Иммунная система кожи. Участие кожи в иммунных процессах

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина

Кафедра иммунологии и биотехнологии

РЕФЕРАТ

по теме: «Иммунная система кожи. Участие кожи в иммунных процессах»

Выполнила:

студентка 3 курса ФВМ 13 группы

Алексеева Екатерина

Кожа является крупнейшим специализированным органом человека, площадь которого составляет 2 м², а масса -- почти 3 кг. Она выполняет ряд важнейших функций. В частности, кожа -- это барьерный орган и, что особенно важно отметить, подобно тимусу, она является местом, где созревают некоторые типы иммунных клеток и протекают иммунологические реакции. В принципе, в кожном барьере представлены все типы клеток, способные осуществлять широкий спектриммунных реакций. Это дает основание считать кожу органом иммунной системы.

В начале 80х гг. XX века была сформулирована концепция лимфоидной ткани кожи -- skin-associated lymphoid tissue (SALT), которая продолжает развиваться и в наши дни. В соответствии с современными взглядами наряду с лимфоцитами к иммунной системе кожи следует отнести нейтрофилы, тучные клетки и эозинофилы, клетки Лангерганса и кератиноциты [3, 4, 20].

Лимфоциты

Для лимфоидных клеток характерна рециркуляция -- постоянный обмен между кровью, лимфой и органами, содержащими лимфоидную ткань. Другой особенностью данной клеточной популяции является хоминг -- заселение определенных участков лимфоидных органов и тканей. Поэтому внутридермальные лимфоциты отличаются от циркулирующих в периферической крови. Для изучения популяционного состава лимфоцитов кожи были использованы методы иммуногистохимии и «кожного окна» (определение процентного содержания клеток на отпечатке с небольшого участка кожи после удаления поверхностного слоя эпидермиса). Это позволило установить, что в норме лимфоидные клетки кожи являются преимущественно Т-лимфоцитами: CD5+ -- 19%, CD3+ -- 48%, CD25+ -- 26%, CD4+ -- 33%, CD22+ -- 18% [7, 14]. Все они имеют достаточно специфичный общий маркер -- кожный лимфоцитарный антиген (CLA), который считается рецептором, контролирующим сродство Т-клеток к коже. CLA -- это адгезивная молекула на мембране, которая обеспечивает связывание Т-лимфоцита с эндотелием посткапиллярных венул кожи и переход его в дерму. CLA-позитивные T-клетки составляют 10--15% циркулирующих клеток крови. Популяция CLA-позитивных Т-клеток представлена несколькими субпопуляциями, различающимися по рецепторному статусу и функциональной активности [10, 11, 12]. Для всех CLA-позитивных Т-клеток характерна экспрессия кожного Т-клеточного хемоаттрактанта (CTACK), который «привлекает» в кожу Т-лимфоциты из циркуляции, прежде всего при различных воспалительных процессах. Совокупность накопленных сегодня клинико-экспериментальных данных показывает, что CTACK играет важную роль в иммунном ответе кожи. Наиболее значима его патогенетическая роль как провоспалительного фактора при таких заболеваниях, как атопический и контактный дерматиты [13]. лимфоидный кожа нейтрофил иммунный

Кроме того, большинство Т-лимфоцитов нормальной кожи здорового человека имеют рецепторы к другим хемокинам -- биологически активным веществам, контролирующим миграцию клеток, в частности лимфоцитов. Это способствует их активному участию в различных иммунологических реакциях, как физиологических, так и патологических [1, 6, 21].

Т-клетки кожи способны дифференцироваться в цитотоксические клетки или клетки памяти (CD45RO). Клетки памяти экспрессируют также кожный лимфоцитарный антиген (CLA), образуются в лимфатических узлах, дренирующих кожу, и возвращаются в кожу при воспалении. В норме они участвуют в формировании иммунитета в коже, а при патологии принимают участие в патогенезе кожной Т-клеточной лимфомы, отторжения трансплантата, атопического дерматита и т. д. [2, 5, 10, 17]. Около трети лимфоцитов кожи являются Т-хелперами (СD4+). В последние годы показано, что данная субпопуляция клеток представлена двумя разновидностями --Th1 и Th2, которые различаются прежде всего по спектру продуцируемых цитокинов. В норме между этими клетками существует определенный баланс; при заболеваниях кожи соотношение Th1/Th2 меняется. Например,при воспалительных процессах повышается активность Th1-лимфоцитов [1, 8, 12, 15]. Таким образом, лимфоциты кожи представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, в которой присутствуют клетки рециркулирующего пула и специфические кожные лимфоциты. Для последних характерен своеобразный набор клеточных рецепторов, обусловливающих их тропность к коже, а также определенный набор продуцируемых цитокинов, позволяющий им участвовать в различных клеточных реакциях, которые обеспечивают репарацию кожи.

Нейтрофилы

Нейтрофилы содержатся в нормальной коже в незначительном количестве, а при острых воспалительных процессах их число существенно возрастает. Кроме того, нейтрофильные гранулоциты участвуют в регуляции репаративных процессов путем взаимодействия с другими клетками (макрофагами, кератиноцитами). Одним из механизмов этого взаимодействия является продукция нейтрофилокинов, стимулирующих секрецию фибробластами и лимфоцитами факторов роста, которые в свою очередь индуцируют пролиферативную активность клеток регенерирующей ткани [3, 18].

Тучные клетки и эозинофилы

Тучные клетки (ТК) и эозинофилы кожи участвуют в различных патологических процессах, прежде всего -- в аллергических. При внедрении аллергена в кожу он взаимодействует с эозинофилами и ТК, несущими на своей поверхности IgE-антитела. В результате этого взаимодействия происходит активация и дегрануляция клеток с последующим высвобождением различных медиаторов (субстанции Р, интерлейкинов 1 и 6, хемокинов). Они способствуют миграции в очаг патологического процесса других иммунокомпетентных клеток и поддерживают активность воспалительной реакции. Количество и функциональная активность этих клеток по-разному меняются при различных кожных заболеваниях. Кроме того, ТК и эозинофилы играют определенную роль в реализации патогенных эффектов стресса на кожу [2, 6, 9].

Клетки Лангерганса

Клетки Лангерганса (КЛ) относятся к специализированным клеткам эпидермиса и составляют 2-3% от общего числа его клеток. Они представляют собой одну из форм дендритных клеток, имеющих моноцитарно-макрофагальное происхождение и выполняющих в организме важнейшие иммунные функции, прежде всего -- как антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки являются ключевым звеном, связывающим приобретенный и врожденный иммунитет [16].

При воспалении и других процессах, связанных с антигенной стимуляцией, КЛ приобретают двигательную активность, покидают эпидермис с током тканевой жидкости и, перемещаясь по лимфе, претерпевают определенные морфологические трансформации, в результате чего становятся так называемыми «вуалевыми» клетками. Достигая лимфатических узлов, они активно взаимо действуют с другими иммунокомпетентными клетками и осуществляют презентацию им антигенов. КЛ способны взаимодейство вать с различными типами Т-клеток, модулируя таким образом различные типы иммунных реакций (воспаление, аутоиммунитет). Кроме того, КЛ непосредственно участвуют в уничтожении бактерий в коже.

Кератиноциты

Кератиноциты также следует отнести к иммунной системе кожи. Они продуцируют широкий спектр регуляторных молекул (ростовых факторов, цитокинов), чем обусловлено их участие в иммунной защите кожи [2, 8, 16, 21]. Нарушение взаимодействия молекул адгезии на поверхности кератиноцитов с рецепторами лимфоцитов является важным механизмом патогенеза ряда заболеваний, например псориаза [5, 7, 17, 19].

Меланоциты

В последние годы эти пигмент-продуцирующие клетки кожи стали относить и к иммунокомпетентным, поскольку они, как и кератиноциты, способны продуцировать ряд цитокинов (интерлейкины 1, 3 и 6, фактор некроза опухолей, трансформирующий фактор роста и другие), которые выступают в роли медиаторов иммунного ответа в дерме [2].

Цитокины -- биорегуляторы иммунных реакций

Последние десятилетия характеризовались бурным накоплением данных о новом классе иммунорегуляторных молекул -- цитокинов. Они включают в себя огромное количество различных веществ, в том числе интерлейкинов, которые выполняют коммуникативную функцию между иммуноцитами и оказывают различные регуляторные влияния как в рамках иммунной системы, так и в других органах и тканях. В настоящее время в коже обнаружено большинство известных интерлейкинов: их функции связаны с кожей, а нарушение продукции лежит в основе патогенеза ряда кожных заболеваний, в частности псориаза и атопического дерматита [2, 6, 7].

Иммунная система кожи при инфекционном и неинфекционном поражении

Иммунная система кожи участвует в реализации и врожденного, и приобретенного иммунитета. Наиболее значимо ее роль проявляется при нарушении целостности барьера и проникновении в дерму микро организмов. При этом SALT реагирует как единая функциональная система. В анти-генпрезентирующих клетках происходят процессинг и презентация антигена, в ходе которых КЛ превращаются в дендритные клетки и перемещаются по дерме в лимфатические узлы. В результате они приобретают способность взаимодействовать с Т-хелперами, которые затем активируют В-клетки и частично дифференцируются в эффекторные лимфоциты и клетки памяти. Т-клетки памяти, несущие CLA, способны из кровотока мигрировать в эпидермис; именно они и преобладают в коже. В результате увеличения числа Т-клеток, контактирующих с наиболее «актуальными» антигенами, вносится поправка в антигенраспознающий репертуар Т- лимфоцитов. Этим определяется активность иммунного ответа.

При неинфекционном поражении кожи, например при травме, иммунная система активно участвует в заживлении кожной раны. Заживление кожной раны -- это динамичный интерактивный процесс с участием медиаторов, клеток крови, межклеточного матрикса и мезенхимальных клеток, который состоит из трех фаз: воспаление, образование грануляционной ткани и тканевое ремоделирование. Воспаление является реакцией организма в целом и кожи в частности на травму. Ведущая роль в его развитии принадлежит клеткам крови -- нейтрофилам. Они не только участвуют в гемостазе, но и выделяют биологически активные вещества.

В результате происходит активация моноцитов-макрофагов, которые служат связующим звеном между воспалением и регенерацией. Активация этих клеток приводит к индукции пролиферации эпидермиса. Необходимо отметить, что реэпителизация начинается уже через несколько часов поле нанесения травмы. Первоначально она идет за счет сокращения внутриклеточных тонофиламентов, что повышает миграционную способность эпидермальных клеток. Примерно через четверо суток в ране определяется новообразованная строма (грануляционная ткань). Под влиянием различных цитокинов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками, в ней происходят дифференцировка фибробластов, синтез коллагена, новообразование сосудов. Активное участие в этих процессах принимают цитокины, и в том числе -- ростовые факторы (эпидермальный, трансформирующий, тромбоцитарный, эндотелиальный и другие). Метаболизм коллагена, появление в грануляционной ткани миофибробластов, пролиферация кератиноцитов и целый ряд других клеточных событий, завершающих «созревание» грануляционной ткани, приводят к формированию кожного рубца, что свидетельствует о восстановлении целостности ткани и завершении репаративного процесса [19, 21].

Таким образом, в коже представлены все типы иммунного ответа -- врожденный и приобретенный (адоптивный), клеточный и гуморальный. Благодаря этому возможны и неспецифическая защитная функция (иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, дефенсины, фагоцитоз), и первичное распознавание антигена с последующей его презентацией и пролиферацией антиген-специфических Т-клеток. В результате в дерме осуществляются как цитотоксические реакции, так и антителообразование. Необходимо подчеркнуть, что особенностью кожи как иммунного органа является относительное преобладание врожденного иммунитета над приобретенным, а в системе врожденного иммунитета кожи в свою очередь превалируют клеточные факторы. Анализ многочисленных научных данных позволяет полагать, что иммунные реакции имеют отношение к большинству физиологических и патологических процессов, происходящих в коже.

Нарушения функции SALT

На обширном экспериментальном и клиническом материале показано, что нарушения функций SALT -- реактивности Т-клеток, продукции цитокинов, экспрессии хемокинов на клетках, межклеточных взаимодействий и других иммунологических реакций -- приводят к развитию ряда заболеваний, любое из которых сопровождается изменением внешнего вида кожи. Это могут быть воспалительные заболевания кожи (фурункулы, акне), атопический дерматит, псориаз, Т-клеточная кожная лимфома [5, 16, 17]. Известно, что возрастные изменения кожи также связаны с изменением ее иммунологических функций. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса и изменение продукции иммунокомпетентными клетками цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи.

Разнообразие клеток, входящих в иммунную систему кожи, а также многообразие их функций объясняют тот факт, что на уровне кожи возможно проявление всех типов иммунопатологических синдромов (иммунодефицитный, аутоиммунный, аллергический, лимфопролиферативный). Иммунодефицитный синдром проявляется, например, фурункулезом и другими гнойно-воспалительными процессами. При дефектах фагоцитоза кожа становится чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, но иммунный ответ нарушается на любой антиген, поскольку страдает антигенная презентация.

Аллергический (гиперергический) синдром встречается достаточно часто и имеет место при контактном и атопическом дерматитах. Явления гиперергии характерны и для псориаза. Аутоиммунный синдром также имеет кожные проявления (склеродермия, системная красная волчанка). Примером лимфопролиферативного синдрома служит Т-клеточная лимфома кожи (грибовидный микоз).

Диагностика всех этих состояний основана на клинических признаках. Например, для иммунодефицитного заболевания это будут такие критерии, как рецидивирующее течение инфекционного поражения кожи, его затяжное течение несмотря на проведение адекватной фармакотерапии, тенденция к генерализации инфекционно-воспалительного процесса в коже, резистентность к антимикробной терапии, преобладание в очаге поражения некротических изменений над воспалительными, несоответствие локальных и системных проявлений кожной инфекции. Специфических тестов, характеризующих состояние иммунитета кожи, в практической медицине не существует. Дерматолог может ориентироваться на стандартные иммунологические показатели крови. В научных же исследованиях используют морфологическую (гистологическую) оценку иммунокомпетентных структур кожи, метод «кожного окна» и некоторые другие.

Участие кожи в иммунных процессах. Первая линия защиты. Участие кожи в иммунных процессах в самой общей форме можно представить таким образом. Повреждение кожи и поступление в нее патогенов регистрируется макрофагами ( в определенной степени также тучными клетками) дермы. Они активируются и секретируют провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, активируют клетки эндотелия сосудов, что обеспечивает приток к месту поражения лейкоцитов крови. Мигрирующие лейкоциты (прежде всего нейтрофилы и моноциты) осуществляют фагоцитоз и другие защитные реакции. Кератиноциты несут на своей поверхности толл-подобные рецепторы (TL-рецепторы), что позволяет им распознавать потенциальные патогены и реагировать на них активацией. В еще большей степени их активации способствуют провоспалительные цитокины, выделяемые макрофагами. Активированные кератиноциты сами начинают секретировать цитокины и фагоцитировать патогены. Вклад кератиноцитов в защиту от патогенов в значительной степени обусловлен выделением ими антимикробных пептидов, в первую очередь дефензинов. К клеткам первой линии защиты относятся также гдТ-клетки, хотя детально их эффекторные функции не выяснены; они играют также роль регуляторных клеток (сдерживают избыточные реакции макрофагов и лимфоцитов).

Участие кожи в иммунном ответе. Параллельно реакциям первой линии защиты, осуществляемым клетками врожденного иммунитета, развивается иммунный ответ, являющийся результатом активности клеток адаптивного иммунитета - лимфоцитов. Однако включение адаптивного иммунитета осуществляется в результате активации клеток врожденного иммунитета - дендритных клеток (только они могут активировать наивные Т-клетки), в коже - клеток Лангерганса. Эта функция клеток Лангерганса осуществляется благодаря их эмиграции из эпидермиса (под влиянием цитокинов - TNF и GM-CSF) и поступлению с током лимфы в региональные лимфатические узлы, где они представляют антиген Т-лимфоцитам. За этим следует пролиферация Т-клеток и их дифференцировка в эффекторные Т-клетки (цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, Т-хелперы трех основных типов - Th1, Th2, Th17), а также активация В-лимфоцитов и их дифференцировка в плазматические клетки, секретирующие антитела. При первичном иммунном ответе все эти события осуществляются в региональных лимфатических узлах, откуда эффекторные клетки направляются в барьерные ткани, включая кожу, особенно в очаги воспаления. Этому способствует экспрессия на поверхности эффекторных клеток некоторых молекул адгезии (в особенности CLA) и рецепторов для хемокинов (CCR10, CCR4, CXCR3), секретируемых в барьерных тканях, при воспалении. Мигрировавшие лимфоциты осуществляют в пораженных участках кожи свои защитные эффекторные функции (цитолиз инфицированных клеток, стимуляция бактерицидной активности фагоцитов, выработка антител и т.д.)

Параллельно с эффекторными клетками в ходе первичного иммунного ответа формируются клетки памяти, которые мигрируют также преимущественно в барьерные ткани, в том числе в кожу. Именно Т-клетки памяти проникают в эпидермис и формируют содержащиеся в нем субпопуляции бвТ-клеток. При повторном поступлении антигена, к которому специфичны эти клетки, события иммунного ответа (вторичного) развиваются по-иному. Т-клетки памяти могут быть активированы при презентации им антигена не только дендритными клетками, но и макрофагами и В-лимфоцитами. Допускается даже, что презентировать антиген клеткам памяти могут активированные эпителиальные клетки. Поэтому при вторичном ответе отпадает необходимость в миграции клеток Лангерганса в региональные лимфатические узлы, и перечисленные выше защитные эффекторные реакции могут осуществляться на месте, в частности, в пораженном участке кожи.

Иммунопатология кожи. Кожа нередко становится ареной иммунопатологических процессов. Основой иммунопатологии являются неадекватные по направленности (против собственных антигенов организма) или интенсивности (гиперчувствительность) иммунные процессы, как правило, реализуемые в условиях дисбаланса нормальных иммунных механизмов. Так, существует ряд аутоиммунных заболеваний, реализуемых в коже. Наиболее известным среди них является псориаз. Вследствие срыва аутотолерантности иммунный ответ развивается против эндогенных антигенов, вероятно, локализующихся в эпидермисе. Ответ развивается по типу иммунного воспаления с преобладанием активности Th17-клеток и усилением секреции IL-23, IL-22, а также провоспалительных цитокинов в очагах поражения. Нарушение баланса пролиферации и апоптоза эпителиальных клеток приводит к гиперкератинизации. Сумма этих изменений обусловливает локальную симптоматику псориаза. К аутоиммунным процессам в коже относят также витилиго, кожные проявления системной склеродермии и системной красной волчанки и ряд более редких заболеваний.

На локальном усилении иммунного воспаления с преобладанием активности Th1-клеток и макрофагов основана гиперчувствительность замедленного типа, которая часто реализуется в коже. Она может быть вызвана сенсибилизацией к микробным антигенам (классический пример - туберкулиновая реакция) или к низкомолекулярным гаптенам (контактный дерматит). Т-клеточные поражения кожи являются компонентом реакции трансплантат против хозяина.

Кожа часто является основным местом реализации острых (крапивница) и хронических (атопический дерматит) аллергических процессов немедленного типа. Их основой является преобладание дифференцировки Т-хелперов в направлении клеток Th2-типа. Проявления немедленной аллергии представляют собой реакцию на выброс тучными клетками гистамина и других активных субстанций под влиянием связывания аллергена с IgE-антителами, предварительно фиксировавшимися на поверхности тучных клеток. Непосредственный ответ на гистамин состоит в реакции эндотелия сосудов, гладких мышц (прежде всего в бронхах) и нервных окончаний. Позже тучные клетки и Th2-клетки начинают секретировать цитокины (IL-4, IL-5, IL-13), которые привлекают эозинофилы и другие лейкоциты. Эозинофилы, выделяющие цитотоксические факторы, обусловливают повреждение ткани в отложенную фазу немедленной гиперчувствительности. Цитокины, особенно IL-13, обусловливают ряд дополнительных изменений в тканях, в частности ремоделирование эпителия. Нередко в результате присоединяющейся инфекции в пораженных очагах кожи происходит переключение на Th1-зависимые процессы (типа контактного дерматита).

Заключение

Как улучшить иммунитет кожи?

Патология иммунной системы приводит к развитию иммунозависимой патологии. Поэтому потребность в стимуляции иммунитета кожи при его угнетении патогенетически обоснована. Для этих целей могут быть рекомендованы такие препараты, как Полиоксидоний и Ликопид. Некоторые иммуномодуляторы (например, Рибоксин) могут использоваться как для системного, так и для местного применения, в том числе в мезотерапевтических методиках. При этом интрадермальные иньекции оказывают влияние преимущественно на иммунную систему кожи, а системное применение приводит к активации лимфопоэза в тимусе и лимфатических узлах. Другими словами, выбор способа введения препарата (местное или системное) должен базироваться на характере иммунных нарушений -- как в коже, так и в организме в целом.

Умеренным иммунотропным действием обладают и неспецифические адаптогены (витаминно-микроэлементные комплексы, настойка аралии и т. п.). Мы обнаружили иммуноактивные свойства у органического кремния, который широко используется в мезотерапевтической практике. В лечении заболеваний, вызванных повышенной реактивностью иммунной системы (псориаз, лимфомы), используют иммунодепрессанты (циклоспорин). Последним достижением иммунофармакологии является использование в качестве ингибиторов иммунной системы моноклональных (высокоспецифичных) антител.

Улучшая иммунный статус кожи, следует помнить о том, что иммунная система кожи, морфологически представленная SALT, с одной стороны, является достаточно автономным отделом иммунной системы организма, с другой -- имеет с ней тесные морфофункциональные и регуляторные взаимоотношения. Нарушения нормальных иммунных реакций в коже приводят к развитию многих дерматологических заболеваний и подавляющего большинства эстетических проблем, в том числе к преждевременному старению кожи. Неудивительно, что кожа является мишенью для иммунотерапевтических вмешательств, в частности иммуномезотерапии. Более подробно этот вопрос мы планируем рассмотреть в следующих публикациях.

Литература

1. Белова О. В., Арион В. Я., Сергиенко В. И.Роль цитокинов в иммунологической функции кожи. Иммунопатология, аллергология,инфектология 2008; № 1:41--55.

2. Боровик Т. Э., Макарова С. Г., Дарчия С. Н., Гамалеева А. В., Грибакин С. Г.Кожакак органиммуннойсистемы. Педиатрия 2010;№2:10--18.

3. Долгушин И. И., Бухарин О. В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: УрО РАН, 2001.

4. Кашутин С. Л., Добродеева Л. К. Содержание иммунокомпетентных клеток в коже у практически здоровых людей. Мед. иммунология 2000; 2(№ 2):128--129.

5. Кохан М. М., Куклин И. А., Базарный В. В. Атопический дерматит и злокачественные лимфомы кожи. Аллергология и иммунология 2000; 1(№ 2):72.

6. Ярилин А. А. Кожа и иммунная система. Косметика и медицина 2001; № 2:5--13.

Размещено на Allbest.ru