Препарат Диклофенак гель 1%

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНЕСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧЕРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«РОССИЙСКИЙ ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Д.И. МЕНДЕЛЕЕВА»

Факультет химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов

Кафедра технологии химико-фармацевтических и косметических средств

Курсовой проект: « препарат Диклофенак гель 1%»

Выполнила: студентка группы ЗДО-62

Губкина Е.Д.

Проверил: Авраменко Г.В.

МОСКВА 2015



Содержание

Ведение

1. Состав препарата

2. Характеристика сырья

3. Характеристика готовой продукции

4. Технологическая схема производства

5. Материальный баланс

6. Технологический расчет

7. Тепловой баланс

8. Описание технологического процесса

Библиографический список



Введение

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидный противовоспалительный препарат из группы производных фенилуксусной кислоты. В лекарственных формах используется в виде натриевой соли.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Диклофенак гель 1 % - нестероидное противовоспалительное средство для местного применения. Оказывает местное противовоспалительное и обезболивающее действие. Ингибирует активность циклооксигеназы I и II, что приводит к нарушению метаболизма арахидоновой кислоты и подавлению синтеза простагландинов в очаге воспаления; уменьшает образование хининов и других медиаторов воспаления и боли, оказывает стабилизирующее влияние на лизосомальные мембраны.

Вызывает ослабление или исчезновение боли в месте нанесения геля, в том числе боли в суставах в покое и при движении; уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов; способствует увеличению объема движений в суставах.

Фармакокинетика

Диклофенак при наружном применении проникает через кожу в подкожную клетчатку, мышечную ткань, суставную капсулу, синовиальную жидкость. При местном применении концентрация в синовиальной жидкости выше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составляет 99%. Метаболизируется в печени. Выводится почками (около 65%) и с желчью (около 35%) в форме неактивных соединений с глюкуроновой и серной кислотами; менее 1% экскретируется в неизмененной форме.

Показания

- воспалительные и дегенеративные заболевания суставов (в т.ч. ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, острый и хронический подагрический артрит, остеоартроз периферических суставов и позвоночника);

- ревматические поражения мягких тканей;

- посттравматический болевой синдром (травматические ушибы, растяжения связок, мышц и сухожилий);

- воспалительные отеки мягких тканей;

- артралгии и миалгии, вызванные тяжелыми физическими нагрузками.

Способ применения и дозы

Наружно. Гель в количестве 2-4 г (полоска 1-2 см) наносят тонким слоем на кожу в очаге воспаления и легко втирают до полного всасывания 2-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 8 г. Курс лечения - до 14 дней.

Побочные действия

Местные реакции: возможны проявления раздражения кожи - гиперемия, жжение, зуд, сыпь.

Системные реакции: при длительном применении и/или при нанесении на обширные участки кожи возможно появление системных побочных эффектов: диклофенак гель фармакодинамика применение

cо стороны желудочно-кишечного тракта: боль в эпигастральной области, тошнота, метеоризм, потеря аппетита;

со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокуржение, сонливость;

со стороны дыхательной системы: бронхоспазм;

со стороны кожи: фотосенсибилизация, генерализованная кожная сыпь;

аллергические реакции: анафилактические реакции, включая шок и др.

Противопоказания

- гиперчувствительность к компонентам препарата, к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС;

- язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения;

- нарушение целостности кожных покровов;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст до 6 лет.

Передозировка

До настоящего времени о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Однако при нанесении геля на обширных участках кожи или при превышении рекомендованных доз возможны системные побочные эффекты, характерные для диклофенака и других НПВП (диспепсия, тошнота, боль в эпигастральной области, головная боль, головокружение, сонливость, бронхоспазм).

Лечение: симптоматическое.

Меры предосторожности и особенности применения

Избегать попадания геля в глаза и на слизистые оболочки.

После нанесения геля необходимо вымыть руки, если эта область не подвергается лечению.

С осторожностью назначают Диклофенак гель 1 % пациентам с пептической язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, печеночной порфирией (обострение); бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипами слизистой оболочки носа, сердечной недостаточностью, с нарушениями функции печени и почек, системы кроветворения, пациентам пожилого возраста, при одновременном назначении с другими НПВС.

При появлении побочных эффектов необходимо прекратить применение геля.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.

Влияние на способность к вождению и управлению потенциально опасными механизмами

При применении Диклофенак гель 1% в рекомендуемых дозах, препарат не влияет на способность к вождению и управлению механизмами.

Однако при нанесении препарата на обширных участках кожи и в дозах, превышающих рекомендованные, возможно развитие побочных действий со стороны центральной нервной системы (головная боль, сонливость), а в отдельных случаях возможно нарушение способности к вождению автотранспорта и управлению потенциально опасными механизмами.

Взаимодействие с другими лекарствами, другие взаимодействия

При наружном использовании геля взаимодействие с другими лекарственными средствами маловероятно (минимальная системная адсорбция).

Форма выпуска, упаковка

По 20 г, 25 г или 40 г геля в алюминиевых тубах, по одной тубе вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускается без рецепта врача.



1. Состав препарата

Лекарственное средство «Диклофенак гель 1%» имеет следующий состав (% масс.)

Диклофенак натрия -1.0

Пропиленгликоль -20.0

Lutrol F 127 -22.0

Вода -57.0

2. Характеристика сырья и вспомогательных компонентов

Диклофенак натрия

Химическое название

2-(2-(2,6-Дихлорфениламинo)фенил)уксусная кислота (в виде натриевой соли)

Брутто-формула

C₁₄H₁₁Cl₂NO₂

Кристаллический порошок от желтовато-белого до светло-бежевого цвета. Хорошо растворим в метаноле, растворим в этаноле, практически нерастворим в хлороформе, калиевая соль растворима в воде.

Фармакологическое действие - противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, противоревматическое, антиагрегационное.

Ингибирует циклооксигеназу, в результате чего блокируются реакции арахидонового каскада и нарушается синтез ПГE₂, ПГF_2альфа, тромбоксана A₂, простациклина, лейкотриенов и выброс лизосомальных ферментов; подавляет агрегацию тромбоцитов.

Диклофенак используется для устранения болевого синдрома и уменьшения отечности, связанной с воспалительным процессом.

Пропиленгликоль

Пропиленгликомль -- бесцветная вязкая жидкость со слабым характерным запахом, сладковатым вкусом, обладающая гигроскопическими свойствами.

1,2-пропиленгликоль

Температура кипения 184-189 градусов Цельсия

Плотность 1,037 г/см³

Смешивается с водой, низшими спиртами, эфирами, кетонами в любых соотношениях. Обладает антибактериальным действием приблизительно, как и этанол. В растворах предотвращает рост микроорганизмов.

Lutrol F 127

Lutrol F 127- полоксамер 407

синтетический блок-сополимер этиленоксида (а) и пропиленоксида (b), представленный общей формулой.

Где а=101, b=56

Белый крупнозернистый порошок воскообразной консистенции, хоошо растворимый в этаноле и воде.

Основное назначение - загущающий агент, и гелеобразователь, используется в качестве соэмульгатора и регулятора вязкости.

Вода

Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса. Используется качестве растворителя.

3. Характеристика готовой продукции

Показатель	Метод	Норма
Описание	Визуально	Белый или белый с желтоватым оттенком полупрозрачный гель со специфическим запахом
Подлинность	А) ТСХ ГФ ХI Б) УФ- спектрометрия ГФ ХII	Основное пятно на хромоторамме исследуемого образца по положе- нию интенсивности соответствует пятну на хромотограмме стандартного образца диклофенака натрия Максимум поглощения наблюдается при длинне волны 276 нм
Масса содержимого упаковка	ГФ ХI	Выдерживает требования
рН водного раствора	Потенциометрический ГФ ХI	7,0 - 8,5
Микробиологическая чистота	ГФ ХI	Категория 2
Количественное определение	ВЭЖХ (ГФ ХII)	0,90 - 1,10 г. Диклофенака на 100 г. геля
Транспортировка	-	В соответствии РД
Упаковка	-	Тубы алюминиевые, по 1 тубе вместе с инструкцией в картонную пачку
Маркировка	-	Согласно МР-64-03-004-2004
Хранение	-	Список Б. В сухом месте при температуре от 15 до 25 ?С. Замораживание не допускается
Срок годности	-	2 года
Фармакологическая группа	-	Ненаркотическое противовоспалительное средство



Пояснительная записка к спецификации

Подлинность.

А) ТСХ. Для определения подлинности активного вещества используется метод тонкослойной хроматографии, описанный в Британской Фармакопее (ВР 207, том 3).

В качестве неподвижной фазы используется силикагель, нанесенный на пластинки.

Подвижная фаза - смесь из 1 объема соляной кислоты, 1 объема воды, 6 объемов ледяной уксусной кислоты, 11 объемов этилацетата. На пластинку наносят по 2 мл каждого из следующих растворов.

Раствор 1 - к количеству геля, содержащего 50 мг диклофенака натрия, добавляют 12,5 мл 0,5 М раствора хлорида лития и встряхивают до образования гомогенной суспензии. Добавляют 12,5 мл хлороформа, встряхивают и смешивают с помощью ультразвука в течении 5 минут. Дают смеси расслоиться, фильтруют хлороформный слой через фильтр стекловолокна, используют фильтрат.

Раствор 2 содержит 0,2 % (масс/об) диклофенака натрия в смеси равных объемов 0,5 М раствора хлорида лития и дихлорметана. После нанесения растворов на пластину, высушить в потоке теплого воздуха в течении 10 минут. Пятно на хромотограмме, полученной с раствором 1 должно быть одинаково по положению, цвету и размеру, соответствующему пятну, полученному с раствором 2.

Б) УФ-спектрометрия: ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в 0,1 М раствора гидроксида натрия в области от 240-350 нм должен иметь максимум при 276 нм и минимум 249 нм.

Масса содержимого упаковки

Масса содержимого упаковки должна быть не менее 40 г. Определение проводят взвешиваием.

pH водного раствора извлечения

Готовят водное извлечение для геля (25 г геля растворяют в 25 мл воды). рН извлечения определяют патенциометрически в соответствии с требованиями ГФ ХI, вып.1,с.113. Установленный диапазон 7,0-8,5.

Микробиологическая чистота

Проводя в соответствии с ОФС 42-0067-07.

Нестерильные лекарственные средства могут быть контаминированы микроорганизмами.

В них допускается наличия лимитированного количества микроорганизмов, при отсутствии определенных видов бактерий, представляющих опасность для здоровья человека.

Испытание на микробиологическую чистоту включает способы подготовки образцов различных лекарственных форм перед испытанием, отбор образцов для анализа, методы качественного определения жизнеспособных бактерий и грибов, выявление и идентификацию отдельных видов бактерий, наличие которых недопустимо или ограничено в нестерильных лекарственных средствах, а также питательные среды, растворы и реактивы.

Испытание проводят в асептических условиях, чтобы предотвратить контаминацию исследуемых образцов.

Перед проведением контроля необходимо определить, обладает ли исследуемое лекарственное средство в условиях испытания на микробиологическую чистоту антимикробным действием, подавляющим рост определенных бактерий грибов, так как это может привести к неправильной оценки результатов анализа.

Для определения антимикробного действия тест-микроорганизмы: Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Escherichia coli, Salmonella abony, Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger. Кроме вышеперечисленных штаммов можно использовать и другие микроорганизмы из различных колленкций , типичные по культурно-морфологическим, тринкториальным и биохимическим свойствам. Набор тест-микроорганизмов может быть уменьшен или увеличен в зависимости от способа применения или состава испытуемого лекарственного средства.

Для препаратов применяемых местно, наружно, интервагинально (категория2), установлены следующие нормы:

Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) не более 10² в 1 г;

Не более 10¹ энтеробактерий и других грамотрицатльных бактерий в 1 г;

Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г;

Отсутствие Staphilococcus aureus в 1 г.

Количественное определение

Проводят согласно ГФ ХI, часть.

Подвижная фаза (ПФ). Смесь равных объемов 0.01 М раствора ортофосфорной кислоты и 0,013 М раствора дигидрофосфата натрия (рН 2,5) - метанол в соотношении 34:66.

Испытуемый раствор. 5 г геля, содержащий 50 мг диклофенака натрия, смешивают с 50 мл ацетона и встряхивают в течение 10 минут, процеживают, фильтрат испаряют досуха при пониженном давлении. Смешивают 40 мл воды и 60 мл метанола, 10 мл полученного раствора разбавляют до 100 мл подвижной фазой. В полученном растворе растворяют высушенный осадок, фильтруют через фильтр из стекловолокна.

Раствор стандартного образца. Около 0,05 г стандартного образца диклофенака натрия помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 0,01 г стандартного раствора диклофенака натрия 1 - (2,6 - дихлорфенил) - 1,3 - дигидро - 2Н - индол - 2-он помещают в мерную колбу на 100 мл и растворяют в метаноле.

Хроматографирование проводят аналогично хроматографированию, описанного в пункте определения посторонних примесей.

Хроматографируют раствор стандартного образца пять раз.

Хроматографическая система считается пригодной, если:

- относительное стандартное отклонение площади пика не более 2 %.

- разрешение между пиками диклофенаа натрия и диклофенака натрия 1 - (2,6 - дихлорфенил) - 1,3 - дигидро - 2Н - индол - 2-он не менее 6,5.

Содержание С₁₄H₁₀ClNNaO₂ мг (Х) рассчитывают по формуле:

Х=100*С(^So/_Ss)

C - концентрация диклофенака натрия в стандартном растворе мг/мл;

S₀ - площадь пика диклофенака натрия испытуемого раствора;

S_s - площадь пика диклофенака натрия стандартного образца.

Транспортировка

Соответствует требованиям РД.

Упаковка

Тубы алюминиевые по 30 г. Каждую тубу вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Маркировка

Осуществляется в соответствии с «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования. Методические рекомендации. МР 64-03-004-2004».

Хранение

В сухом месте при температуре от 15 до 25 ⁰С. Замораживание не допускается.

Срок хранения

2 года.

Фармакологическая группа: Нестероидный противовоспалительный препарат.



4. Технологическая схема производства

5. Материальный баланс

Состав препарата «Диклофенак гель 1%» (% масс.)

1. Диклофенак натрия - 1.0

2. Пропиленгликоль - 20.0

3. Lutrol F 127 - 22.0

4. Вода - 57.0

Выбираем в качестве упаковки алюминиевую тубу, по 40г. геля в одну тубу.

Тогда состав на одну тубу в граммах:

1. Диклофенак натрия - 0.4

2. Пропиленгликоль - 8.0

3. Lutrol F 127 - 8.8

4. Вода - 22.8

Производим серию - 25000 туб.

25000 туб * 40г. = 1000кг.

Берем исходные компоненты в избытке 4%, загрузка 1040кг.

Материальный баланс для производства «Диклофенак гель 1%». Серия 25000 туб по 40г.

Загружено	Получено
Наименование компонента	Масса кг.	Объем л.	Наименование компонента	Масса кг.	Объем л.
1.Диклофенак натрия	10,4	-	1.Диклофенак натрия	10,0	-
2.Пропиленгликоль	208,0	200,0	2.Пропиленгликоль	200,0	193,0
3.Lutrol F 127	228,8	-	3.Lutrol F 127	220,0	-
4.Вода	592,8	594,0	4.Вода	570,0	571,0
			5.Потери	40,0	-
Итого:	1040,0	794,0	Итого:

6. Технологический расчет

Жидкими компонентами являются вода и пропилен гликоль. Плотность пропиленгликоля берем равной плотности воды. Примем, что твердые компоненты не оказывают влияния на объем реакционной массы.

Получим:

V_р.м.=V_воды+V=210+594=794л.

Для компенсации всех допущений примем коэффициент заполнения основного аппарата равным 0,65, тогда:

V_апп.=V_р.м./ц=794/0,7=1134л.=1,134м³

Исходя из расчета, выбираем стандартный аппарат объемом V_апп.=1,25м³

(РСЭрн-1,25-1) [ ].

7. Тепловой баланс

Произведем тепловой расчет для основного аппарата.

1. Загрузка и охлаждение воды;

2. Загрузка Lutrol F 127;

3. Загрузка пропиленгликоля и диклофенака натрия;

4. Перемешивание;

5. Нагревание до температуры равной 25 ^оС;

6. Выгрузка.

Уравнение теплового баланса:

Q₁+Q₂+Q₃=Q₄+Q₅+Q₆

Q₁ - теплосодержание исходных веществ в аппарате в начале процесса;

Q₄ - теплосодержание продуктов в аппарате в конце процесса;

Q₂ - количество теплоты, необходимое для поддержания заданной температуры в аппарате;

Q₃=0 - тепловой эффект процесса (нет химической реакции);

Q₅=0 - тепло, расходуемое на нагрев аппарата;

Q₆=0 - потери в окружающую среду;

Q₂=Q₄-Q₁

Принимаем температуру помещения равной 25 ^оС.

Атомные теплоемкости химических элементов:

Элемент	Теплоемкость, Дж/(моль*К)
C	7,53
H	9,62
O	16,74
N	11,30
Cl	26,80
Na	26,78

Расчет удельных теплоемкостей веществ:

Диклофенак натрия C₁₄H₁₀Cl₂NNaO₂

C_P=(14*7,53+10*9,62+2*26,80+11,30+26,78+2*16,74)/318,13=1,027кДж/кг*К

Аналогично рассчитываем для других веществ:

Пропиленгликоль Ср=2,483 кДж/кг*К

Lautrol f 127 Ср=1,620 кДж/кг*К

Вода при 5⁰С Ср=4,210 кДж/кг*К

Расчет по стадиям:

Стадии 2,3,6

Q=0

Стадия 1

Производим охлаждение воды до 5⁰С

Q₂= Q₄ - Q₂

Q₂=(592,8*4,21*278) - (592,8*4,179*298) = - 44415 кДж/кг*К

Стадия 4

Температура в реакторе равна 5⁰С, а температура загружаемых компонентов равна 25⁰С.

Без дополнительного охлаждения температура в реакторе повысится:

(592,8*4,21+208*1,62)*278+(10,4*1,027+208*2,483)*298=(592,8*4,21+228*1,62+10,5*1,027+208*2,483)* Т

Т=281К=8⁰С

Стадия 5

Повышаем температуру системы до 25⁰С горячей водой

Коэффициент теплопередачи примем равный К=500 кДж/кг*К

Q=(592,8*4,21+228*1,62+10,4*1,027+208*2,483)*298 - (592,8*4,21+228*1,62+10,4+208*2,483)*281

Q=55793кДж

Q=kFДt_cp^ф



Дt_cp=36⁰C

F=(55793*10³)/(500*36*60*30)=1,72м²

8. Описание технологического процесса

В реакторе 1 , который представляет собой реактор, состоящий из корпуса с полусферическим дном и вертикальной цилиндрической части, загружают пропиленгликоль и диклофенак натрия. Пропиленглколь подается из мерника, количество регулируется с помощью расходника. Диклофенак натрия засыпают через люк реактора 1. Растворение происходит при перемешивании с помощью якорной мешалки.

Параллельно в основной реактор 2 подается вода 25⁰C, и охлаждаем ее до 5⁰C. Затем засыпается через люк реактора Lutrol F127. Реактор 2 представляет собой реактор с рубашкой, состоящий из корпуса с полусферическим дном и вертикальной цилиндрической части. Количество подаваемой воды регулируется с помощью расходомера. Растворение происходит при перемешивании с помощью якорной мешалки. После того как весь Lutrol F 127 перейдет в раствор, в реактор 2 направляется из реактора 1 раствор диклофенака натрия и пропиленгликоля. Для перемещения раствора из одного реактора в другой используется сжатый газ. В реакторе 2 ведется перемешивание с помощью якорной мешалки. Включают гомогенизатор, образующийся гель поступает в гомогинизатор для лучшего диспергирования. Перемещение геля по трубопроводу осуществляется с помощью винтового насоса. Для нагрева геля до комнатной температуры в рубашку реактора подается горячая вода. Для удаления конденсата ставится конденсатотводчик. После гель направляется в реактор - отстойник 3 с помощью винтового насоса, для удаления пузырьков воздуха под вакуумом и образования конечной структуры. Готовый гель из реактора - отстойника 3 направляется на фасовку и упаковку.



Библиогафический список

1. Государственная фармакопея СССР 11 издание, выпуск 1, М.: Медецина 1987 г., выпуск 2, М.: Медецина 1990 г.

2. Государственная формокопея 12 издание выпуск 1, Москва, 2012 г.

3. Государственный реестр лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx

4. Технология лекарственных форм, в 2 томах, под ред. Кондратьевой Т. С., М.: Медецина 1991 г.

5. Алвес С. В., Меньшутина Н. В. Промышленное производство мягких лекарственных форм, М. РХТУ им. Д.И. Менделеева 2011 г.

Размещено на Allbest.ru

...