Роль нарушений механизмов апоптоза в развитии злокачественных опухолей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кафедра патологической физиологии им. В.В. Корпачева

Самостоятельная работа

на тему: "Роль нарушений механизмов апоптоза в развитии злокачественных опухолей"

Выполнил: Исин Э., 241 ОМ

Проверила: Сайфулина Е.А.

Оглавление

Введение

1. Понятие апоптоза

2. Механизм апоптоза

3. Нарушения механизмов апоптоза в развитии злокачественных опухолей

Вывод

Список использованной литературы

Введение

Организмы разных людей имеют более или менее одинаковое число клеток. Как поддерживается такое постоянство? Одна группа механизмов достаточно очевидна. Клетка может разделиться на две дочерние, а может и не делиться. Какая из этих возможностей реализуется, зависит как от генетической программы, так и от внешних сигналов, которые клетка получает от своих соседей или из окружающей среды. Но существует и другой механизм, привлекший внимание ученых лишь в последние годы. Оказывается, есть особая генетическая программа, реализация которой при определенных условиях приводит клетку к гибели. Гибнет клетка не от руки какого-нибудь постороннего убийцы, она сама приносит себя в жертву во имя блага организма.

При формировании некоторых органов человека и животных первоначально возникает намного больше клеток, чем потом потребуется. Например, так бывает при развитии нервной системы. Лишние клетки в свое время мирно гибнут. Мирно - значит, без воспаления. Клетка сморщивается и постепенно распадается на обломки, которые обычно поедаются макрофагами, у которых хороший аппетит. Но как узнать, какая клетка лишняя, а какая нет?

Самопожертвование осуществляется при участии ряда факторов, многие из которых еще не известны. Схематически смертоносный сценарий можно разбить на несколько этапов. На первом этапе клетка получает "послание" о том, что она должна пожертвовать своей жизнью для благополучия организма. Это известие приходит либо от соседних клеток, либо от межклеточных веществ. Чтобы воспринять такое "послание", клетки имеют специальные рецепторы (от латинского recipere - получать). Сигнальные молекулы и рецепторы подходят друг к другу, как ключ к замку.

Во втором действии драмы внутриклеточные регуляторы - посланники, получив важные инструкции, вносят поправки в работу отдельных генов. В конечном счете появляются или активируются ферменты, способные разрушать клеточные белки и нуклеиновые кислоты. В заключительном акте клетка теряет свою целостность и становится пищей для макрофагов. Морфологические и биохимические изменения в клетках - самоубийцах весьма схожи в разных органах и у разных организмов.

Этот комплекс изменений, характерный для программируемой гибели клеток, часто обозначают термином апоптоз, что в переводе с греческого означает "опадание листьев". Нарушение данного механизма, приводит к различным последствиям, в том числе и к зарождению злокачественных опухолей, механизм которых будет рассмотрен ниже.

1. Понятие апоптоза

В организме здорового человека клеточный гомеостаз определяется балансом между гибелью и пролиферацией клеток. Апоптоз - программированная клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или повреждённых клеток. Ежедневно, примерно около 5 % клеток организма подвергаются апоптозу, а их место занимают новые клетки. В процессе апоптоза клетка исчезает бесследно в течение 15-120 минут.

Апоптоз - это биохимически специфический тип гибели клетки, который характеризуется активацией нелизосомных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец ("апоптотические тельца"), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками.

Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. Он играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размеров органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, пример - опухолевый рост. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, пример - атрофия.

2. Механизм апоптоза

При реализации апоптоза условно можно выделить четыре стадии. Инициация -> Программирование -> Реализация программы -> Удаление погибшей клетки.

Стадии апоптоза.

Стадия инициации. На этой стадии информационные сигналы рецептируются клеткой. Патогенный агент либо сам является сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам. Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или внутриклеточными.

Трансмембранные сигналы подразделяют на отрицательные, положительные и смешанные. апоптоз опухоль гомеостаз защита

Отрицательные сигналы: отсутствие или прекращение воздействия на клетку факторов роста, цитокинов, регулирующих деление и созревание клетки, а также гормонов, контролирующих развитие клеток. В норме действие названных выше групп БАВ на мембранные рецепторы обеспечивает подавление программы гибели клеток и нормальную их жизнедеятельность. Напротив, их отсутствие или снижение эффектов "освобождает" программу апоптоза. Так, для нормальной жизнедеятельности ряда нейронов необходимо постоянное наличие нейротрофических факторов. Их устранение или снижение эффектов на нервные клетки может привести к включению программы смерти нейрона.

Положительные сигналы в итоге генерируют запуск программы апоптоза. Так, связывание ФИО (FasL) с его мембранным рецептором CD95 (Fas) активирует программу смерти клетки. - Смешанные сигналы являются комбинацией воздействий сигналов первой и второй групп. Так, апоптозу подвергаются лимфоциты, простимулированные митогеном, но не проконтактировавшие с чужеродным Аг. Погибают и те лимфоциты, на которые воздействовал Аг, но не получившие других сигналов, например, митогенного или от HLA.

Среди внутриклеточных стимулов апоптоза зарегистрированы избыток Н+, свободные радикалы липидов и других веществ, повышенная температура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).

Стадия программирования. На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной программы (её эффекторами являются цистеиновые протеазы - каспазы и эндонуклеазы), либо блокируют потенциально летальный сигнал.

Выделяют два (не исключающих друг друга) варианта реализации стадий программирования:

1) путём прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки);

2) опосредованной через геном передачи сигнала на эффекторные каспазы и эндонуклеазы. Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С.

* Адапторные белки. В качестве адапторного белка выступает, например, каспаза-8. Так реализуют своё действие цитокины Т-лимфоцитов-киллеров в отношении чужеродных клеток, ФНО и другие лиганды CD95.

* Цитохром С. Выделяясь из митохондрий, цитохром С вместе с белком Apaf-1 и каспазой-9 формирует комплекс активации (апоптосому) эффекторных каспаз. Каспаза-8 и каспаза-9 активируют эффекторные каспазы (например, каспазу-3), которые участвуют в протеолизе белков.

* Гранзимы. Эти протеазы выделяют цитотоксические Т-лимфоциты, протеазы проникают в клетки-мишени через цитоплазматические поры, предварительно сформированные перфоринами. Гранзимы активируют аспартатспецифические цистеиновые протеазы клетки-мишени, подвергающейся апоптозу. Прямая передача сигнала наблюдается обычно в безъядерных клетках, например, в эритроцитах.

Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза, и активацию генов, кодирующих промоторы апоптоза. Белки-ингибиторы апоптоза (например, продукты экспрессии антиапоптозных генов Bcl-2, Bcl-XL) блокируют апоптоз (например, путём уменьшения проницаемости мембран митохондрий, тем самым уменьшая вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза - цитохрома С). Белки-промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется генами Bad, Box, антионкогенами Rb или /т 53) активируют эффекторные кас-пазы и эндонуклеазы.

Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная) состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеолитического и нуклеолитического каскадов.

Непосредственными исполнителями процесса "омертвления" клетки являются Ca2+, Mg2+ -зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные каспазы (подвергают протеолитическому расщеплению различные белки, в том числе белки цитоскелета, ядра, регуляторные белки и ферменты). В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней формируются и от неё отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы - апоптозные тельца.

Стадия удаления фрагментов погибших клеток. На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты быстро обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство, а при апоптозе отсутствует воспалительная реакция. Этот признак отличает апоптоз от некроза, который сопровождается развитием перинекротического воспаления.

Последовательность ультраструктурных изменений при апоптозе (справа) и некрозе (слева): 1 - нормальная клетка; 2 - начало апоптоза; 3 - фрагментация апоптотической клетки; 4 - фагоцитоз апоптотических телец окружающими клетками; 5 - гибель внутриклеточных структур при некрозе; 6 - разрушение клеточной мембраны.

3. Нарушения механизмов апоптоза в развитии злокачественных опухолей

Различное по степени и длительности угнетение процесса апоптоза сопровождается развитием различных солидных и особенно гематогенных злокачественных опухолей. Особо важная роль в их развитии принадлежит соматическим мутациям или дефициту гена р 53. В клетках с нерепарированными разрывами цепей ДНК при участии нормального гена р 53 формируется сигнал к развитию апоптоза. В большинстве злокачественно трансформированных клеток образуется мутантная (аномальная) форма гена р 53, неспособная индуцировать апоптоз. Такие клетки утрачивают нормальные связи с межклеточным матриксом и другими клетками микроокружения, не подвергаются апоптозу, а продолжают интенсивно делиться и метастазировать. В основе развития некоторых типов лимфом лежат транслокации гена bcl-2, когда он перемещается из хромосомы 18 к гену IgH хромосомы 14. Следствие этих хромосмных транслокаций - гиперэкспрессия гена bcl-2 и повышение резистентности генетически измененных клеток к индукции апоптоза. Показано, что под влиянием различных онкогенов (особенно bcl-2) опухолевые клетки становятся резистентными к действию различных физических и химических (в том числе химиотерапевтических) веществ, которые в нормальных клетках всегда индуцируют апоптоз. То есть, в опухолевых клетках процессы апоптоза обычно подавляются благодаря антиапоптозному действию некоторых генов (bcl-2, c-fos и др.). В то же время известно, что гиперэкспрессия онкогенов (например, с-тус) в зависимости от условий, приводит к активизации либо пролиферации, либо апоптозной гибели клеток. Последняя обусловлена действием различных физиологически активных компонентов цитотоксических гранул, особенно, перфоринов и гранзимов, которые при совместном действии способны активировать продукцию серинэстеразы, ответственной за индукцию фрагментации ДНК клеток-мишений и в целом за индукцию процесса их апоптоза. В гиперплазированнои (опухолевой) ткани возможен и прямой, независимый от действия цитотоксических гранул, механизм развития апоптоза клеток и регрессии опухоли через молекулы рецептора Fas, расположенные на поверхности клеток. Апоптоз в опухолевых клетках может активироваться под действием у-излучения, УФО, гипертермии, гипотермии, под влиянием цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, а-ФНО и др., a также под действием ряда химиотерапевтических препаратов (цисплатин, этопозид, тенипозид и др.). Однако способность опухолевых клеток к апоптозу под влиянием указанных выше средств неустойчива и ограниченна. В настоящее время считают доказанным, что и трансформация, и прогрессирующий рост клеточного клона зависят не только от онкогенных сигналов, но и от дополнительных антиапоптозных сигналов, обусловленных активностью внутриклеточных ингибиторов апоптоза. То есть апоптоз играет определённую контролирующую роль в противоопухолевой защите. Важную роль в угнетении апоптоза в опухолевых клетках играют (кроме отмеченных выше) следующие патогенетические факторы:

* снижение содержания НАД+ и АТФ;

* повышение образования активных форм кислорода (Н 202, 02 и др.);

* увеличение продукции N0 (в результате резкой активации iNOS);

* уменьшение активности антиоксидантных ферментов и количества антиоксидантных витаминов и микроэлементов.

Чем выраженные эти, главным образом, внутриклеточные сдвиги, тем более прогрессивно развивается опухоль. Одновременно отмечено, что усиленно образующиеся в опухоли Н 202, 02, ОН и N0 существенно ослабляют противоопухолевый эффект цитостатиков и способствуют развитию некроза опухолевых клеток. Н 202 угнетает апоптоз, препятствуя захвату макрофагами апоптотически изменённых клеток. Избыток свободных радикалов, угнетая продукцию АТФ в клетке, также сопровождается блокадой различных звеньев апоптоза (выхода на поверхность клетки молекул фосфатидилсерина, активации каспаз). Антиоксиданты не только уменьшают количество свободных радикалов, но и способны даже в присутствии Н 202 поддерживать необходимый для жизнедеятельности клеток уровень АТФ. Более того, на фоне введенных в организм антиоксидантов усиливается противоопухолевый эффект цитостатиков, главным образом, за счёт активизации процесса апоптоза. Показано, что в отсутствие Н 202 цитостатики проявляют максимальный противоопухолевый эффект, усиливая гибель опухолевых клеток путём активации апоптоза. Избыточно образующийся при опухолевом (оксидативном) стрессе N0 приводит у онкологических больных к выраженным как цитотоксическим, так и гипотензивным эффектам. Эти нежелательные клинические эффекты N0 можно существенно ослабить путём применения ряда препаратов:

* цианкобаламина в больших дозах (10 мг/кг);

* глюкокортикоидов, способных ингибировать iNOS;

* аргиназы, способной разрушать предшественник N0 - L-аргинин.

Вывод

Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбрионального и онтогенетического развития. Контролируя различные процессы, он препятствует развитию мутированных клеток, в определенное генами время уничтожает ненужные для организма клетки и ткани, затрагивая при этом одиночные клетки, не распространяясь на целые, неизмененные участки ткани. Нарушения системы программируемой гибели клетки - причина серьезной патологии. Ослабление способности к апоптозу может вести к развитию злокачественных опухолей. Некоторые заболевания, в частности дегенеративные повреждения нервной системы, - результат избыточного апоптоза.

Список использованной литературы

1. Патофизиология. Литвицкий П.Ф., 2009 г.

2. Патофизиология. Зайко Н. Н, Быць Ю.В.,2007 г.

3. http://dommedika.com/phisiology/382.html.

Размещено на Allbest.ru