мг/м2 на введение. Скорость введения препарата составляет 2 мл/мин. Перед началом инфузии ритуксимаба в/в струйно вводится противорвотный препарат, при необходимости -- внутривенно метилпреднизолон в дозе 100 мг.

Повторное введение ритуксимаба может проводиться через 16-24 нед от первого введения препарата. Схема введения препарата -- 1 раз неделю в течение 4 последовательных недель в дозе 375 мг/м2 на введение. При нетяжелом обострении или при необходимости поддержания клинико-лабораторной ремиссии ритуксимаб может вводиться дважды с интервалом в 2 нед в дозе 375 мг/м2 на введение.

Препарат выпускается в виде концентрата для приготовления инфузий. Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором NaCl для инъекций или 5% раствором декстрозы. Использовать препарат нужно сразу после приготовления раствора. Приготовленный раствор ритуксимаба физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре 2-8 °С.

Побочные явления на фоне терапии ритуксимабом разделены на две группы -- трансфузионные (во время введения препарата) и отдаленные (зарегистрированные после инфузии препарата).

Трансфузионные реакции возникают в момент введения препарата, к ним относятся:

озноб;

слабость;

одышка;

тошнота, рвота;

зуд, крапивница;

лихорадка;

гриппоподобный синдром;

артериальная гипо- и гипертензия.

Трансфузионные реакции обычно возникают во время первой инфузии ритуксимаба и не являются показанием к полному прекращению терапии. При возникновении реакции необходимо временно прекратить инфузию препарата и внутривенно капельно ввести метилпреднизолон в дозе 5-10 мг/кг (в зависимости от тяжести реакции), антигистаминные препараты. Необходимо дождаться полного купирования трансфузионной реакции, прежде чем вновь начать введение препарата. Скорость введения препарата при возобновлении инфузии должна быть меньше той, при которой развилась трансфузионная реакция.

Трансфузионные реакции возникают реже с каждым последующим введением препарата, в дальнейшем при введении ритуксимаба применение ГК и антигистаминных препаратов может не потребоваться.

Если после применения ГК и антигистаминных препаратов вновь возникают тяжелые трасфузионные реакции, не позволяющие продолжить введение препарата, лечение ритуксимабом должно быть прекращено.

Отдаленные нежелательные явления на фоне терапии ритуксимабом:

инфекции верхних и нижних дыхательных путей, в том числе атипичная пневмония, вызванная пневмоцистами, хламидиями, микоплазмами и вирусами;

инфекции мочевыводящих путей;

инфекции кожных покровов;

сепсис;

обострение герпетической инфекции;

лейкопения (нейтропения);

снижение сывороточной концентрации IgA, IgM, IgG.

Ведение больных, получающих терапию ритуксимабом

На фоне терапии ритуксимабом необходимо проведение жесткого врачебного контроля за состоянием ребенка с целью профилактики и купирования возникших нежелательных явлений.

Всем пациентам показано:

Контроль клинического анализа крови 1 раз в 10 дней с определением содержания гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ. При развитии лейкопении и нейтропении с абсолютным числом нейтрофилов менее 1,5 Ч 109/л ребенку показано введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (филграстим) из расчета 5-10 мкг/кг/сут подкожно. Терапию филграстимом необходимо проводить до полной нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов.

В случае развития фебрильной нейтропении показана госпитализация больного и назначение антибактериальных препаратов широкого действия в возрастных дозах для предотвращения развития нейтропенического сепсиса. Препаратами выбора могут служить защищенные пенициллины, а также цефалоспорины II-III поколения.

При появлении катаральных явлений, лихорадки, необходимо рентгенологическое исследование органов грудной клетки для исключения интерстициальной (атипичной) пневмонии. На ранних этапах развития пневмония может протекать бессимптомно, в дальнейшем развивается тяжелая дыхательная недостаточность. Показана госпитализация больного в стационар, исследование биологических сред для выявления маркеров инфекции (исследование сыворотки крови для определения антител к пневмоцистам, хламидиям, микоплазмам, вирусу простого герпеса, цитомегаловирусу (ЦМВ), Эпштейна-Барр; исследование мокроты для определения антигенов хламидий, микоплазм, пневмоцист; исследование слюны и мочи методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления вирусов простого герпеса, ЦМВ, Эпштейна-Барр), а также проведение компьютерной томографии органов грудной клетки.

При развитии интерстициальной пневмонии необходимо назначение антибактериальных препаратов, воздействующих на возбудителей атипичных инфекций:

- при выявлении пневмоцистной инфекции: ко-тримоксазол + триметоприм в дозе 15 мг/кг/сут (по триметроприму) в течение 14-21 дня;

- при выявлении хламидийной и/или микоплазменной инфекции -- макролиды (кларитромицин в дозе 15-15 мг/кг/сут, джозамицин в дозе 30 мг/кг/сут) -- в течение 14-21 дня;

- при выявлении активной вирусной инфекции: ацикловир в дозе 5-10 мг/кг каждые 8 ч или ганцикловир 5 мг/кг каждые 12 ч -- в течение 14-21 дня.

С заместительной целью показано введение человеческого нормального внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,2-0,5 г/кг на курс.

В случае развития сепсиса показано назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия (цефтриаксон в дозе 50-100 мг/кг/сут, меропенем 10-20 мг/кг каждые 8 часов, амикацин 15 мг/кг/сут, нетилмицин 5-7,5 мг/кг/сут, цефоперазон + сульбактам в дозе 40-80 мг/кг/сут) в сочетании с человеческим нормальным внутривенным иммуноглобулином в дозе 0,5-1,0 г/кг на курс.

При выявлении инфекций кожных покровов -- наблюдение и местное лечение у дерматолога, назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия.

При инфекции мочевыводящих путей -- посев мочи, назначение антибактериальных препаратов и уросептиков.

Лечение ритуксимабом должно осуществляться в специализированном лечебном учреждении, специалисты которого имеют опыт ведения больных в состоянии выраженной иммуносупресии. Лечебное учреждение должно иметь в своем арсенале необходимые лабораторные и диагностические подразделения для своевременной диагностики состояний, связанных с развитием нежелательных явлений на фоне терапии ритуксимабом, а также иметь в своем составе отделение реанимации и интенсивной терапии.

Тоцилизумаб -- это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1.

Показания:

юношеский артрит с системным началом;

юношеский полиартрит;

ЮРА, серопозитивный;

пауциартикулярный юношеский артрит.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ревматоидный артрит», «анкилозирующий спондилит» у взрослых.

Условия назначения тоцилизумаба:

Перед назначением тоцилизумаба необходимо провести полное обследование пациента на наличие латентного туберкулеза, которое должно включать:

- реакцию Манту;

- рентгенографию и/или компьютерную томографию органов грудной клетки.

При выявлении активного туберкулезного процесса показана консультация фтизиатра и назначение тоцилизумаба противопоказано.

При положительной туберкулиновой пробе (папула более 5 мм) необходимо проведение Диаскинтеста или туберкулиновых проб с разведением для определения активности туберкулезного процесса, а также показана консультация фтизиатра.

В случае выявления тубинфицирования показана специфическая противотуберкулезная химиотерапия в течение 3 месяцев с возможным последующим назначением тоцилизумаба.

Перед введением тоцилизумаба также необходим контроль клинического анализа крови. При снижении числа лейкоцитов и нейтрофилов введение тоцилизумаба следует отложить до нормализации показателей.

При назначении тоцилизумаба необходимо получить информированное согласие родителей и ребенка старше 14 лет, а также согласие локального этического комитета.

Схема введения:

тоцилизумаб назначается по схеме 8-10 мг/кг 1 раз в 2-4 нед в зависимости от тяжести состояния ребенка;

препарат вводится внутривенно в виде медленной инфузии;

препарат разводится на 100 мл 0,9% раствора NaCl.

Нежелательные явления:

лейкопения, нейтропения;

инфузионные реакции: головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница).

Ведение больных, получающих терапию тоцилизумабом

На следующий день после инфузии тоцилизумаба необходим контроль клинического анализа крови. В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов ниже 1,5 тыс. показано введение рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 5 мкг/кг 1 раз в сутки до нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов.

Пациентам, получающим тоцилизумаб, необходимо проведение реакции Манту, рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки каждые 6 мес. При выявлении признаков активной туберкулезной инфекции необходима отмена тоцилизумаба и консультация фтизиатра для решения вопроса о назначении специфической противотуберкулезной химиотерапии.

Контроль клинического анализа крови 1 раз в 2 нед (возможно развитие выраженной лейкопении и нейтропении). В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов ниже 1,5 тыс. показано введение рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 5 мкг/кг под контролем числа лейкоцитов и нейтрофилов.

При появлении лихорадки, кашля показана срочная госпитализации в специализированный стационар.



Заключение

Юношеский артрит относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний у детей, которое в отсутствие эффективной терапии приводит к быстрой инвалидизации пациентов. Однако в последние годы взгляд на юношеский артрит как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики ювенильного артрита, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов, так называемых «генно-инженерных биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза ювенильного артрита. Уникальный механизм действия и максимально избирательное действие на иммунную систему, высокая частота достижения ремиссии болезни, развитие быстрого ответа на терапию свидетельствуют о целесообразности продолжения исследования эффективности и безопасности биологических агентов у больных различными вариантами ювенильного артрита. Таким образом, ранняя диагностика и своевременное начало адекватной иммуносупрессивной и биологической терапии -- еще до появления деструктивных изменений в суставах и инвалидизации пациента позволяют изменить неблагоприятный прогноз этого заболевания.



Литература

1. Алексеева, Е.И. Протокол лечения ювенильного ревматоидного артрита / Е. И. Алексеева, И.Е. Шахбазян //Международный журнал Медицинской практики. - 2000. 

2. http://cyberleninka.ru/article/n/sravnitelnyy-analiz-effektivnosti-sovremennyh-metodov-lecheniya-yuvenilnogo-idiopaticheskogo-artrita-u-detey-i-podrostkov

3. Клиническая ревматология (руководство для врачей) / (ред.) чл.-корр. РАМН проф. В. И. Мазуров. -- 2-е изд., перераб. и доп. -- СПб.: ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2005. -- 520 с. 

4. ЛИСИЦИН Е. И., АЛЕКСЕЕВА Е.И., ВАЛИЕВА С.И., БЗАРОВА Т.М. Журнал «Вопросы современной педиатрии» 2009 г. М.

5. НАСОНОВ E.Л., СОЛОВЬЕВ С. К. «Научно-практическая ревматология» 2007

Размещено на Allbest.ru

...