Отравление бензодиазепинами

Размещено на http://allbest.ru

Содержание

Введение

1. Фармакологическое и токсическое действие бензодиазепинов

2. Токсикокинетика и биотрансформация

3. Клиническая картина

4. Лабораторная диагностика

Список литературы

Приложение

Введение

Из числа транквилизаторов безодиазепины остаются непревзойденными по активности, спектру терапевтического действия и малой токсичности. Более того, с каждым годом перечень бензодиазепинов, обладающих физиологической активностью, непрерывно расширяется как в ряду производных 1,4-бензодиазепина, так и за счет синтеза и внедрения в клиническую практику производных 1,5- и 2,3-бензодиазепина.

Бензодиазепины представляют собой обширную группу биологически активных соединений, в составе которой насчитывают более 100 наименований лекарственных препаратов и более 2000 веществ, обладающих седативными свойствами. На 8-й специальной сессии в феврале 1984 г. Комиссия по наркотическим средствам ООН решила поставить под международный контроль 33 производных бензодиазепина.

В основе структуры производных бензодиазепина лежит 5-арил-1,4-бензодиазепин, в котором бензольное кольцо соединено в положении 6, 7 с 1,4-диазепином (рис 1). В положении 5 обычно имеется фенильный радикал.

Рис. 1. Общая формула бензодиазепинов

1. Фармакологическое и токсическое действие бензодиазепинов

Механизм фармакологического действия реализуется через взаимодействие со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами постсинаптических ГАМК-рецепторных комплексов, расположенных в различных отделах ЦНС.

Бензодиазепины повышают чувствительность этих рецепторов к ГАМК, что приводит к увеличению входящего тока ионов хлора в клетку.

В результате усиливается действие ГАМК и тормозится нейрональная передача в соответствующих отделах ЦНС.

Анксиолитическая активность проявляется в способности купировать беспокойство, страх, напряжение. Бензодиазепины оказывают антипаническое и амнестическое действие.

Центральный миорелаксирующий эффект связан с торможением полисинаптических спинальных рефлексов. Обладают противосудорожным действием, облегчают засыпание.

При поступлении бензодиазепинов в организм в токсической дозе проявляется их психотропное, нейротоксическое действие, обусловленное торможением ЦНС, ослаблением процессов возбуждения подкорковых образований, вставочных нейронов спинного мозга и таламуса. При этом развиваются атаксия, нарушения ориентации и координации, судороги, кома, угнетение дыхания, тахикардия, гипотония.

2. Токсикокинетика и биотрансформация

бензодиазепин отравление фармакологический

Бензодиазепины -- бесцветные кристаллические вещества, практически нерастворимые в воде. Их соли (по амино- и карбоксильной группе) растворимы в воде.

Бензодиазепины легко всасываются из желудочно-кишечного тракта путем диффузии (преимущественно в кишечнике).

Максимальная концентрация в крови при приеме терапевтических доз достигается спустя 1-3 ч и поддерживается около 2 ч на этом уровне, затем снижается. Связывание с белками плазмы высокое (80-95%, до 98% у диазепама).

Распределение и перераспределение в органы и ткани зависят от липофильности каждого вещества, но для большинства характерно накопление в тканях, богатых липидами, с последующим постепенным высвобождением в кровь. В связи с этим бензодиазепины имеют довольно долгий период полувыведения -- от 8 до 40 ч, у диазепама -- до 98 ч.

Продолжительность действия и элиминация зависят от степени липофильности.

Например, диазепам (липофильный) быстро проходит гематоэнцефалический барьер (действие начинается быстро), далее происходит распределение в ткани, жировую клетчатку, где может происходить накопление препарата.

При этом эффект несколько снижается. По мере выведения свободной формы вещества из крови диазепам постепенно высвобождается из депо, продолжая оказывать действие.

Такое же поведение свойственно и его активным}' метаболиту N-дезметилдиазепаму.

Более гидрофильный оксазепам медленнее всасывается, меньше проходит в ткани, преимущественно находится в крови. Легче выводится, поскольку более полярен и может вступать в реакции конъюгации.

Время полувыведения зависит от многих причин, в том числе от принятой дозы, различается при приеме терапевтических и токсических доз и влияет на фармакологическое и токсическое действие.

В зависимости от продолжительности действия бензо- диазепины делятся на три группы: короткого действия (Т1/2 менее 10 ч), средней продолжительности (ТЬ210-24 ч), длительного действия (Т1/2 более 24 ч).

Длительное проявление эффекта связано также с наличием активных метаболитов, которые сами имеют значительные показатели времени полувыведения и также могут кумулироваться в организме.

С увеличением возраста больных и при патологии печени выведение бензодиазепинов может увеличиваться в 2 раза и более, что приводит к кумулятивному эффекту, передозировке и более медленной детоксикации.

В организме бензодиазепины подвергаются активному метаболизму. Их биотрансформация включает деметилирование метиламиногрупп. окисление по углероду и образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой по гидроксильной группе у С;н.

Нитрогруппа в нитразепаме восстанавливается до аминогруппы, по которой далее образуется амид с уксусной кислотой.

Гидазепам* в процессе метаболических превращений теряет заместитель при атоме азота в положении 1 и превращается в бром-содержащий аналог хлозепида. Одновременно может протекать окисление при атоме С3 с последующим образованием глюкуронида по гидроксильной группе

Первичные метаболиты обладают фармакологической активностью, и некоторые из них используют как самостоятельные лекарственные соединения.

Например, диазепам образует дезметилдиазепам (нордиазепам), при окислении -- 3-гидроксидиазепам (темазепам) и дезметил-3-гидроксидиазепам (оксазепам). Сам диазепам может быть результатом биотрансформации другого бензодиазепина - медазепама.

При хроническом приеме диазепама уровни исходного вещества и дезметилдиазепама в организме практически одинаковы.

Гидроксили рованные метаболиты и бензодиазепины с ОН-группой (лоразепам) образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой и в таком виде выводятся с мочой.

При длительном приеме для производных 1,4-бензодиазепинов характерно развитие толерантности (в большей степени - для липофильных представителей этой группы).

Примерно до 60% дозы всех бензодиазепинов выделяется из организма с мочой, часто в форме конъюгатов с глюкуроновой кислотой, а остальное - через пищеварительный тракт. Активные метаболиты снижают скорость элиминации.

Смертельная доза производных 1,4-бензодиазепина составляет 1-2 г, хотя для этой группы характерны большие индивидуальные различия. В среднем токсическая концентрация в крови равна 5-10 мкг/мл, смертельная - более 20 мкг/мл.

Подробные сведения по концентрациям бензодиазепинов в крови приведены в табл. 6.6.

Таблица 6.6. Терапевтические, токсические и летальные концентрации в крови производных 1,4-бензодиазепина

3. Клиническая картина

Клиническая картина острых отравлений, обусловленных передозировками препаратов 1,4-бензодиазепина, сходна с интоксикацией производными барбитуровой кислоты, но в случае с бензодиазепинами развитие соответствующих симптомов происходит медленнее, а выраженность аффективных нарушений и глубина интеллектуально-мнестических расстройств меньше и они не столь ярко выражены.

Клиническая картина интоксикации, вызванной производными 1,4-бензодиазепина, частично зависит и от принимаемого препарата. Так, нитразепам вызывает опьянение, сходное с алкогольным, сочетающееся с выраженной заторможенностью, сонливостью, миорелаксацией; для приема феназепама характерны рас- торможенность, немотивированная двигательная активность; диазепам вызывает эйфорию.

Доза, необходимая для достижения эйфории, обычно в несколько раз превосходит терапевтическую. При однократном приеме внутрь 4-5 таблеток (20- 25 мг) диазепама можно испытать состояние эйфории, которая характеризуется повышенным настроением, неусидчивостью, стремлением «куда-то идти, что-то делать». При этом может снижаться четкость восприятия окружающего, затрудняется переключение внимания, снижается скорость реакций. Некоторые больные отмечают ощущение полета, невесомости.

Внешне пациенты производят впечатление людей, находящихся в состоянии выраженного алкогольного опьянения. У них нарушена координация, походка становится неуверенной, с пошатыванием. Они оживлены, болтливы, речь дизартрична, при разговоре обнаруживаются персеверации. Кожа бледная, зрачки расширены, с вялой реакцией на свет. Язык обложен плотным беловатым налетом. Слизистые оболочки сухие. Мышечный тонус (особенно нижних конечностей) резко снижен. Опьянение заканчивается сном или постепенно проходит и сменяется состоянием вялости, физической слабости. Нарушается аппетит. После прекращения приема диазепама состояние нормализуется через сутки.

Внутривенное введение диазепама в дозе, превышающей терапевтическую, вызывает эйфорию, похожую на состояние, вызванное приемом барбитуратов. При этом в действии диазепама при внутривенном введении отчетливо выражен снотворный эффект.

Через 3-4 часа после начала систематического приема бензодиазепинов прежние дозы уже не вызывают эйфории. Количество принимаемого препарата увеличивается, растет толерантность к нему. Постепенно изменяется форма опьянения. Неусидчивость, болтливость остаются, но нарушения моторики, статики почти не выражены. По мере вытрезвления значительно больше выражено постинтоксикационное состояние в виде вялости, безразличия, слабости, апатии, подавленности. Наряду с этим нарастают раздражительность, злобные реакции, плаксивость.

Дозы, значительно превышающие терапевтические, могут вызывать психомоторное возбуждение, иногда сопровождающееся иллюзиями и галлюцинациями, расстройствами сознания по типу сумеречного. Описаны психозы, вызванные острой интоксикацией бензодиазепинами, в частности феназепамом, развивающиеся преимущественно по типу делирия.

При передозировке производными 1,4-бензодиазепина развивается сопорозное расстройство сознания, переходящее в кому. Опасны для жизни нарушения внешнего дыхания, функций сердечно-сосудистой системы и почек. Отмечают арефлексию и мидриаз.

В структуре абстинентного синдрома после отмены бензодиазепинов отмечают психические и соматоневрологические расстройства. К первым относят раздражительность, вплоть до тяжелых дисфорий, напряженность, подавленное настроение, значительное усиление тревоги и беспокойства, ажитацию или, наоборот, вялость, повышенную утомляемость, а также деперсонализацию и выраженные расстройства сна, нередко с кошмарными сновидениями.

Соматоневрологические расстройства включают вегетативные нарушения: повышенную потливость, тахикардию (100 в минуту и более), гипотензию, иногда гипертермию. Кроме того, отмечают анорексию, тошноту, рвоту. Могут быть головокружения, головная боль. Наблюдают мелкоразмашистый тремор пальцев вытянутых рук, нарушения координации движений, зрения, затруднения речи. На 2-3-и сутки после отмены бензодиазепинов возможны фибриллярные подергивания мышц лица и конечностей. Кожа бледная, зрачки широкие, вяло реагирующие на свет. Выражен мелкий горизонтальный нистагм при крайних отведениях глазных яблок.

После отмены бензодиазепинов, так же как и после отмены барбитуратов, могут возникнуть судорожные припадки и психозы, развивающиеся в основном по типу делирия. Возможно развитие в абстиненции параноидных психозов с галлюцинациями. Выделяют четыре типа психозов при отмене бензодиазепинов: делириозный синдром с субсопором и ажитацией; шизофреноподобный параноидно-галлюцинаторный синдром; тревожно-депрессивный синдром; психоз, при котором на первый план выступают причудливые ощущения изменений тела и явления деперсонализации.

Абстинентный синдром после отмены бензодиазепинов может продолжаться до3 нед; в отдельных случаях -- от 3 до 6 мес.

При взаимодействии с другими лекарственными веществами токсические эффекты усиливаются и могут проявляться даже в интервале терапевтических концентраций. Бензодиазепины потенцируют действие алкоголя, противосудорожных, гипотензивных средств, нейролептиков (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), трициклических антидепрессантов, анальгетиков (в том числе опиатов), снотворных (барбитуратов), общих анестетиков, миорелаксантов, анксиолитиков, антигистаминных JIC с седативным эффектом.

Аналептики и психостимуляторы снижают активность бензодиазепинов. Антациды снижают скорость, но не степень их всасывания. Ингибиторы микросомального окисления (омепразол) изменяют фармакокинетику бензодиазепинов и увеличивают продолжительность эффекта.

Совместный прием бензодиазепинов с антикоагулянтами непрямого действия (варфарин) ослабляет фармакологичекие эффекты последних. Бензодиазепины усиливают действие пероральных сахароснижающих препаратов при совместном приеме. Противомикробные препараты (изониазид, макролиды) усиливают эффект диазепама, мидазолама.

Индукторы изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) ускоряют метаболизм клоназепама, мидазолама. Карбамазепин удлиняет действие бромазепама. Прием лоразепама в сочетании с алкоголем вызывает патологическое опьянение, агрессию, психомоторное возбуждение Никотин ускоряет метаболизм лоразепама, хлордиазепоксида. Ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, флуконазол), эритромицин, дилтиазем, верапамил усиливают действие мидазолама.

4. Лабораторная диагностика

Предварительный экспресс-поиск бензодиазепинов проводят иммунными методами (ИФА, ИХ А, ПФИА), оценивая общее, совместное с метаболитами содержание этих соединений.

Химический анализ бензодиазепинов проводят по двум направлениям: по продуктам окисления (бензофенонам) и по нативным веществам и метаболитам. Первое направление обеспечивает оценку суммарного количества бензодиазепинов и метаболитов без разделения на индивидуальные вещества. Результат этого исследования имеет отрицательное аналитическое значение. При положительном результате и необходимости установления конкретного препарата, который вызвал отравление, проводят исследование по нативным веществам.

Подтверждающие исследования проводят методами ГЖХ, ВЭЖХ, хромато- масс-спектрометрии (см. главу 3, раздел 5 на компакт-диске). ГЖХ и ВЭЖХ используют и для количественного определения производных бензодиазепина.

Количественное определение также проводят колориметрическим методом после кислотного гидролиза бензодиазепинов до аминобензофенонов по продуктам реакции образования азокрасителя. Для расчета концентрации пользуются калибровочным графиком, построенным при измерении оптической плотности проб с исходно известным количеством стандартных растворов соответствующего бензодиазепина, после проведения гидролиза и реакции образования азокрасителя.

Время детектирования в моче бензодиазепинов короткого действия (триазолам) 24 ч; среднего действия (темазепам, хлордиазепоксид) -- 4-5 сут; длительного действия (диазепам, нитразепам) -- до 10 сут.

Неотложная помощь: Промывание желудка, жировое слабительное, энтеросорбция, кишечный лаваж, детоксикационная гемосорбция. Антидотная терапия -- флумазенил (анексат) в дозе 300 мкг внутривенно, повторно -- до 2 мг/сут.

Список литературы

1. Токсикология: Метод. рек. для студентов 3 курса мед. фак / Петрозав. гос. ун-т; Сост.: Виноградова И.А., Шевченко А.И., Шурыгина Е.В. - Петрозаводск, 2001. - 19 с.

2. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология: Учеб. пособие для мед. вузов. - 3-е изд. ,перераб. и доп. - М.: Медицина, 1999. - 414 с.

3. Бадюгин, И.С. Экстремальная токсикология: практическое руководство / И. С. Бадюгин; под ред. Е. А. Лужникова. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. (М.: Типография "Новости". - 415 с.

4. Афанасьев В.В. Неотложная токсикология: руководство для врачей - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 384 с.

5. Общая токсикология/Под ред. БАКурляндского, В.А.Филова. - M.: Медицина, 2002. - 608 с

Приложение

Глоссарий

Ажитация (лат. agitatio -- приведение в движение) -- сильное эмоциональное возбуждение, сопровождаемое чувством тревоги и страха и переходящее в двигательное беспокойство, потребность в движении, либо речевое беспокойство, часто не осознаваемые. Человек в таком состоянии становится чрезвычайно суетлив, способен выполнять только простые автоматизированные действия. У него появляется ощущение пустоты и отсутствия мыслей, нарушается возможность рассуждать, устанавливать сложные причинные связи между явлениями.

Персеверамция (лат. perseveratio -- настойчивость, упорство) -- устойчивое повторение какой-либо фразы, деятельности, эмоции, ощущения (в зависимости от этого выделяют персеверации мышления, моторные, эмоциональные, сенсорные персеверации). Например, упорное повторение какого-либо слова в устной или письменной речи.

Размещено на Allbest.ru