Болезнь фон Виллебранда

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА

Кафедра Госпитальной терапии №2

Реферат

на тему: Болезнь Фон Виллебранда

Выполнил:

студент 5 курса 43 группы

лечебного факультета

Коженков К.А.

Васильченков Д.А

2014

Болезнь Виллебранда -- аутосомно-доминантное (при некоторых формах рецессивное) геморрагическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом белка VII1R, родственного фактору VIIIC свертывания крови и известного как фактор фон Виллебранда, ответственного за адгезию тромбоцитов.

Считают, что первое описание семейной кровоточивости с увеличением времени кровотечения принадлежит Майноту и Ли (1920), подробное изучение с публикацией -- финскому врачу Е. Виллебранду (von Willebrand), который описал в 1926 г. у жителей Аландских островов в Балтийском море в семьях -- естественных изолятах, с частыми родственными браками, заболевание, характеризующееся кровоточивостью, и назвал эту болезнь «псевдогемофилия». Он уже установил, что в отличие от истинной гемофилии этот диатез наследуется по аутосомно-доминантному типу.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Болезнь Виллебранда у детей по частоте проявления занимает второе место после гемофилии. Точных данных о ее распространенности нет, известно только, что ею болеют жители всех континентов и встречается она у 10 больных на 100 000 населения. Но возможно, что число больных с данным заболеванием еще больше, так как легкие формы болезни протекают незаметно.

ЭТИОЛОГИЯ. Причиной болезни Виллебранда, как и гемофилии А, является нарушение синтеза молекулы фактора VIII. Однако клинико-лабораторные проявления гемофилии А и болезни Виллебранда различны. Так, гемофилия А наследуется как рецессивный сцепленный с полом признак и характеризуется выраженным нарушением в плазменно-коагуляционном звене гемостаза на фоне нормальных показателей первичного гемостаза. Болезнь Виллебранда передается по аутосомно- доминантному типу и проявляется геморрагическим диатезом с двойным дефектом -- сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Различие между указанными заболеваниями объясняется нарушением синтеза независимых по своим биологическим свойствам субъединиц, входящих в сложный комплекс молекулы фактора VIII.

Фактор фон Виллебранда -- это большой гликопротеин синтезируется клетками эндотелия, в которых специфическая VIII-мРНК составляет 0,3% и поступает в кровь в виде двух мультимеров с молекулярной массой от 850 тыс. до 20 млн дальтон.

Фактор VIIIR осуществляет взаимодействие между стенкой сосудов и тромбоцитами, регулируя их адгезию в местах повреждения эндотелия. Фактор VIIIR участвует также в регуляции синтеза и секреции и фактора VInC и стабилизирует комплекс фактора VIII.

Ген F8vWF достаточно протяженный и состоит из 52 экзонов, размерами от 40 до 1379 п.о. Величина интронов варьируется в огромных пределах (от 100 п.о. до 20 тыс п.о.).

Сигнальный пептид и пропептид кодируются первыми 17 экзонами, в то время как зрелая субъединица VIIIR-фактора и З'-нетранслируемая область -- остальными 35 экзонами. Внутри гена идентифицированы повторяющиеся последовательности, включая 14 Alu-элементов и полиморфный ТСТА-повтор размером около 670 п.о. в интроне 40. Районы гена, кодирующие гомологичные домены, имеют сходную структуру. На хромосоме 22qll-ql3 обнаружен псевдоген длиной 21--29 тыс. п.о., соответствующий экзонам 23--34 F8vWF-reHa. Идентифицированные в нем сплайсинговые и нонсенс-мутации препятствуют образованию функционального транскрипта.

Наибольшее число мутаций идентифицированы при типе II болезни Виллебранда. Подавляющее большинство из них -- замены аминокислот, чаще всего происходящие в результате трансцизий в CpG-динуклеотидах.

Мутации при болезни типа ПА кластерированы в А2 домене, где предположительно локализован сайт протеолитического отщепления, в то время как при типе ИВ -- в домене, обеспечивающем взаимодействие с тромбоцитарным гликопротеиновы комплексом (1Ь-1Х рецептором).

Большая группа мутаций при форме заболевания ПВ локализована в сегменте из 11 аминокислот внутри единственного дисульфидного изгиба (loop), соединяющего цистеины в 509 и 695-м положениях. При форме заболевания нормандского типа, мимикрирующей гемофилию А, фактор Виллебранда структурно и функционально нормален, за исключением того, что нарушено его взаимодействие с фактором VIII. У таких пациентов действительно идентифицируются миссенс-мутации, расположенные в области гена, кодирующей сайты связывания фактора VIIIR с фактором VIIIC.

ПАТОГЕНЕЗ. Одна из субъединиц низкой молекулярной массы, нарушение синтеза которой обусловливает клинические проявления гeмофилии А, связана с прокоагулянтной активностью фактора VIII (VIIIiC). Она обеспечивает участие фактора VIII в процессе свертывания крови, и для ее оценки используются коагуляционные методы. Синтез низкомолекулярной субъединицы осуществляется под контролем Х-хромосомы. Место синтеза не установлено. Вторая субъединица высокой молекулярной массы определяет участие фактора VIII в осуществлении реакций первичного гемостаза. Нарушение ее синтеза лежит в основе патогенеза болезни Виллебранда, в связи с чем она названа фактором Виллебранда -- vWF [Marder V. et al., 1985]. В отличие от прокоагулянтной субъединицы, синтез vWF контролируется аутосомной хромосомой, что объясняет различие в характере наследования гемофилии А и болезни Виллебранда. Синтез vWF осуществляется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. У здоровых людей vWF представляет собой высокомолекулярный белок, состоящий из олигомеров с молекулярной массой 500--1200 кДа. При исследовании с помощью высокоразрешающей электрофоретической техники в агарозном геле определена сложная структура олигомеров, составляющих vWF, в виде триплета с центральной интенсивной полосой и двух менее интенсивных с большей и меньшей подвижностью по отношению к центральной.

В сосудисто-тромбоцитарном гемостазе vWF играет важную роль, взаимодействуя с рецепторами ГП 16 и ГП 116/Ша на тромбоцитарной мембране. Реакция нормального vWF с комплексом ГП 16 может быть вызвана in vitro антибиотиком ристоцетином (ристомицином). Присутствие vWF в клеточных структурах сосудистой стенки, тромбоцитах и плазме обеспечивает условия для адгезии кровяных пластинок в месте повреждения сосуда, осуществления межтромбоцитарных связей и, в конечном итоге, для образования первичной гемостатической пробки. Кроме того, vWF выполняет защитную роль белка-носителя по отношению к прокоагулянтной субъединице (VII 1:С), способствуя сохранению ее биологической активности, что позволяет предположить иную причину снижения коагуляционной активности фактора VIII при болезни Виллебранда по сравнению с гемофилией А.

При этом заболевании увеличено время кровотечения (как при тромбоцитопении), хотя количество тромбоцитов, как и ретракция кровяного сгустка, остаются нормальными.

Было высказано предположение, что это заболевание обусловлено нарушением функции тромбоцитов. Кроме того, при этом заболевании было обнаружено нарушение архитектоники сосудов и снижение VIII фактора свертывания крови. Однако от классической гемофилии его отличали два признака: болезнь Виллебранда в равной мере встречается как у мужчин, так и у женщин, и при этой патологии отчетливо увеличено время кровотечения, тогда как при классической гемофилии оно нормальное. Было также установлено, что при болезни Виллебранда дефицит фактора VIII устраняется и время кровотечения сокращается, если больному с Аландских островов перелить фракцию человеческой плазмы, даже лишенной фактора VIII (от больного гемофилией А). Тогда пришли к выводу, что увеличение времени кровотечения не связано ни с нарушением функции тромбоцитов, ни с аномалией капилляров, а вызвано дефицитом плазменного фактора свертывания крови.

Начиная с этого времени изучаемый геморрагический диатез стали 'называть болезнью Виллебранда, а плазменный фактор, сокращающий время кровотечения, -- фактором Виллебранда. Установлено также, что этот фактор является необходимым для адгезии тромбоцитов по краям раны. Антигемофильный глобулин (фактор VIII) представляет собой молекулярный комплекс из двух диссоциирующих элементов. Меньшая молекула обладает коагуляционной активностью (активностью фактора VIII), большая является фактором Виллебранда, обусловливающим адгезию тромбоцитов и одновременно играющим роль «носителя» фактора VIII в циркулирующей крови. Синтез фактора VIII зависит от Х-хромосомы, в то время как синтез фактора Виллебранда (в стенках сосудов) находится под влиянием аутосомной хромосомы. При классической гемофилии продукция фактора VIII снижена или вообще отсутствует, в то время как содержание фактора Виллебранда нормальное, и длительность кровотечения не увеличена. При болезни Виллебранда снижено или отсутствует образование самого фактора Виллебранда, и время кровотечения увеличено. Кроме того, в кровотоке не определяется и VIII фактор из-за отсутствия белка-носителя, т.е. фактора Виллебранда. Передается болезнь Виллебранда по аутосомно-доминантному типу, поэтому ее могут унаследовать и сын, и дочь. Ребенок-гомозигота обладает более тяжелой формой болезни, чем его гетерозиготные родители, и поэтому более выраженная кровоточивость встречается у детей, рождающихся от кровнородственных браков. Тромбоциты прикрепляются именно к краям раны фактором Виллебранда. В кровотоке предполагают замкнутую молекулу этого фактора, которая развертывается при контакте со стенками раны. Из нее высвобождаются некоторые структуры, к которым и прикрепляются тромбоциты. Таким образом, генез кровоточивости при болезни Виллебранда обусловлен нарушением адгезивности тромбоцитов при отсутствии фактора Виллебранда в плазме больных. В лабораторной диагностике отчетливо выражены два теста: увеличение времени кровотечения по Дьюку и нарушение адгезивности тромбоцитов (к стеклу и коллагену). Кроме того, снижен фактор Виллебранда (1 ЕД/мл) в крови больного, и это главное.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Болезнь Виллебранда характеризуется, прежде всего, кровоточивостью из слизистых оболочек. Эпизоды кровоточивости начинаются уже при рождении и проявляются большими, напряженными и болезненными подкожными и межмышечными гематомами. болезнь виллебранд мутация кровоточивость

Наиболее часты при болезни Виллебранда носовые кровотечения, внутрикожные и подкожные кровоизлияния. Тяжесть болезни может нарастать, увеличиваться частота и продолжительность спонтанных и посттравматических кровотечений из полости рта (экстракция зуба, тонзиллэктомия). У девочек описаны меноррагии, нередко начинающиеся при первой же менструации, а также тяжелые желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг.

При тяжелой форме болезни наблюдались кровоизлияния в крупные! суставы, но они очень редки и не заканчиваются развитием остеоарт-,' роза, как при гемофилии. С возрастом кровоточивость имеет тенденцию к стиханию, возможно малосимптомное течение болезни в виде редких носовых кровотечений.

Несмотря на конкретность перечисленных признаков болезни Виллебранда, анализ многочисленных наблюдений свидетельствует, что для этой патологии характерны полиморфизм и нестабильность клинико-лабораторной характеристики. Из лабораторных признаков болезни Виллебранда наиболее часто выявляют у больных удлинение первичной длительности кровотечения, снижение активности факторов УШ:С и vWF. Однако одномоментно они отмечаются лишь у 47% больных, в то время как у остальных наблюдается то или иное сочетание патологических признаков заболевания. Это объясняют значительными вариациями количественных и качественных аномалий vWF как в плазме, так и в тромбоцитах у различных больных данной группы.

В зависимости от механизма нарушения синтеза vWF в настоящее время различают 7 типов болезни Виллебранда -- I, IIА--IIЕ и III.

Тип I болезни Виллебранда -- это так называемая типичная форма заболевания с аутосомным доминантным способом наследования. Для нее характерен исключительно количественный дефект синтеза vWF, который по своему качеству не отличается от нормального: в нем присутствуют олигомеры всех размеров с нормальной триплетной структурой. Выделяют два варианта типа I болезни Виллебранда: 1-й вариант -- в плазме и тромбоцитах определяется низкий уровень vWF; 2-й вариант в плазме количество vWF значительно снижено, но в тромбоцитах уровень его не отличается от нормы. Следовательно, при I типе снижена концентрация всех мультимеров в плазме, но их качество не нарушено. Генетически эта форма заболевания подразделяется на рецессивные и доминантные варианты. Типы ПС и III -- рецессивны.

Тип II болезни Виллебранда, в отличие от типа I, характеризуется широкой вариабельностью количественных и качественных аномалий vWF в плазме и тромбоцитах. Общей чертой всех описанных вариантов типа II является отсутствие в структуре vWF больших олигомеров. Следовательно, тип II характеризуется качественными аномалиями фактора УШЯ, выражающимися в уменьшении способности формировать большие мультимеры (типы ПА и ПС) или в увеличении скорости их выведения из плазмы (тип ИВ).

Все варианты типа II болезни Виллебранда можно разделить на две основные группы.

К 1-й группе относятся формы IIА и IIВ, при которых отсутствие в vWF больших олигомеров связано с повышенным протеолитическим расщеплением белка, но триплетная структура отдельных олигомеров не нарушена. Уровень vWF в плазме и тромбоцитах у больных с вариантом болезни ПА может быть нормальным или несколько сниженным.

Для формы ИВ болезни Виллебранда характерно наличие нормального vWF в тромбоцитах. Напротив, в плазме количество белка vWF снижено за счет отсутствия в нем больших олигомеров. Особенностью этой формы является повышенная реактивность плазменного vWF по отношению к тромбоцитарным рецепторам. Это проявляется тем, что значительно меньшие концентрации ристомицина, чем в норме, вызывают агрегацию тромбоцитов как в плазме больного, богатой пластинками, так и в «отмытой» системе (бестромбоцитная плазма больного и тромбоциты донора).

Ко 2-й группе типа II болезни Виллебранда относят варианты ПС, IID, НЕ, IIF и IIG, для которых также характерно отсутствие больших олигомеров в белке vWF, но оно не связано с протеолитическим расщеплением. Эти вариантные формы характеризуют нарушение триплетной структуры отдельных олигомеров как в плазменном, так и в тромбоцитарном vWF: отсутствие нормальных полос (ПС), появление дополнительных аномальных полос (IID), изменение электрофоретической подвижности полос (НЕ, IIF, IIG).

Тип III представляет собой наиболее тяжелую форму заболевания, при которой фактор V1IIR, как правило, отсутствует. Получены доказательства, что такие пациенты являются гомозиготами или компаундами по нонсенс-мутациям, обнаруживаемым в одной дозе у больных типа I. При этом же типе заболевания выявлен кластер мутаций со сдвигом рамки считывания, возникающий в результате делеции одного из 6 цитозинов в положении 2679--2684 экзона 18. Именно такая мутация была обнаружена в семье, зарегистрированной впервые фон Виллебрандом в 1926 г. У некоторых ее членов, как было установлено недавно, она находилась в компаунде с мутацией P1266L, возникшей в результате рекомбинации между геном F8vWF и псевдогеном.

Диагноз болезни Виллебранда несложен только при тяжелых случаях заболевания, когда у больных выявляются все характерные клинико-лабораторные признаки: геморрагические проявления преимущественно из сосудов слизистых оболочек, аутосомно-доминантный характер наследования, снижение коагуляционной активности VIII:C на фоне нормальных или умеренно нарушенных показателей времени свертывания крови; удлинение первичной длительности кровотечения, снижение ретенции кровяных пластинок и агрегации их в присутствии ристомицина, на фоне нормального числа тромбоцитов и нормального времени свертывания крови по Ли--Уайту. Но если клиника геморрагического синдрома выражена умеренно, то у больных могут отсутствовать те или иные симптомы, типичные для болезни Виллебранда. В таких случаях следует проводить повторные (не менее 2--3 раз) лабораторные исследования, предпочтительно в периоды повышенной кровоточивости, у больных, а также у их родственников, что позволяет выявить максимальное число характерных признаков заболевания.

Дифференцируют болезнь Виллебранда прежде всего с тромбоцитопенической пурпурой, от нее болезнь Виллебранда отличается наследственной отягощенностью и нормальным числом тромбоцитов; с тромбастенией Гланцманна, в отличие от которой при болезни Виллебранда наблюдается нормальная ретракция кровяного сгустка и пониженное содержание фактора VIII.

От гемофилии болезнь Виллебранда отличается нормальным временем свертывания крови, увеличением длительности кровотечения и аутосомно-доминантным типом наследования.

Тромбоцитоастения (тромбастения) Гланцманна -- геморрагический диатез, которому свойственны удлинение времени кровотечения (по Дьюку), отсутствие или резкое ослабление ретракции кровяного сгустка при нормальном содержании тромбоцитов, нормальном приклеивании пластинок к волокнам коллагена (с нормальной реакцией освобождения внутритромбоцитарных факторов -- АТФ, АДФ, серотонина, фактора 4 и др.) и не наступающей последующей агрегацией тромбоцитов. Тромбоастения Гланцманна -- наиболее яркая представительница наследственных дизагрегационных тромбоцитопатий, известная с 1918 г. как передающаяся по рецессивно-аутосомному или доминантному с неполной пенетрантностью типу. В дальнейшем было установлено, что основную роль в тромбастении Гланцманна играет наследственный дефицит гликопротеидов в оболочках тромбоцитов, в результате чего нарушается их взаимодействие с агрегирующими агентами. Для клинической картины болезни Гланцманна характерен петехиально-пятнистый тип кровоточивости: часты кровоизлияния в слизистые, петехии, кровоподтеки и даже гематомы на коже, у девочек возможна сильная метроррагия. Болезнь протекает с периодами ремиссий и рецидивов. Диагноз ставится на основании нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, снижения ретракции кровяного сгустка при нормальных количестве и размерах тромбоцитов. Тромбоцитопатия, отличающаяся от болезни Гланцманна изолированным нарушением адгезивности тромбоцитов (макроцитарная тромбоцитодистрофия Бернара--Сулье), возникает в результате отсутствия в мембране тромбоцитов гликопротеина 1, взаимодействующего с плазменными факторами (фактор Виллебранда). Кроме того, при аномалии Бернара--Сулье причиной появления геморрагического диатеза служат гигантские размеры тромбоцитов, достигающие в диаметре 6-- 8 мкм, иногда умеренная тромбоцитопения. Нарушена адгезия тромбоцитов к коллагену и стеклу.

В отличие от болезни Виллебранда, при которой адгезия тромбоцитов не наступает в связи с отсутствием фактора Виллебранда, тромбоцито-дистрофия Бернара--Сулье связана с дефектными тромбоцитами, не способными к адгезивности, так как они лишены рецепторов, взаимодействующих с фактором Виллебранда. Добавление нормальной плазмы, корригирующей гемостаз при болезни Виллебранда, не устраняет патогенетических нарушений при тромбоцитодистрофии Бернара--Сулье.

ЛЕЧЕНИЕ. Терапевтические мероприятия при болезни Виллебранда сводятся к осуществлению гемостаза и восполнению кровопотери. Вводится криопреципитат фактора VIII (с которым сцеплен фактор Виллебранда, УIII-vWF) в дозе не менее 15 ЕД/кг через день, назначают также аминокапроновую кислоту -- 0,1 г/кг/сут, адооксон -- 0,025% по 1 мл внутримышечно 2 раза в день.

ПРОФИЛАКТИКА. В целях предупреждения кровоточивости, так же как и при гемофилии, необходимо исключить травматизм и прием аспирина. В медико-генетических консультациях лицам, страдающим болезнью Виллебранда, рекомендовать брак без потомства, во всяком случае они должны быть предупреждены о возможности рождения в семье ребенка, страдающего кровоточивостью. Диспансерное наблюдение за ребенком должно осуществляться все время, до передачи его терапевту.

Размещено на Allbest.ru