Пептиды-регуляторы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гродненский государственный медицинский университет

Кафедра нормальной физиологии

Реферат

На тему: «Пептиды-регуляторы»

Гродно 2015

Содержание

Введение

Общие данные

Либерины и Статины

Опиоидные пептиды

АКТГ

Вазопрессин и Окситоцин

Другие пептиды

Список использованных источников

Введение

Регулямторные пептимды (нейропептиды), биологически активные вещества, состоящие из различного числа аминокислотных остатков (от двух до нескольких десятков). Различают олигопептиды, состоящие из небольшого числа аминокислотных остатков, и более крупные - полипептиды, хотя точной границы между этими двумя группами веществ не существует. Еще более крупные аминокислотные последовательности, содержащие более сотни аминокислотных остатков обычно называют регуляторными белками.

Общие данные

Интерес к регуляторным пептидам и бурное развитие исследований в этой области возникли в 1970-х годах после работ, выполненных в Нидерландах группой исследователей под руководством Д. де Вида. Работами этой лаборатории было установлено, что адренокортикотропный гормон (АКТГ) передней доли гипофиза, включающий 39 аминокислотных остатков (АКТГ1 - 39), ранее широко известный как стимулятор выброса гормонов коры надпочечников , способен оказывать выраженное действие на обучаемость животных. Вначале возникло предположение о том, что это действие связано с гормональным эффектом АКТГ, но впоследствии удалось показать, что небольшие фрагменты АКТГ - АКТГ4 -10 и даже АКТГ4 -7, лишенные гормональной активности, оказывают стимулирующий эффект на обучаемость, не уступающий по силе эффекту целой молекулы. В дальнейшем способность стимулировать процессы памяти были показаны для гипоталамического нейрогромона вазопрессина, дотоле известные функции которого ограничивались влиянием на сосудистый тонус и на водный обмен.

В результате этих и последовавших за ними широких исследований было установлено, что регуляторные пептиды составляют обширную регуляторную систему, обеспечивающую широкий спектр межклеточных регуляторных процессов в организме, причем не только в центральной нервной системе, как думали в начале (отсюда и название «нейропептиды»), но и в периферических системах. Поэтому в настоящее время термин «регуляторные пептиды» является более употребительным.

По современным представлениям система регуляторных пептидов принимает участие в регуляции практически всех физиологических реакций организма и представлена огромным количеством регуляторных соединений: уже сейчас их известно более тысячи и это число, по-видимому, не окончательное.

В организме человека и животных регуляторные пептиды могут выполнять функции медиаторов (где их действие реализуется через систему рецепторов «медленного» типа), нейромодуляторов, изменяющих, иногда на несколько порядков, сродство «классических» медиаторов к их рецепторам нейрогормонов и периферических гормонов. Последнее обстоятельство играет особую роль, так как позволяет по новому взглянуть на принципы гуморальной регуляции. Если раньше понимание этой регуляции основывалось на представлении о существовании небольшого количества эндокринных желез, «дирижировавших» внутренней средой организма, то имеющиеся сведения о системе регуляторных пептидов позволяют рассматривать в качестве такой железы практически каждый орган и характеризовать межклеточные и межорганные взаимодействия как постоянно ведущийся «диалог». Многие из регуляторных пептидов обнаружены в значительных количествах, как в ЦНС, так и в периферических органах. Так, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), холецистокинин и нейропептид У обнаружены в головном мозгу и в органах желудочно-кишечного тракта. Желудок выделяет пептидный гормон гастрин, почки - ренин и т. д. Замечено, что регуляторный пептид, освобождающийся в кровь или спинномозговую жидкость из одного участка организма, побуждает другие органы стимулировать или, напротив задерживать выброс других регуляторных пептидов, что, в свою очередь запускает новую волну регуляторных процессов. Это дало основание И. П. Ашмаринуговорить о существовании каскадных процессов в системе регуляторных пептидов. Благодаря этим процессам эффект от однократного введения пептида сохраняется достаточно длительное время (до нескольких суток), тогда как время жизни самого пептида не превышает нескольких минут.

Характерной чертой системы регуляторных пептидов является наличие у большинства пептидов плейотропии - способности каждого соединения оказывать влияние на несколько физиологических функций. Так, помимо уже упоминавшихся АКТГ и вазопрессина, окситоцинстимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки, стимулирует функцию молочных желез и замедляет выработку условных реакций; тиреолиберин вызывает выброс гормонов щитовидной железы, а также активирует эмоциональное поведение и уровень бодрствования; холецистокинин-8 угнетает пищедобывательное поведение и усиливает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта; нейропептид У, напротив, усиливает пищедобывательное поведение, но при этом вызывает сужение сосудов головного мозга и снижает проявления тревожности и т. д. Особый интерес представляют два регуляторных пептида - ВИП и соматостатин. Первый, помимо того, что он вызывает снижение кровяного давления, расширения бронхов, усиливает работу пищеварительного тракта, является еще и активатором выброса большого количества других регуляторных пептидов. Второй, наоборот, угнетает выход многих пептидов, за что получил название «всеобщего ингибитора» или «пангибина».

Второй характерной особенностью пептидной регуляции является то обстоятельство, что многие физиологические функции практически одинаково изменяются под влиянием различных регуляторных пептидов. Так, известно несколько регуляторных пептидов, активирующих эмоциональное поведение (тиролиберин, меланостатин, кортиколиберин, б-эндорфин и др.). Многие регуляторные пептиды обладают способностью снижать кровяное давление ( ВИП, вещество Р, нейротензин и ряд других). На основании этих характеристик системы регуляторных пептидов Ашмарин сформулировал представление о так называемом функциональном пептидном континууме. Суть этого представления заключается в том, что каждый из пептидов, с одной стороны, обладает уникальным комплексом активностей, а с другой - многие проявления биоактивности каждого из пептидов совпадают или близки к таковым ряда других регуляторных пептидов. В результате каждый пептид выступает как созданный эволюцией «пакет программ» для включения или модуляции такого большого количества функций, что обеспечивается возможность для плавного и непрерывного перехода от одного комплекса функций к другому.

Современная классификация регуляторных пептидов основывается на их структуре, функциях и местах синтеза в организме. В настоящее время выделяют несколько семейств наиболее изученных пептидов. Основными из них являются следующие.

Либерины и Статины

Рилизинг-гормоны, или иначе рилизинг-факторы, либерины, статины - класс пептидных гормонов гипоталамуса, общим свойством которых является реализация их эффектов через стимуляцию синтеза и секреции в кровь тех или иных тропных гормонов передней доли гипофиза.

К известным рилизинг-гормонам относятся:

· кортикотропин-рилизинг-гормон

· соматотропин-рилизинг-гормон

· тиреотропин-рилизинг-гормон

· гонадотропин-рилизинг-гормон

Кортикотропин-рилизинг-гормон, или кортикорелин, кортиколиберин, кортикотропин-рилизинг-фактор, сокращённо КРГ, - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Он действует на переднюю долю гипофиза и вызывает там секрецию АКТГ.

Этот пептид состоит из 41 аминокислотного остатка, который имеет молекулярную массу 4758,14 Да. Синтезируется в основном паравентрикулярным ядром гипоталамуса (а также отчасти клетками лимбической системы, ствола мозга, спинного мозга, интернейронами коры). Ген CRH, отвечающий за синтез КРГ, располагается на 8-й хромосоме. Период полураспада кортиколиберина в плазме составляет примерно 60 мин.

КРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза проопиомеланокортина и, как следствие, производимых из него гормонов передней доли гипофиза: адренокортикотропного гормона, в-эндорфина,липотропного гормона, меланоцитстимулирующего гормона.

КРГ также является нейропептидом, принимающим участие в регуляции ряда психических функций. В целом действие КРГ на ЦНС сводится к усилению реакций активации, ориентировки, к возникновению тревоги, страха, беспокойства, напряжения, ухудшению аппетита, сна и половой активности. При кратковременном воздействии повышенные концентрации КРГ мобилизуют организм на борьбу со стрессом. Длительное воздействие повышенных концентраций КРГ приводит к развитию состояния дистресса - депрессивного состояния, бессонницы, хронической тревоги, истощению, понижению либидо.

Соматотропин-рилизинг-гормон, или соматрелин, соматолиберин, соматотропин-рилизинг-фактор, сокращённоСРГ или СРФ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса.

СРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза соматотропного гормона и пролактина.

Как и все рилизинг-гормоны гипоталамуса, СРГ является по химическому строению полипептидом. Соматолиберин синтезируется в дугообразном (аркуатном) и вентромедиальном ядрах гипоталамуса. Аксоны нейронов указанных ядер оканчиваются в области срединного возвышения. Высвобождение соматолиберина стимулируется серотонином и норадреналином.

Основным фактором, реализующим отрицательно обратную связь в виде угнетения синтеза соматолиберина является соматотропин. Биосинтез соматолиберина в организме человека и животных осуществляется главным образом в нейросекреторных клетках гипоталамуса. Оттуда через портальную кровеносную систему соматолиберин попадает вгипофиз, где избирательно стимулирует синтез и секрецию соматотропина. Биосинтез соматолиберина осуществляется и в других вне-гипоталамических областях мозга, а также в поджелудочной железе, кишечнике, плаценте, и в отдельных типах нейроэндокринных опухолей.

Синтез соматолиберина усиливается при стрессовых ситуациях, при физических нагрузках, а также во сне.

Тиреотропин-рилизинг-гормон, или тиреорелин, тиреолиберин, тиреотропин-рилизинг-фактор, сокращённо ТРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса.

ТРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза тиреотропного гормона, а также, в меньшей степени, усиление секреции пролактина[1],[2].

ТРГ также является нейропептидом, принимающим участие в регуляции некоторых психических функций. В частности, установлено наличие антидепрессивного действия экзогенного ТРГ при депрессиях, независимого от увеличения секреции тиреоидных гормонов, также обладающих некоторой антидепрессивной активностью.

Сопутствующее повышение секреции пролактина под действием ТРГ является одной из причин нередко наблюдаемой при первичном гипотиреозе (при котором повышен уровень ТРГ вследствие уменьшения подавляющего действия тиреоидных гормонов на тиреотропную функцию гипоталамуса) гиперпролактинемии. Иногда гиперпролактинемия при этом бывает настолько значительной, что приводит к развитию гинекомастии, галактореи и импотенции у мужчин, галактореи или патологически обильной и длительной физиологической лактации у женщин, мастопатий, аменореи.

Гонадотропин-рилизинг-гормон, или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг-фактор, сокращённо ГнРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза.

ГнРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза гонадотропных гормонов - лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. При этом ГнРГ в большей степени влияет на секрецию лютеинизирующего, чем фолликулостимулирующего гормона, за что и называется нередко также люлиберин илилютрелин.

Гонадотропин-рилизинг-гормон по строению является полипептидным гормоном. Вырабатывается в гипоталамусе.

Секреция ГнРГ происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом с строго определёнными временными интервалами. При этом интервалы эти различны у мужчин и у женщин: в норме у женщин выбросы ГнРГ следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе и во время беременности, а у мужчин - каждые 90 мин.

Опиоидные пептиды

пептид регуляторный либерин статин

Опиоидные пептиды - группа нейропептидов, являющихся эндогенными лигандами-агонистами к опиоидным рецепторам. Обладают анальгезирующим действием. К эндогенным опиоидным пептидам относят эндорфины, энкефалины, динорфины и др. Система опиоидных пептидов головного мозга играет важную роль в формировании мотиваций, эмоций, поведенческой привязанности, реакции на стресс и боль и в контроле приёма пищи. Опиоид-подобные пептиды могут также поступать в организм с пищей (в виде казоморфинов, экзорфинов и рубисколинов), но обладают ограниченным физиологическим действием.

Пищевые опиоидные пептиды:

· Казоморфин (в молоке)

· Глютеновый экзорфин (в глютене)

· Глиадорфин/глютеоморфин (в глютене)

· Рубисколин (в шпинате)

АКТГ

Адренокортикотропный гормон, или АКТГ, кортикотропин, адренокортикотропин, кортикотропный гормон(лат. adrenalis-надпочечный, лат. cortex-кора и греч. tropos - направление) - тропный гормон, вырабатываемыйэозинофильными клетками передней доли гипофиза. По химическому строению АКТГ является пептидным гормоном.

В некоторой степени кортикотропин повышает также синтез и секрецию минералокортикоидов - дезоксикортикостерона и альдостерона. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза и секреции альдостерона. Основной механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона находится вне влияния осигипоталамус - гипофиз - кора надпочечников - это ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Кортикотропин также в небольшой степени увеличивает синтез и секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Регуляция синтеза катехоламинов осуществляется в основном через симпатическую стимуляцию хромаффинной ткани надпочечников либо через реакцию хромаффинной ткани надпочечников на такие факторы, как её ишемия илигипогликемия.

Кортикотропин также повышает чувствительность периферических тканей к действию гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов).

В больших концентрациях и при длительном воздействии кортикотропин вызывает увеличение размеров и массы надпочечников, особенно их коркового слоя, увеличение запасов холестерина, аскорбиновой и пантотеновой кислот в коре надпочечников, то есть функциональную гипертрофию коры надпочечников, сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК. Объясняется это тем, что под влиянием АКТГ в надпочечниках повышается активность ДНК-полимеразы и тимидинкиназы - ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение АКТГ ведёт к увеличению активности 11-бета-гидроксилазы, сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента. При повторных инъекциях АКТГ в организме человека также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона.

Также АКТГ способен к меланоцитостимулирующей активности (он способен активировать переход тирозина в меланин) за счет последовательности 13-ти аминокислотных остатков N-концевого участка. Это объясняется схожестью последней с последовательностью аминокислот в б-меланоцитостимулирующем гормоне.

Большое число данных указывает на то, что АКТГ/МСГ-подобные пептиды способны ингибировать процессы воспаления.

АКТГ способен к взаимодействию с другими пептидными гормонами (пролактином, вазопрессином, TRH, VIP, опиоидными пептидами), а также с медиаторными системами моноаминов гипоталамуса. Установлено, что АКТГ и его фрагменты способны влиять на память, мотивацию, процессы обучения.

Вазопрессин и Окситоцин

Антидиуретический гормон (АДГ)

Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, осуществляет в организме 2 основные функции. Первая функция заключается в его антидиуретическом действии, которое выражается в стимуляции реабсорбции воды в дистальном отделе нефрона. Это действие осуществляется благодаря взаимодействию гормона с вазопрессиновыми рецепторами типа V-2, что приводит к повышению проницаемости стенки канальцев и собирательных трубочек для воды, ее реабсорбции и концентрированию мочи. В клетках канальцев происходит также активация гиалуронидазы, что приводит к усилению деполимеризации гиалуроновой кислоты, в результате чего повышается реабсорбция воды и увеличивается объем циркулирующей жидкости. В больших дозах (фармакологических) АДГ суживает артериолы, в результате чего повышается артериальное давление. Поэтому его также называют вазопрессином. В обычных условиях при его физиологических концентрациях в крови это действие не имеет существенного значения. Однако при кровопотере, болевом шоке происходит увеличение выброса АДГ. Сужение сосудов в этих случаях может иметь адаптивное значение. Образование АДГ усиливается при повышении осмотического давления крови, уменьшении объема внеклеточной и внутриклеточной жидкости, снижении артериального давления, при активации ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы. При недостаточности образования АДГ развивается несахарный диабет, или несахарное мочеизнурение, который проявляется выделением больших количеств мочи (до 25 л в сутки) низкой плотности, повышенной жаждой. Причинами несахарного диабета могут быть острые и хронические инфекции, при которых поражается гипоталамус (грипп, корь, малярия), черепно-мозговые травмы, опухоль гипоталамуса. Избыточная секреция АДГ ведет, напротив, к задержке воды в организме.

Окситоцин

Окситоцин избирательно действует на гладкую мускулатуру матки, вызывая ее сокращения при родах. На поверхностной мембране клеток существуют специальные окситоциновые рецепторы. Во время беременности окситоцин не повышает сократительную активность матки, но перед родами под влиянием высоких концентраций эстрогенов резко возрастает чувствительность матки к окситоцину.

Окситоцин участвует в процессе лактации. Усиливая сокращения миоэпителиальных клеток в молочных железах, он способствует выделению молока. Увеличение секреции окситоцина происходит под влиянием импульсов от рецепторов шейки матки, а также механорецепторов сосков грудной железы при кормлении грудью. Эстрогены усиливают секрецию окситоцина. Функции окситоцина в мужском организме изучены не достаточно. Считают, что он является антагонистом АДГ. Недостаток продукции окситоцина вызывает слабость родовой деятельности.

Другие пептиды

Панкреатические пептиды первоначально были обнаружены в органах пищеварительной системы. Название этого семейства довольно условно, так как они весьма различны по строению и функциям и, помимо мест их первоначального обнаружения, широко распространены по организму, в частности, в больших количествах обнаруживаются в мозгу. К числу представителей этого семейства относятся нейропептид У, ВИП, холецистокинин и ряд других.

Эндозепины, тормозящие рецепторы ГАМК, вызывают ощущение страха, тревоги и провоцируют конфликтные состояния.

Из числа регуляторных пептидов, относящихся к другим семействам, наиболее интересными и изученными являются вещество Р - медиатор сенсорной и, в частности, болевой чувствительности; нейротензин, обладающий обезболивающим и гипотензивным действием; бомбезин, эффективно снижающий температуру тела; брадикинин и ангиотензин, влияющие на сосудистый тонус.

Образование регуляторных пептидов в организме обычно происходит путем так называемого процессинга, когда из крупных молекул предшественников происходит выщепление нужных пептидов соответствующими пептидазами. Так, известен полипептид проопиомеланокортин, содержащий 256 аминокислотных остатков., в состав которого входят АКТГ и его активные фрагменты, б?,в? и г? эндорфины, мет-энкефалин и три вида меланоцитстимулирующего гормона. Активные регуляторные пептиды, подвергаясь дальнейшему распаду, часто образуют фрагменты, также обладающие физиологической активностью, причем бывают случаи, когда один из таких фрагментов функционально противоположен исходной молекуле. Такой поэтапный процессинг лежит в основе тонкой регуляции физиологических функций и способствует быстрой и адекватной смене регулируемых пептидами функциональных состояний.

Практическое применение регуляторных пептидов в клинических целях еще не получило достаточного распространения, хотя представляется достаточно перспективным. Эти соединения за редкими исключениями не являются токсичными, и поэтому риск передозировки достаточно невелик. Основным недостатком регуляторных пептидов в терапевтическом аспекте является неспособность их подавляющего большинства всасываться в желудочно-кишечном тракте и короткая продолжительность жизни. Поэтому в качестве способов их введения используются либо подкожные инъекции, либо, что во многих случаях является наиболее удобным, интраназальное введение. Для защиты пептидов от разрушающего действия пептидаз используют модифицированные молекулы. Для этих целей иногда производят замену L-аминокислот на их D-изомеры. В последнее время получило признание введение в молекулу активного пептида аминокислоты пролина, устойчивого к действию протеолитических ферментов.

Список использованных источников

· Ерошенко Т. М., Титов С. А., Лукьянова Л. Л. Каскадные эффекты регуляторных пептидов // Итоги науки и техники. Сер. Физиология человека и животных. 1991. Т. 46

· Биохимия мозга / Под ред. И. П. Ашмарина, П. В. Стукалова, Н. Д. Ещенко. СПб., 1999. Гл.9.

· Гомазков О. А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. - М.: Наука, 1993.

· Регуляторные пептиды и биогенные амины: радиобиологические и онкорадиологические аспекты. - Обнинск: НИИМР, 1992.

· Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов. - Пущино: Науч. центр биол. исслед., 1990.

Размещено на Allbest.ru