Современные представления о патогенезе гестоза как совокупности типовых патологических процессов, осложняющих течение беременности

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

Современные представления о патогенезе гестоза как совокупности типовых патологических процессов, осложняющих течение беременности

Проблема гестоза - одна из актуальных в современном акушерстве, поскольку эта форма патологии относится к наиболее распространенным и тяжелым осложнениям беременности. Как известно, гестоз обусловлен невозможностью адаптационных систем организма матери адекватно обеспечить потребности плода и характеризуется возникновением или обострением в связи с беременностью синдрома полиорганной функциональной недостаточности (Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А., 1997).

Частота гестоза не имеет тенденции к снижению и составляет от 15,7% до 30,5%. Высокий уровень развития патологии обусловлен неудовлетворительным состоянием здоровья беременных, а также воздействием стрессорных раздражителей, обеспечивающих не только развитие компенсаторно-приспособительных реакций, но и усиливающих механизмы дезадаптации в процессе развития беременности.

Согласно данным литературы, в последние 5 лет отмечен рост смертности от тяжелых форм гестоза на 7,5%. Среди причин материнской смертности гестоз занимает третье место после смерти от абортов (24,2%) и акушерских кровотечений (18,2%).

В настоящее время в литературе имеются указания на следующие этиопатогенетические факторы развития гестоза:

- возникновение аутосенсибилизации матери в ответ на трансплацентарное проникновение антигенов плода (Тареева И.Е., 1995; Сидорова И.С., 1996);

- недостаточность плацентации и соответственно нарушение продукции плацентой гормонов и цитокинов с полифункциональными свойствами, в частности, определяющих реактивность сосудов маточно-плацентарного комплекса к вазоконстрикторным и дилатирующим нервным и гуморальным воздействиям (Сидорова И.С., 1996);

- развитие эндотоксикоза, являющегося инициирующим или вторичным фактором развития патологии (Добронецкая Д.В., 1994). Не исключена возможность сочетанного действия указанных факторов.

Роль нарушения инвазии трофобласта в стенку матки и неполноценной плацентации в индукции развития гестоза

До настоящего времени нет единой концепции патогенеза гестоза. В соответствии с данными ряда авторов, ключевым патогенетическим моментом развития преэклампсии является инвазия клеток трофобласта в маточно-плацентарные артерии. Как известно, во время нормальной беременности извитые материнские артерии, которые питают плацентарное ложе, подвергаются выраженной перестройке для улучшения адекватной доставки кислорода к растущей матке. У здоровых женщин при физиологическом течении беременности проникновение цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий матки полностью ликвидирует мышечные клетки в артериальных сосудах субплацентарной зоны матки (Стрижакова М.А., Бунин А.Т., 1993), поэтому изменение артериального давления в общей системе гемодинамики не влияет на микроциркуляцию в плаценте. У пациенток, у которых в дальнейшем развивается гестоз, возможно, в результате иммунологических и генетических особенностей в ранних стадиях гестации происходит торможение миграции трофобласта в сосуды матки. При этом извитые маточные артерии сохраняют морфологическую структуру небеременных: в них не происходит трансформации мышечного слоя. Указанные морфологические особенности спиральных артерий матки по мере прогрессирования беременности предрасполагают к их спазму, снижению межворсинчатого кровотока и гипоксии. Гипоксия, развивающаяся в тканях маточно-плацентарного комплекса, вызывает поражение эндотелия сосудов с нарушением его вазоактивных свойств и выделением ряда медиаторов, играющих ключевую роль в нарушениях регуляции сосудистого тонуса и микроциркуляции и развитии структурных изменений тканей плаценты. Последние проявляются в виде ишемии, кровоизлияний, кист, преждевременного «созревания» плаценты.

Плацентарная ишемия ведет к дисфункции эндотелия сосудов беременной и, соответственно, к нарушению образования вазоконстрикторных субстанций - тромбоксана А2 и эндотелина, повышению чувствительности сосудов к ангиотензину II и уменьшению образования вазодилататоров, таких как NO и простациклин.

Следует отметить тесную взаимосвязь вышеуказанной теории патогенеза гестоза как следствия неполноценной инвазии клеток трофобласта в маточно-плацентарные артерии с другой концепцией патогенеза гестоза, связывающей его развитие со срывом иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода.

Современные представления о возможных механизмах срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода как ведущего фактора иммуноаллергического происхождения гестоза

Среди распространенных теорий механизмов развития гестоза ведущей является точка зрения о гиперреактивности организма матери на антигены плода, попадающие в ее кровоток и индуцирующие развитие аллергических реакций гуморального типа, в частности, иммунокомплексной патологии (Серов В.Н, Стрижаков А.Н., Маркин С.А., 1997; Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 1998).

Рядом исследователей выявлена тесная взаимосвязь между нарастанием уровня антител к фосфолипидам и наличием рано развивающегося тяжелого гестоза. Л.Е. Мурашко, И.М. Ильинский, Я.Г. Мойсюк и др. (2001) провели исследование почечных биоптатов у женщин в сроки от 8 дней до 1,5 лет после завершения беременности, сопровождавшейся развитием тяжелой формы гестоза. При иммунофлюоресцентном анализе нефробиопсий авторами было обнаружено отложение иммуноглобулинов основных классов (IgG, IgM, IgA) в эпителии клубочков почек, в стенке артерий, в мезангиуме у 15 из 17 обследованных женщин, что не характерно для здоровых женщин. Одновременно выявлено отложение С3-компонента комплемента в клубочках почек. Показано, что в III триместре беременности при гестозе уровень IgG, С3, С4 в крови был значительно ниже, чем у здоровых женщин, что может быть косвенным подтверждением избыточной фиксации иммуноглобулинов на трофобласте, базальной мембране и мезангиуме почки.

Высокая частота выявления в почечных биоптатах иммуноглобулинов различных классов и иммунных комплексов позволяет высказать точку зрения, согласно которой в основе развития полиорганной недостаточности при этой патологии лежат срыв иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода и развитие системных иммуноаллергических реакций.

Ряд проведенных нами исследований свидетельствует о развитии аутосенсибилизации матери по отношению к антигенам плода, на что указывает прогрессирующее по мере утяжеления гестоза нарастание содержания циркулирующих иммунных комплексов в крови (Салов И.А. и др., 2003).

Анализируя данные литературы, касающиеся возможных механизмов срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода, необходимо выделить следующие пусковые механизмы, приводящие к аутосенсибилизации матери антигенами плода и развитию гестоза:

- генетически детерминированная недостаточность продукции иммуносупрессирующих факторов плацентой, сцепленная с различными изоантигенами гистосовместимости (HLA B7, HLA B17, HLA B27 и др.). Замечено, что среди дочерей женщин с преэклампсией число заболеваний гестозом в 8 раз выше, чем в нормальной популяции. Создана генетическая карта, согласно которой имеет место аутосомно-рецессивный путь наследования заболевания. При этом не отвергается существование «генов преэклампсии» (Савельева Г.М., 2000);

- приобретенная форма патологии плаценты инфекционно-воспалительной природы, сопровождающаяся нарушением трофики и васкуляризации плаценты, изменением ее функциональной активности и соответственно недостаточностью продукции цитокинов, обладающих иммуносупрессорным действием (TNF-, М-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.). Нарушение продукции плацентой цитокинов и гормонов, регулирующих иммунный ответ, может иметь место при локальных воспалительных процессах гениталий инфекционной природы.

Так, данные литературы свидетельствуют о том, что у погибших вследствие гестоза женщин оказался высоким процент сопутствующих гинекологических заболеваний, причем наиболее часто имели место воспалительные заболевания: сальпингооофорит, эндоцервицит, трихомониаз, острая гонорея, распространенный кондиломатоз наружных половых органов и влагалища и др. (Репина М.А., 1988). Воспалительные заболевания гениталий, как правило, сочетались с воспалительной патологией мочевыделительной системы. Аналогичные данные приводят Т.Ю Пестрикова и др. (2001) - у 71,23% женщин, беременность которых осложнилась гестозом, авторами была выявлена гинекологическая патология инфекционного генеза, в том числе инфекции, передающиеся половым путем.

Повышение проницаемости маточно-плацентарного барьера и соответственно проникновение антигенов плода в кровоток матери, индукция иммунного ответа могут иметь место и при различных формах экстрагенитальной патологии, характеризующихся развитием хронической циркуляторной гипоксии у больных с гипо- и гипертензивным синдромом, с сердечной и легочной недостаточностью, а также при различных эндокринопатиях, патологии почек, сопровождающихся нарушением сосудистого тонуса, васкуляризации и трофики тканей.

При всех вышеперечисленных видах патологии в связи с развитием циркуляторной, дыхательной, тканевой гипоксий возможно нарушение трофики плаценты. При этом не только изменяется продукция цитокинов с иммуносупрессирующими свойствами, но и повышается проницаемость маточно-плацентарного барьера для эмбриональных антигенов, возникает проникновение их в системный кровоток с последующей индукцией иммунного ответа.

Молекулярно-клеточные механизмы этих процессов могут быть представлены в аспекте современных данных об общих закономерностях развития воспаления и формирования иммунных механизмов защиты у плода.

Как известно, в случае развития острых и хронических воспалительных процессов гениталий инфекционной природы (хламидиоз, уреаплазмоз, трихомониаз, бактериальная инфекция) неизменно возникает закономерное усиление продукции в фазу альтерации медиаторов воспаления с выраженным вазоактивным действием. Последние вызывают резкое повышение проницаемости сосудов, их расширение, явления тромбоза, эмболии, циркуляторной гипоксии, усугубляющей повышение проницаемости маточно-плацентарного барьера. К числу подобных медиаторов относятся гистамин, серотонин, кинины, фактор активации тромбоцитов, простагландины, лейкотриены, тромбоксан, свободные радикалы, факторы хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов и др.

Касаясь происхождения потенциальных антигенов, обеспечивающих сенсибилизацию матери при развитии гестоза, следует отметить, что в семенной плазме и на мембране сперматозоидов имеется более 30 антигенов, в частности, антигены систем HLA, АВО, резус и т.д. Между тем в оплодотворенной яйцеклетке выделяют по крайней мере 3 группы антигенов: отцовские аллоантигены, эмбриональные антигены, появляющиеся на определенном этапе развития, а также продукты женских половых путей. HLA-антигены появляются на клетках плода между 8 и 9-й неделями эмбрионального развития (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996).

Следует отметить, что в половом тракте женщины развита система местного иммунитета, представленная макрофагами, нейтрофилами, CD4 и CD8 Т-лимфоцитами, а также иммуноглобулинами классов IgG и IgA, содержащими антиспермальные антитела.

Несмотря на наличие указанных местных механизмов защиты, не происходит полной элиминации сперматозоидов, нарушения имплантации оплодотворенной яйцеклетки и отторжения бластоцисты. Это обусловлено тем, что иммунная система беременной толерантна к антигенам эмбриона и плода в связи с наличием плацентарного барьера (трофобласта), обеспечивающего изоляцию фетального кровотока от иммунокомпетентных клеток матери. Кроме того, трофобласт обладает низкой плотностью антигенов тканевой гистосовместимости (HLA) и соответственно не обеспечивает возможного механизма «двойного распознавания» лимфоцитами антигенов плаценты. Большое внимание исследователей в последнее время привлекают 3 так называемых неклассических гена МНС I класса (E, F, G), или класс Ib генов. Локус HLA-G расположен на коротком плече хромосомы 6 рядом с локусом HLA-A.

HLA-G был впервые описан на ткани внеэмбрионального трофобласта, которая внедряется в материнскую децидуальную ткань во время имплантации эмбриона. Вневорсинчатые трофобластные клетки мигрируют из ткани ворсин хориона и проникают в артерии базальной и децидуальной оболочек, а также в спиральные артерии матки. Антигены HLA-G обнаруживают на мембранах клеток цитотрофобласта, они могут находиться в виде растворимых молекул в различных биологических жидкостях организма. Экспрессия HLA-G была выявлена также на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов плаценты и хориона в I триместре беременности, эпителиальных клеток тимуса, печени плода, клетках кожи и активированных моноцитах периферической крови.

Экспрессия молекул HLA-G в трофобласте, а также их способность взаимодействовать с естественными киллерными клетками и Т-клетками подтверждают гипотезу о большой роли HLA-G в защите плода от материнской иммунной системы. По мнению многих авторов, функция HLA-G состоит в блокировании материнских NK-клеток. Выраженность антигенов HLA-G в тканях хориона оказалась выше, чем в плаценте в III триместре беременности, что может свидетельствовать об их важной роли в иммунологической адаптации плода к организму матери на ранних этапах онтогенеза. В то же время у беременных с преэклампсией антигены HLA-G в плаценте отсутствовали, что позволяет сделать вывод о предрасположенности к развитию гестоза при сниженной экспрессии антигена HLA-G в плаценте или полном отсутствии указанного антигена.

Характерной особенностью плаценты является синтез более 25 эмбриоспецифических белков, называемых иногда онкофетальными или раковоэмбриональными. В настоящее время предполагается, что именно фетальные белки играют решающую роль в индукции и поддержании иммунологической толерантности в системе мать-плод. Среди онкофетальных белков с иммуносупрессивным действием наиболее важная роль отводится трофобластическому - гликопротеину (ТБГ) и -фетопротеину (АФП), которые препятствуют отторжению плода во время беременности.

Трофобластический -гликопротеин (ТБГ) - гликопротеин, содержащий 29% углеводов. Этот белок синтезируют клетки как трофобластического, так и иного происхождения. Известно, что ТБГ определяется на 18-20-е дни после оплодотворения. Затем его уровень в крови матери увеличивается, достигая максимума к 38-й неделе беременности, а за две недели до родов значительно снижается.

Как показывают данные клинических наблюдений, патологическое течение беременности сопровождается пониженным уровнем ТБГ по сравнению с таковым в группе женщин с нормальным течением беременности. В сыворотке крови и экстрактах крови доноров ТБГ обнаруживается в очень незначительных количествах.

ТБГ в физиологических концентрациях (60 мкг/мл) проявляет выраженные иммуносупрессивные эффекты. Выдвинуто предположение о механизме контроля ТБГ над клеточно-опосредованными иммунными реакциями при относительно высоких уровнях этого плацентарного белка. Взаимодействие ТБГ с клетками-эффекторами - нейтрофилами угнетает их активность и тем самым препятствует образованию про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-б, лейкотриенов, простагландинов, лизоцима, лактоферрина, катионных белков).

Иммуносупрессивный эффект обнаружен и у другого эмбриоспецифического белка плаценты - альфа-фетопротеина (АФП). АФП - преобладающий белок эмбриональной крови млекопитающих животных и человека, который синтезируется преимущественно фетальной печенью. Одно из наиболее биологических важных свойств АФП - высокое сродство к полиненасышенным жирным кислотам (ПНЖК), в частности, к арахидоновой кислоте, являющейся предшественником простагландинов и лейкотриенов. По-видимому, ПНЖК связываются с АФП в плаценте и переносятся этим белком из кровотока матери в организм плода. Важное свойство АФП - иммуносупрессорная активность. Представляют большой интерес данные о подавлении под влиянием АФП экспрессии на мембране макрофагов Iа белка (продукта главного локуса гистосовместимости II класса), в результате чего нарушается начальный акт иммунного узнавания на этапе презентации антигена макрофагом Т-хелперным клеткам. На основании этих данных предполагается роль АФП как физиологического иммунодепрессанта в период внутриутробного развития.

Принимая во внимание вышеизложенные данные об иммуносупрессивных свойствах альфа-фетопротеина и бета-гликопротеина, можно сделать заключение о том, что проникновение антигенов плода в кровоток матери с последующим развитием иммуноаллергической патологии, индуцирующей гестоз, может быть следствием срыва иммунологической толерантности лимфоидной ткани матери по отношению к антигенам плода в связи с недостаточным образованием вышеуказанных иммуносупрессирующих белков беременности. Этот феномен может быть, в свою очередь, обусловлен генетически детерминированным недоразвитием плаценты, сцепленным с изоантигенами гистосовместимости - HLA-B7, HLA-B17, HLA - B27 или приобретенными дефектами строения и функции плаценты.

Следует отметить, что иммуномодулирующие свойства плаценты, препятствующие отторжению плода как носителя генетически чужеродной информации, обеспечиваются не только продукцией альфа-фетопротеина и трофобластического -гликопротеина, но и различными цитокинами.

Как известно, плацента является важнейшим продуцентом гормонов, биологически активных соединений, цитокинов. За последнее 10-летие установлено что плацента и некоторые репродуктивные ткани способны синтезировать широкий спектр цитокинов (фактор некроза опухоли , интерлейкины, трансформирующий фактор роста , колониестимулирующие факторы, интерфероны и ). Цитокины плаценты обладают чрезвычайно высокой активностью и принимают непосредственное участие в механизмах, обеспечивающих физиологический уровень сосуществования генетически чужеродных организмов матери и плода при беременности (Ширшев С.В., 1993, 1994).

Среди указанных цитокинов плаценты наиболее важная роль отводится фактору некроза опухолей . Фактор некроза опухоли , или TNF-, является полипептидом с молекулярной массой 17 тыс. D, основными продуцентами которого выступают мононуклеарные фагоциты и лимфоидные клетки, а у беременных женщин - и плацента. При воздействии на иммунокомпетентные клетки TNF- индуцирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости, онкогенов, молекул адгезии; стимулирует продукцию интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6, колониестимулирующих факторов (КСФ) и ПГЕ₂ (Ширшев С.В., 1994). TNF- способен также оказывать и супрессивные эффекты на клетки иммунной системы. Так, было показано, что данный цитокин повышает резистентность клеток-мишеней, в том числе клеток амниона, к литическим эффектам естественных клеток-киллеров.

Рядом авторов было проведено многоцентровое проспективное клиническое исследование уровня TNF- у беременных с гестозом, при этом был выявлено более высокое содержание указанного цитокина в крови женщин с преэклампсией по сравнению со здоровыми беременными. Принимая во внимание приведенные выше данные относительно нарастания уровня TNF-, ИЛ-1, ИЛ-6 в крови беременных с гестозом, следует сделать заключение о резкой активации моноцитов, тканевых макрофагов и лимфоцитов плаценты, а также других тканей на фоне антигенной стимуляции и усиления ими продукции цитокинов с иммуномодулирующим эффектом или обеспечивающих развитие синдрома системного воспалительного ответа.

Касаясь возможной значимости изменений продукции интерлейкина 1 (ИЛ-1) клетками плаценты и других тканей в патогенезе гестоза, следует остановиться на анализе некоторых данных литературы. Как известно, ИЛ-1 является важнейшим гуморальным индуктором иммунного ответа, представляет собой белок с молекулярной массой 17 тыс. D, который продуцируется главным образом макрофагальными клетками в стадии их активации. Касаясь регуляторной роли ИЛ-1 в отношении эндокринной системы, которая претерпевает существенные изменения в период беременности, необходимо отметить, что указанный цитокин избирательно активирует процессы синтеза и секреции ряда белковопептидных и стероидных гормонов, а также рилизинг-факторов, концентрация которых в период беременности оказывает существенное влияние на течение гестационного процесса. Одновременно ИЛ-1 усиливает продукцию основного гормона беременности - хорионического гонадотропина (ХГ) синцитиотрофобластом, а также угнетает продукцию пролактина. Кроме того, ИЛ-1 играет ключевую роль в становлении гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета, является важнейшим монокином, без которого невозможны процессы генерации эффекторных и регуляторных клеток иммунной системы, поскольку цитокин контролирует процессы антигензависимой дифференцировки иммунокомпетентных клеток. Таким образом, ИЛ-1 является мощным иммунорегулирующим фактором.

Как указывалось выше, цитокинами плаценты и лимфоидной ткани являются ИЛ-6 и ИЛ-8, оказывающие иммуномодулирующие эффекты. Данные литературы относительно роли этих цитокинов противоречивы. При изучении уровня ИЛ-6 в пуповинной крови больных с преэклампсией было выявлено значительное его снижение при гестозе, коррелирующее с тяжестью течения заболевания. J Heikkinen., M. Mottonen et al. (2001) определяли концентрацию ИЛ-6 и ИЛ-8 в амниотической жидкости при сроке беременности 14-16 недель в группе здоровых беременных и у беременных, у которых в дальнейшем развился тяжелый гестоз, причем во второй группе концентрация указанных цитокинов в амниотической жидкости была значительно ниже. В то же время рядом исследователей выявлено увеличение продукции моноцитами плода ИЛ-6 в случае развития преэклампсии и HELLP-синдрома (Ellis J. et al., 2001).

Касаясь значимости изменений продукции ИЛ-6 в патогенезе гестоза, следует обратиться к анализу данных литературы. Как известно, интерлейкин-6 - гликопротеин с молекулярной массой 23,7 тыс. дальтон. Источником его являются Т- и В-лимфоциты, клетки эндотелия, фибробласты, моноциты и макрофаги, а также трофобласт плаценты. ИЛ-6, продуцируемый трофобластом, является звеном цитокинового каскада фетоплацентарного комплекса, который, с одной стороны, реализует совместно с ИЛ-1 и TNF- перестройку эндокринной системы матери, а с другой - контролирует иммунные реакции в фетоплацентарной зоне. Не исключено, что в зоне контакта иммунокомпетентных клеток матери и плаценты ИЛ-6 препятствует эффекторным реакциям материнских лимфоцитов благодаря активации CD8 клеток-супрессоров и блокирования реакций гиперчувствительности замедленного типа, лежащих в основе механизма отторжения тканей. Таким образом, выявленное рядом авторов уменьшение продукции ИЛ-6 у беременных с гестозом может быть одним из патогенетических факторов подавления иммуносупрессорных реакций и срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода.

Иммуномодулирующими цитокинами плаценты являются ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-15, трансформирующий фактор роста (ТРФ-).

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) синтезируется лимфоцитами, его молекулярная масса колеблется от 13 до 15 тыс. дальтон (Ширшев С.В., 1994). В период беременности вторым местом его синтеза и секреции является синцитиотрофобласт, поскольку в нем экспрессируются гены, кодирующие аминокислотную последовательность ИЛ-2. Многие исследователи отмечают способность ИЛ-2 воздействовать на трофику клеток плаценты и возможность этого лимфокина активировать клетки-супрессоры (Benyo D.F., Smarason A. et al, 2001). ИЛ-2 является индуктором секреции целого каскада иммунопотенцирующих лимфо- и монокинов, поэтому секреция ИЛ-2 является необходимым условием для формирования как гуморального, так и клеточно-опосредованного иммунных ответов.

С другой стороны, при определенных условиях ИЛ-2 приводит к индукции супрессорных клеток в культуре спленоцитов, которые препятствуют формированию цитотоксических Т-лимфоцитов. Установлено, что наиболее сильным стимулирующим эффектом в отношении естественных клеток-супрессоров обладают ИЛ-2 и ИНФ- (Медуницын Н.В., 1999).

Активация иммунной системы матери по отношению к антигенам плода может быть обусловлена и дефицитом плацентарного ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-15.

Данные относительно ТРФ- в патогенезе гестоза разноречивы. В то же время четко определена его биологическая значимость в условиях нормы. Установлено, что трансформирующий фактор роста - это семейство белков, состоящее из пяти изоформ. Млекопитающие экспрессируют из них только три: ТРВ-1, ТРФ-2 и ТРФ-3 (Медуницын Н.В., 1999). Зрелый ТРФ- представляет собой гомодимерный протеин с молекулярной массой 25 тыс. дальтон. Основными продуцентами ТРВ- являются моноциты и макрофаги, при беременности продукция ТРФ- установлена в человеческой плаценте (Ковальчук Л.В, Чередеев А.Н., 1991). Следует отметить выраженную способность цитокина регулировать процессы репарации. Установлено, что ТРФ- угнетает пролиферативные процессы в клетках плаценты и лимфоцитах (Ширшев С.В., 1994), что ограждает организм беременной от злокачественной инвазии трофобласта. На макрофагальные и лимфоидные клетки ТРФ- оказывает выраженное депрессивное действие, непосредственно связываясь со специфическими рецепторами, экспрессированными на их поверхности (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. и др., 1992). ТРФ- обладает мощными иммунодепрессивными эффектами, контролирующими как антигензависимые, так и антигеннезависимые этапы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов матери и плода. Таким образом, присутствие ТРФ- в среде иммунокомпетентных клеток предотвращает реализацию как гуморального, так и клеточноопосредованного иммунного ответов. Рядом зарубежных исследователей обнаружено, что при снижении уровня ТРФ- в сыворотке крови женщин в I триместре беременности в дальнейшем у них развивался гестоз, сопровождавшийся явлениями фетоплацентарной недостаточности и задержки развития плода. Таким образом, инициация иммуноаллергических реакций матери по отношению к антигенам плода, обуславливающая в последующие этапы беременности развитие гестоза, имеет место уже в I триместре беременности и связана в определенной степени с недостаточностью образования ТРФ-.

Одним из интегративных показателей риска развития гестоза, в частности, преэклампсии является нарушение метаболизма так называемого сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor - VEGF) (Brockelsby J.C. et al., 1998). По данным этих авторов, в плазме крови у женщин с преэклампсией уровень этого цитокина был значительно повышен, что позволяет использовать этот показатель как маркер преэклампсии: чувствительность метода достигает 95%, специфичность - 90%. Считают, что хотя в норме VEGF действует как вазодилататор, его увеличение при гестозе может быть расценено как один из механизмов реакций адаптации, возникающей на фоне увеличения продукции вазоконстрикторных субстанций.

Известно, что плацента при беременности продуцирует два гемопоэтических фактора роста: гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ). Концентрация М-КСФ в зоне фетоплацентарной единицы возрастает в 1000 раз, так как маточный светлый эпителий во время беременности является основным местом синтеза М-КСФ (Ширшев С.В., 1994).

Наиболее существенными эффектами М- и ГМ-КСФ являются следующие:

- оба КСФ оказывают выраженные трофические эффекты на ткани плаценты;

- факторы способствуют притоку моноцитов и макрофагов в плацентарный компартмент, поддерживая их жизнеспособность и дифференцировку, а также выступают индукторами цитокинов. Отмечено снижение концентрации М-КСФ и ГМ-КСФ в сыворотке крови у беременных с гестозом (Matsubara K. et al., 1999).

Из всего вышеизложенного очевидно, что недостаточность продукции лимфоидной тканью, макрофагальными элементами, плацентой цитокинов с иммуносупрессивной направленностью действия (ТРФ-, ИНФ 1-го типа, М-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-15 или усиление продукции цитокинов с иммуностимулирующим (TNF-, ИЛ-1) эффектом могут обеспечить срыв иммунологической толерантности лимфоидной системы матери по отношению к антигенам плода.

Анализ приведенных выше данных литературы убедительно свидетельствует о возможности срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода и развитию сенсибилизации материнского организма вследствие комплекса патогенетических факторов:

1. Генетически детерминированной недостаточности продукции плацентой иммуносупрессирующих гормонов и цитокинов.

2. Приобретенного повышения проницаемости маточно-плацентарного барьера для антигенов плода при одновременном подавлении продукции иммуносупрессирующих субстанций плацентой в случае развития инфекционного процесса в матке, плаценте и оболочках плода.

3. При нарушениях гемодинамики и микроциркуляции в маточно-плацентарном комплексе с последующим подавлением иммуносупрессивной функции плаценты, характерных для экстрагенитальной патологии (сердечная и легочная недостаточность, ожирение, эндокринопатии).

Касаясь молекулярно-клеточных механизмов, приводящих к повреждению биологических мембран, образованию вторичных аутоантигенов, инициации аутоиммунного процесса при местной или системной гипоксии, прежде всего необходимо выделить ведущие факторы: активацию перекисного окисления липидов, изменение рН жидкой среды организма, повышение содержания углекислого газа, активацию лизосомальных гидролаз, в частности, фосфолипаз. Повышение проницаемости биологических мембран, подавление продукции иммуносупрессирующих субстанций плацентой на фоне локальной и системной гипоксии приводят к срыву иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода, развитию сенсибилизации матери с последующим формированием реакций гиперчувствительности гуморального типа.

Литература

беременность гестоз акушерство

1. Акушерство/ Под ред. Г.М. Савельевой.-М.: Медицина, 2000.

2. Глухова Т.Н, Чеснокова Н.П., Салов И.А. и др. Проблемы этиологии и патогенеза гестоза // Успехи совр. естествозн. - 2002. - №2.-С. 56-61.

3. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть I. - СПб.: ЭЛБИ, 1999.

4. Кетлинский С.А, Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб: Гиппократ, 1992.

5. Клинические лекции по акушерству и гинекологии /Под ред. А.Н. Стрижакова и соавт..-М.:Медицина, 2000.

6. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии и лечению гестоза // Акуш. и гинекол. - 1998 - №5.-С. 3-6.

7. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия / // Иммунология. - 1999. - №5.-С. 5-8.

8. Минздрав РФ, отдел медстатистики. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1998 г. (статистические материалы). М., 1999.

9. Мурашко Л.Е., Ильинский И.М., Мойсюк Я.Г. и др. Морфология почек после перенесенной эклампсии // Пробл. беременности - 2001. - №4.-С. 39-42.

10. Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Нестеренко Т.Г. и др. Возможности прогнозирования гестоза и тактика ведения беременности // Пробл. беременности. - 2001. - №3.-С. 55.

11. Радзинский В.Е., Иткес А.В., Галина Т.В. и др. Корреляция различных форм гестоза с генотипом по гену GP IIIa в-цепи интегрина // Акуш. и гинекол. - 2001. - №6. - С. 53-56.

12. Репина М.А. Ошибки в акушерской практике. Л.:Медицина, 1988.

13. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология / Пер. с англ. М.: Мир, 2000.

14. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серов В.Н. и др. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза: Методические указания МЗ РФ. М., 1999.

15. Салов И.А., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П., Воронцова С.А. О возможном участии циркулирующих иммунных комплексов в патоморфологических изменениях плаценты при гестозе различной степени тяжести // Морфологические ведомости -2003. - №1-2.-С. 79-80.

16. Салов И.А., Чеснокова Н.П., Глухова Т.Н., Довгалевский П.Я. Механизмы развития гипертензии при гестозе различной степени тяжести // Рос. вестник акушера-гинеколога. - 2003. - №6.-С. 8-13

17. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство. - М.: Медицина, 1997.

18. Сидорова И.С. Поздний гестоз. М., 1996.

19. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Г. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина, 1996.

20. Чеснокова Н.П., Моррисон В.В. Механизмы развития иммунного ответа в норме и патологии. Саратов, 1998 г.

21. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. СПб: Изд-во специальной литературы., 1998.

22. Ширшев С.В. Белки фетоплацентарного комплекса в регуляции иммунных реакций // Успехи совр. биол. - 1993.-т. 113, вып. 2.-С. 230-246.

23. Benyo D.F. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampsia/ D.F. Benyo, A. Smarason, C.W. Redman //J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001 Jun; 86 (6): 2505-2512.

24. Brockelsby J.C. Increased circulating levels of vascular endothelial growth factor in preeclampsia/J.C. Brockelsby, T. Wheeler // Hypertension in pregnancy. - 1998.-v. 17. - №3.-P.283-290.

Размещено на Allbest.ru