Протекание и лечение митохондриальных болезней
Характеристика клинических проявлений митохондриальных болезней. Установление диагноза дисфункции дыхательной цепи митохондрий. Особенность клинического течения синдрома Пирсона. Введение акцепторов электронов и антиоксидантов при лечении недуги.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | реферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 03.06.2015 |
| Размер файла | 33,9 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ
Зав. Кафедрой, преподаватель - д.мед.н Гречанина Ю.Б.
РЕФЕРАТ
на тему: Митохондриальные болезни
Выполнила:
студентка IV мед.
факультета 1 группы 5 курса
Смолянинова Д.К.
Харьков 2015
Содержание
Введение
1. Клинические проявления митохондриальных болезней
2. Установление диагноза митохондриального заболевания
3. Риск для членов семьи в случае мутаций в мтДНК
4. Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия
Список используемой литературы
Введение
Генетика - (греческий genesis - происхождение), наука о законах наследственности и изменчивости организмов и методах управления ими. В зависимости от объекта исследования различают генетику микроорганизмов, растений, животных и человека, а от уровня исследования - молекулярную генетику, цитогенетику и др.
Популяционная генетика - наука о генетических основах популяции. Это теоретическая область генетики, изучающая наследственную преемственность в популяциях, занимающаяся генетическим описанием и математическим исследованием самих популяций, и сил, на них действующих.
Наследственные изменения, происходящие в ряду поколений, лежат в основе процесса эволюции, поэтому популяционную генетику можно рассматривать как основу синтетической теории эволюции, т.е. объединения дарвиновской идеи естественного отбора и корпускулярной теории Менделя. Математическая основа популяционной генетики была доказана Рональдом А. Фишером (Fisher, 1930) в его фундаментальной теории естественного отбора.
Медицинская генетика - изучает роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи от поколения к поколению наследственных болезней, а также разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, в том числе и болезней с наследственной предрасположенностью, объединяя, таким образом, медицинские и генетические открытия и достижения.
Медицинская генетика, являясь важнейшей частью теоретической медицины, выясняет значение наследственных (сочетание генов, мутаций) и средовых факторов, а также их соотношения в этиологии болезней. Как теоретическая и клиническая дисциплина медицинская генетика продолжает интенсивно развиваться в разных направлениях: изучение генома человека, цитогенетика, молекулярная и биохимическая генетика, иммуногенетика, генетика развития, популяционная генетика, клиническая генетика реферат с украинского медицинского портала “медик”
Митохондриальные болезни (МБ) - клинически гетерогенная группа заболеваний, возникающих в результате дисфункции дыхательной цепи митохондрий. Они могут вызываться мутациями в ядерной или митохондриальной ДНК (мтДНК). Некоторые митохондриальные болезни поражают единственный орган ( такой как глаза при болезни Лебера наследственной зрительной нейропатии [ЛНЗН], но большинство вовлекают многие органы и системы и часто проявляются неврологическими и миопатическими признаками.
Митохондриальные болезни могут проявляться в любом возрасте. В целом, мутации ядерных ДНК проявляются в детстве, а мутации мтДНК (первичные или вторичные по отношению к мутациям ядерной ДНК), в позднем детстве или у взрослых. Многие пораженные демонстрируют кластер клинических признаков, которые укладываются в известные клинические синдромы, такие как синдром Кэрнса-Сэйра (KSS ), хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию (CPEO), митохондриальную энцефаломиопатию с лактацидозм и инсульт-подобными эпизодами (MELAS), миоклоническую эпилепсию с рваными красными фибриллами (MERRF), нейрогенную слабость с атаксией и пигментным ретинитом (NARP), или синдром Лэя (LS). Вместе с тем, существует значительная клиническая вариабельность и многих больных не удается отнести ни к одной к одной известной категории. Частыми клиническими признаками митохондриальных болезней являются птоз, наружная офтальмоплегия, проксимальная миопатия, непереносимость физической нагрузки, кардиомиопатия, сенсоневральная тугоухость, атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, и сахарный диабет. Со стороны ЦНС отмечаются вариабельные энцефалопатия, судороги, деменция, мигрень, инсульт-подобные эпизоды, атаксия и спастичность. Частыми реферат с портала медик проявлениями могут быть выкидыши, причины которых не распознаются.
1. Клинические проявления митохондриальных болезней
Частоту дисфункции дыхательной цепи оценивают от 1 на 5-10 тысяч до 4-5 на 100 тысяч новорожденных. Клинически эти нарушения могут реализовываться в виде любой симптоматики в любом органе и ткани, в любом возрасте, а вследствии двойного кодирования компонентов мультиферментных комплексов, могут иметь любой тип наследования. Гетерогенность симптоматики затрудняет клиническую диагностику этих заболеваний. Необходимость исключать их возникает при наличии мультисистемных проявлений, которые не укладываются в обычный диагноз.
Первоначально МБ рассматривали как нервно-мышечную патологию или как митохондриальные энцефаламиелопатии. Нервно-мышечная патология обычно бывает представлена судорогами, деменцией, атаксией, оптической нейропатией, ретинопатией, нейросенсорнуой глухотой, периферической нейропатией, миопатией. Однако показано, что около 33% пациентов с МБ имеют нормальный интеллект и отсутствие нервно-мышечных проявлений.
Наиболее энергозависимыми, а потому уязвимыми являются мозг, сердце, скелетные мышцы, сенсорные органы, почечные канальцы, эндокринная система, печень, костный мозг и желудочно-кишечный (ЖК) тракт.
Сердечная патология при МБ в большинстве случаев представлена кардиомиопатией и дефектами проводимости, эндокринопатии - гипогликемией и сахарным диабетом. Часто встречается синдром Фанкони, а дисфункция костного мозга может быть в виде сидеробластической анемии.
Разнообразные ЖК проявления - анорексия, синдром циклической рвоты, дисфагия, хроническая диаррея, атрофия ворсинок, хроническая псевдообструкция кишечника, нарушения перистальтики, панкреатическая дисфункция и др. характерны для многих МБ. Но наиболее часто ЖК проявления ассоциированы с синдромом Пирсона (СП) и митохондриальной нейрогастроинтестициальной энцефаломиелопатии (МНГИЭМП). Отмечена и патология печени - гепатомегалия начиная с новорожденности, желтуха, недостаточность функции печени.
|
Клинические синдромы митохондриальных болезней |
|||
|
Заболевание |
Первичные признаки |
Дополнительные признаки |
|
|
Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия |
Наружная офтальмоплегия (PEO) Двусторонний птоз |
Легкая проксимальная миопатия |
|
|
Kearns-Sayre syndrome (KSS) Кэрнс-Сэйра синдром (КСС) |
PEO наступает до 20л. Пигментная ретино-патия. Белок в СМЖ >1г/л/. Церебеллярная атаксия. Сердечный блок |
Двусторонняя глухота. Миопатия. Дисфагия. Диабет сахарный. Гипопаратиеоидизм. Деменция |
|
|
Pearson syndrome Пирсона синдром |
Сидеробластическая анемия детская. Панцитопения. Нарушение экзокринной фукции поджелудочной железы |
Дефекты почечных канальцев |
|
|
Infantile myopathy and lactic acidosis (fatal and non-fatal forms) Инфантильная миопатия и лактацидоз (летальная и не-летальная формы) |
Гипотония на 1 году жизни. Трудности вскармливания и нарушение дыхания |
Фатальная форма может ассоциироваться с кардиомиопатией и/или синдромом Тони-Дебре-Фанкони |
|
|
Leigh syndrome (LS) Лэя синдром |
Подострая рецидивирующая энцефалопатия Мозжечковые и стволовые знаки Начало болезни в детстве |
Просвечивающие базальные ганглии Неврологическое заболевание или болезнь Лэя у матери |
|
|
Neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa (NARP) Нейрогенная слабость с атаксией и пигментным ретинитом |
Поздняя детская или взрослая форма периферической нейропатии Атаксия Пигментная ретинопатия |
Просвечивающие базальные ганглии Аномальная электроретинограмма Сенсомоторная нейропатияч |
|
|
Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) Митохондриальная энцефаломиопатия, лактацидоз и инсульт-подобные эпизоды |
Инсульт-подобные эпизоды до 40-летнего возраста Судороги и/ или деменция Рваные красные фибриллы и/или лактацидоз |
Сахарный диабет Кардиомиопатия (первично гипертрофическая, затем дилатационная) Двусторонняя глухота Пигментная ретинопатия Мозжечковая атаксия |
|
|
Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF) Миоклонус эпилепсия с рваными красными фибриллами |
Миоклонус Судороги Мозжечковая атаксия Миопатия |
Деменция Атрофия зрительного нерва Двусторонняя глухота Периферическая нейропатия Спастичность Множественный липоматоз |
|
|
Leber hereditary optic neuropathy (LHON) Лебера наследственная нейропатия зрительного нерва |
Подострое безболезненное двустороннее повреждение зрения М:Ж 4:1 Средний возраст наступления 24 года |
Дистония Синдром преждевременного возбуждения сердца |
2. Установление диагноза митохондриального заболевания
Дисфункция митохондрий устанавливается в результате дифференциальной диагностики с другими прогрессирующими мультисистемными заболеваниями. Диагноз может быть простым, если речь идет о распознаваемом фенотипе или идентифицированной патогенной мутации. Если синдром демонстрирует материнское наследование, необходимо исследовать мтДНКв первую очередь. Если клиническая картина характерна для ядерного ДНК наследования (включая делеции, или с. Альперса-Гуттенлохера), необходимо молекулярно-генетическое исследование мутаций ядерных генов. Если клиническая картина неспецифична, необходимо измерение в плазме или спинномозговой жидкости концентрации молочной кислоты, кетоновых тел, ацилкарнитина в плазме, и органических кислот в моче. В случае отклоненных результатов показана биопсия мышц и оценка активности ферментов дыхательной цепи. Нормальные показатели молочной кислоты не исключают митохондриального заболевания.
Нейровизуализация.
Может обнаружить кальцификацию базальных ганглиев и / или диффузную атрофию, фокальную атрофию коры мозга или мозжечка, или высокий уровень сигнала в затылочной области, что может быть доказательством генерализованной лейкоэнцефалопатии.Атрофия мозжечка чаще встречается у детей.
Нейрофизиологические исследования. ЭЭГ показана больным с энцефалопатией или судорогами. Энцефалопатия может сочетаться генерализованной медленно волновой активностью. Генерализованные или фокальные пики и увеличение волн характерны для больных с судорогами. Периферические нейрофизиологические исследования показаны больным с слабостью в конечностях, нарушениями чувствительности, или арефлексией. ЭМГ часто бывает нормальной, но с чертами миопатии. Скорость проведения по нервам может быть нормальной, или свидетельствовать о преимущественно реферат с портала медик аксональной сенсомоторной полинейропатии.
Магнитно-резонансная спектроскопия и нагрузочные тесты ( с измерением лактацетата в крови) используются для диагностики аномалий митохондриальной функции не-инвазивным методом.
Глюкоза. Подъем уровня глюкозы натощак свидетельствует о сахарном диабете.
Сердце. ЭКГ и ЭХО-КГ позволяют выявить кардиомиопатию или нарушение атрио-вентрикулярного проведения.
Магнитно-резанансная спектроскопия и нагрузочные тесты могут быть использованы для определения повышенной концентрации лактата в мозгу и мышцах в покое, или задержки восстановления пика АТФ в мышцах после нагрузки.
Лактат-пируват. Измерение лактата крови показательно у индивидуумов с чертами миопатии или заболеваниями ЦНС. Лактат крови натощак свыше 3.0 ммоль/л заставляет подозревать митохондриальную патологию. Измерение лактата в СМЖ показано у больных с заболеванием ЦНС. Лактат натощак в СМЖ свыше 1.5 ммоль/л заставляет подозревать митохондриальное заболевание
Биопсия мышц проводится в специализированном центре с последующим гистологическим, гистохимическим и биохимическим исследованием комплекса дыхательной цепи митохондрий.
Дифференциальная диагностика:
Лактацидоз может быть у больных, перенесших судороги или инсульт.
Аномалии белого вещества. См. Moroni et al 2002, Barkhof & Scheltens 2002.
Заболевания с митохондриальной дисфункцией. Доминантная атрофия зрительного нерва, атаксия Фридрейха, наследственная спастическая параплегия, болезнь Вильсона, и как часть процесса старения. Это не строго митохондриальные болезни. Этот термин относится только к первичным нарушениям митохондриального метаболизма, поражающим окислительное фосфорилирование.
Нарушение структуры мтДНК. Альперса-Гуттенлохера синдром, характеризующийся гипотонией, судорогами, поражением печени и почечной тубулопатией, вызывамый мутацией в гене POLG1. Наследование аутосомно-рецессивное.
Распространенность МБ составляет 11.5/100000 (~1/8500). Среди жителей Испании в возрасте свыше 14 лет - 5.7/100000 (Arpa et al,2003)
Причинами МБ являются мутации в ядерной ДНК или митохондриальной ДНК [DiMauro & Schon 1998]. Возможна лишь чисто клиническая классификация. Множество больных невозможно отнести ни к одной определенной категории. Корреляция генотип-фенотип слабая. Например, у больных с наружной офтальмоплегией может быть большая делеция мтДНК, точковая мутация мтДНК (например, A3243G ) или ядерная аутосомно-доминантная мутация , вызывающая вторичные изменения мтДНК (например, мутация ANT1).Генетическая классификация имеет недостатки, так как у значительного числа больных не удается идентифицировать генетические мутации [Shoubridge 2001]. Вдобавок, одни и те же мутации вызывают различные клинические синдромы ( например, мутация A3243G может вызывать хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию, сахарный диабет, тяжелую энцефалопатию с повторяющимися инсультами и эпилепсией).
|
Генетическая классификация митохондриальных болезней человека Нарушения первичной мтДНК 1 Тип наследования 2 Перестройки (большие частичные делеции и дупликации) Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO) S или M Кэрнса-Сэйра синдром S или M Диабет и глухота S Пирсона костного мозга-поджелудочной железы синдром S или M Спорадическая тубулопатия S Точковые мутации Гены, кодирующие белки: LHON (G11778A, T14484C, G3460A) M NARP/Лэя синдром (T8993G/C) M Гены-транспортеры РНК: MELAS (A3243G, T3271C, A3251G) M MERRF (A8344G, T8356C) M CPEO (A3243G, T4274C) M Миопатия (T14709C, A12320G) M Кардиомиопатия (A3243G, A4269G, A4300G) M Диабет и глухота (A3243G, C12258A) M Энцефалопатия (G1606A, T10010C) M Гены рибосомальной РНК: Не-сидромная сенсоневральная глухота (A7445G) M Индуцированная гликозидами не- синдромная глухота (A1555G) M Ядерные генетические заболевания Тип наследования Нарушения структуры мтДНК Прогрессирующая наружная офтальмоплегия, аутосомно-доминантная (с 2° множественными делециями мтДНК): Мутации в аденин-нуклеотид-транслокаторе (ANT1) AD Мутации в ДНК-полимеразе (POLG1) AD или AR Мутации в Twinkle -геликазе (C10ORF2) AD Митохондриальная нейро-гастро-интестинальная энцефаломиелопатия (с 2° множественными делециями мтДНК): Мутации в тимидин-фосфорилазе (TP) AR Миопатия с деплецией мтДНК: мутации в тимидин-киназе (TK2) AR Энцефалопатия с повреждением печени: мутации в дезоксигуанозин-киназе (DGUOK) AR Первичные нарушения в дыхательной цепи Лэя синдром: Недостаточность комплекса1 - мутации в субъединицах комплекса 1(NDUFS2,4,7,8 и NDUFV1) AR Недостаточность комплекса 2 - мутации в субъединице флавопротеина комплекса 2 (SDHA) AR Лейкодистрофия и миоклонус-эпилепсия: AR Кардиоэнцефаломиопатия: недостаточность комплекса 1 -мутации в субъединице комплекса 1 (NDUFS2) AR Атрофия зрительного нерва и атаксия: Недостаточность комплекса 2- мутации в субъединице флавопротеина комплекса 2 (SDHA) AD Нарушения импорта митохондриальных белков Дистония-глухота: мутации в белке дистонии-глухоты DDP1 (TIMM8) XLR Нарушения в ансамбле дыхательной цепи Лэя синдром: Недостаточность комплекса 4- мутации в COX белке ансамбля (SURFI) AR Недостаточность комплекса 4- мутации в COX белке ансамбля (COX10) AR Кардиоэнцефаломиопатия: AR Повреждения печени и энцефалопатия: Недостаточность комплекса 4- мутации в COX белке ансамбля (SCO1) AR Недостаточность комплекса 4 - мутации в белке, повреждающем COX mRNA стабильность (LRPPRC) AR Тубулопатия, энцефалопатия, и повреждение печени: недостаточность комплекса 3- мутации в комплексе 3 ансамбле (BSC1L) AR Энцефалопатия: недостаточность комплекса 1 - мутации в белке ансамбля комплекса 1 (B17.2L) AR Нарушения в метаболизме РНК Лэя синдром: Недостаточность комплекса 4 (LRPPRC) AR Дефекты многих комплексов (EFG1) AR Нарушения в липидной мембране Атаксия, судороги, или миопатия: Недостаточность коэнзима Q10 (COQ2) AR Барта синдром (Таффацин ) XLR |
Тип наследования. Дефекты митохондриальной ДНК наследуются по материнской линии. Дефекты ядерных генов наследуются аутосомно-рецессивно или аутосомно-доминантным образом.
3. Риск для членов семьи в случае мутаций в мтДНК
Родители пробанда. Делеции митохондриальной ДНК, как правило, возникают de novo, и таким образом поражают только одного члена семьи, без всякого риска для других членов семьи. Делеции мтДНК могут передаваться. Повторный риск 1:24
Точечные мутации мтДНК и дупликации могут передаваться по материнской линии.
Отец пробанда не может иметь мутации мтДНК и быть причиной болезни пробанда.
Мать пробанда обычно имеет мутации в мтДНК, может передавать их детям. Может иметь или не иметь симптомы болезни.
Сибс пробанда. Риск для сибсов зависит от генетического статуса матери. Если у матери есть мутация мтДНК, существует риск для всех сибсов наследовать ее.
Потомки пробанда. Потомки мужчин с мутацией мтДНК не имеют риска. Все потомки женщин с мутациями мтДНК имеют риск наследования этой мутации. Женщина, имеющая гетероплазмию * по точковой мутации мтДНК может передавать различное количество митохондрий с этой мутацией ее потомкам, что приводит к заметной вариабельности клинической картины среди сибсов в одной и той же семье [Poulton & Turnbull 2000]. Для мутаций T8993G, T8993C, A3243G, A8344G, и G11778A риск иметь пораженных потомков зависит от процентного уровня мутаций мтДНК в крови матери [Chinnery et al 1998 ; White, Collins et al 1999 ; Chinnery et al 2001]. Однако эти данные получены ретроспективно и не должны прямо использоваться для генетического консультирования реферат с портала медик. митохондриальный болезнь дисфункция антиоксидант
Риск для других членов семьи пробанда зависит от генетического статуса матери пробанда. Если она имеет мутацию мтДНК, ее сибсы и она сама имеют риск заболеть.
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Родители пораженного ребенка являются облигатными гетерозиготами, несут один мутантный аллель, и не являются больными.
Сибсы пробанда при зачатии имеют 25% риск наследовать оба мутантных аллеля и заболеть, 50% риск наследовать один мутантный аллель и быть носителем, и 25% риск наследовать оба нормальных аллеля и быть здоровыми. Если известно, что сибсы здоровы, они имеют риск 2/3 быть носителями мутантного гена. Гетерозиготы (носители) асимптоматичны.
Потомки пробандов являются облигатными гетерозиготами
Аутосомно-доминантное наследование
Родители пробанда. Один из родителей пробанда может иметь мутантный аллель, также как пробанд, при этом иметь симптомы заболевания или не иметь их. Пробанд может иметь заболевание в результате генной мутации, возникшей de novo. Пропорция новых и унаследованных мутаций неизвестна.
Сибсы пробанда. Риск для сибсов пробанда зависит от генетического статуса родителей. Риск для сибсов пробанда равен 50%, если один из родителей имеет мутантный аллель.
Потомки пробанда имеют 50% риск наследования мутантного аллеля.
Пренатальное тестирование мутаций мтДНК затруднено из-за феномена гетероплазмии * мтДНК в клетках различного тканевого происхождения, например в клетках ворсин хориона и в клетках самого плода. Кроме того процентное соотношение мутантных мт ДНК и нормальных меняется в процессе развития эмбриона и плода и в течение жизн [Poulton et al 1998], за исключением мутаций T8993G и T8993C, не изменяющихся с течением времени [White, Shanske et al 1999]. Для них была проведена успешная пренатальная диагностика в клетках амниотической жидкости на 15-18 неделе беременности [Harding et al 1992 ; White, Collins et al 1999] с использованием ДНК. Такой же подход использован для аутосомно-рецессивных мутантных генов ядерной ДНК [Poulton & Turnbull 2000]. Пренатальное генетическое тестирование плода в отношении аутосомно-доминантных ядерных мутантных генов до сих пор не проведено. Возможна также преимплантационная генетическая диагностика в семьях с уже идентифицированной мутацией.
Ведение больных в основном является поддерживающим и включает раннюю диагностику и лечение сахарного диабета, сердечных нарушений, коррекцию птоза и замещение хрусталика в случае катаракты, прием коэнзима Q10, и рибофлавина больными с недостаточностью комплекса 1 и 2.
Митохондриальные болезни (МБ), в основе которых лежат нарушения метаболизма энергии, включают в себя несколько групп заболеваний. Настоящий обзор рассматривает одну из групп МБ - дефекты ферментов дыхательной цепи. Каждая клетка организма содержит от нескольких сотен до тысяч органелл - митохондрий, содержащих от 2 до 10 кольцевых молекул митохондриальной ДНК (мтДНК), способных к репликации, транскрипции и трансляции реферат с портала медик независимо от ядерной ДНК (яДНК). Митохондрия является отдельной единицей, способной к самовоспроизведению. В составе митохондрий мтДНК наследуется по материнской линии.
Одновременно в клетке могут сосуществовать нормальный (дикий) и мутантный типы мтДНК, что принято обозначать термином гетероплазмия. Оба типа мтДНК в процессе деления клетки распределяются случайным образом между дочерними клетками. Поэтому в последующих поколениях часть клеток будет обладать только нормальной мтДНК, часть - только мутантной, а третья часть - и тем и другим типом мтДНК.
Информативная плотность мтДНК высока, реферат с портала медик а избыточность, характерная для яДНК, отсутствует. Поэтому интенсивность мутационного процесса мтДНК значительно выше, чем в яДНК, а отсутствие интронов приводит к тому, что мутации локализуются в кодирующих последовательностях мтДНК). Отсутствие гистонов и эффективной системы репарации делает мтДНК более уязвимой в отношении воздействия свободных радикалов кислорода, образующихся в процессе окислительного фосфорилирования, что является вкладом в нейродегенеративные процессы и процессы старения.
Основная функция митохондрии, производство клеточной энергии, осуществляется дыхательной цепью. Дыхательная цепь локализуется во внутренней мембране митохондрии и включает в себя пять мультиферментных комплексов (с I по Y), каждый из которых в свою очередь состоит из нескольких десятков субьединиц. Комплексы I-Y имеют двойное кодирование, поскольку часть субъединиц (меньшая), кодируется генами, локализующимися в мтДНК, тогда как большая часть субъединиц кодируется генами ядерной ДНК (яДНК). Конечным результатом окислительного фосфорилирования, происходящего в комплексах I-Y, является производство энергии - синтез АТФ. Дефекты ферментов дыхательной цепи приводят к уменьшению синтеза АТФ
Синдром Пирсона (Pearson syndrome)
Синдром Пирсона (СП), для которого характерными признаками считают упорную сидеробластическую анемию с вакуолизацией эритроидных и миелоидных предшественников и дисфункцию поджелудочной железы, был описан Pearson в 1979 г. . Пациенты могут иметь зависимую от переливаний крови макроцитарную анемию с нейтропенией и тромбоцитопенией. Как и в случае других МБ в основе мультиорганного патологического процесса при СП лежат делеции мтДНК. Фенотип и клиническое течение определяются долей аномальной мтДНК (гетероплазмия). Биопсия скелетных мышц обнаруживает наличие характерных рваных красных волокон и другие аномалии ультраструктуры волокон.
У большинства пациентов отмечают вовлечение в патологический процесс поджелудочной железы, сочетающееся иногда с инсулинзависимым сахарным диабетом. Панкреатическая недостаточность может иметь следствием хроническую диаррею и задержку развития. В образцах поджелудочной железы, полученных аутопсией, показаны уменьшение размеров и количества островков, фиброз и ацинарная атрофия. В дальнейшем патология ЖК тракта продолжается в форме нарушения перистальтики кишечника, рвоты, гастропареза и псевдообструкции. Отмечают недостаточность функции печени, стеатоз, гемосидероз, цирроз. Посмертное исследование выявляет портальную дилятацию, фиброз, холестаз и гепатоцеллюлярный гемосидероз.
Лабораторное исследование показывает наличие лактатацидоза, комплексную органическую ацидурию, повышение содержания гемоглобина F и увеличение активности аденозиндезаминазы. В период новорожденности - гипотония, гипогликемия, тяжелый лактатацидоз в отсутствии анемии. Повышенное соотношение лактат/пируват в плазме и аномалии ОФ (oxidative phosphorilation) в лимфоцитах подтверждает митохондриальную природу болезни.
У пациентов с СП обнаруживают перестройки мтДНК, в большинстве случаев крупные делеции. Аномалии митохондриального генома были обнаружены во всех тестированных тканях, что подтверждает мультисистемность МБ. Клиническая тяжесть заболевания не зависит от количества делетированного материала и протяженности делеции мтДНК.
Большинство пациентов не достигают возраста 4-х лет. У пациентов, проживших несколько лет, в дальнейшем развиваются признаки синдрома Кернса-Сейра (Kearns-Sayre syndrome) с энцефаломиелопатической офтальмоплегией, пигментной ретинопатией и церебеллярным синдромом. Считают, что СП и синдром Кернса-Сейра имеют общий патогенетический механизм. Различие фенотипов может определяться первоначальнным количеством делетированной мтДНК и селекцией против нее в различных тканях.
4. Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия
Мультисистемный синдром с вовлечением мышц, периферической и центральной нервной системы, а также ЖК тракта, описанный впервые в 1983г., приобрел свое окончательное название - МНГИЕМ - в 1994 году. Для заболевания характерна прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, птоз, периферическая сенсорномоторная нейропатия, мышечная слабость и лейкоэнцефалопатия с диффузными изменениями белого вещества, выявляемыми с помощью МРТ. Со стороны ЖК тракта отмечают тошноту, рвоту, боли, диаррею, сниженную перистальтику кишечника. Хроническая псевдообструкция в сочетании с гастропарезом имеет результатом замедление продвижения содержимого кишечника.
Хотя в названии зоболевания не упомянута офтальмоплегия, ее отмечают у большинства пациентов, также как и тугоухость. В дополнение к тому - атрофия зрительного нерва, сенсорномоторная полинейропатия, а также периферическая нейропатия. Средняя продолжительность жизни 37 лет.
Исследование свежезамороженных скелетных мышц показывает наличие рваных красных волокон, аномальных митохондрий и выявляет дефицит активности ферментов дыхательной цепи. Молекулярно-генетический анализ выявляет множественные делеции мтДНК и частичное истощение митохондриального генома. Ген, ассоциированный с МНГИЭМ и картированный на хромосоме 22q13.32-qter, кодирует тимидинфосфорилазу (ТФ), которая участвует в ангиогенезе, клеточном тропизме и обеспечивает тимидином синтез мтДНК. Показано, что при МНГИЭМ активность ТФ резко снижена, а концентрация тимидина в плазме повышена двадцатикратно, что приводит к дисбалансу пула нуклеотидов митохондрии. Поскольку скорость репликации мтДНК высока, то дисбаланс нуклеотидов оказывается витальным для митохондриального генома.
Предполагается, что МНГИЭМ наследуется аутосомно-рецессивно и относится к группе болезней, обозначаемых как дефекты межгеномного взаимодействия, нарушения мтДНК есть результат мутации яДНК.
Диагностические тесты. Перечень диагностических тестов, применяемых в случае необходимости исключения МБ, включает в себя следующее:
- Значение соотношения лактат/пируват в плазме
- Значение соотношения кетоновых тел в плазме
- Количественный анализ аминокислот плазмы
- Анализ профиля ацилкарнитинов
- Количественный анализ органических кислот мочи
- Исследование цереброспинальной жидкости
- Биопсия скелетных мышц
- Наиболее информативным является исследование активности ферментов
Каждый из вышеперечисленных тестов не является абсолютным. Необходима их комплексная оценка со многими повторами в сочетании с клиническими данными. Нормальный уровень лактата в плазме и в спинномозговой жидкости не исключают МБ.
Лечение митохондриальных болезней
Лечение МБ, несмотря на 15-тилетний эмпирический опыт, остается не всегда решенной проблемой. К настоящему моменту сложились следующие принципы лечения МБ:
1. Введение акцепторов электронов и кофакторов
Убихинон ( Ubiquinone - коэнзим Q10), естественный компонент дыхательной цепи, педиатрическая доза 4,5 мг/кг/день перорально;
Идебенон (аван) - Idebenone (Avan), антиоксидант, структурно подобен коэнзиму Q10. Известен лечебный эффект при митохондриальных кардиомиопатиях и при кардиомиопатии при атаксии Фридрейха. Доза для взрослых 90 мг/день, хотя известна и более высокая дозировка реферат с портала медик до 225 мг/день. Педиатрическая доза 5 мг/кг/день перорально;
Тиамин, кофактор ферментативных реакций. Имеет благоприятное действие (300 мг/день) на баланс лактата и пирувата при синдроме Кернса-Сейра);
Рибофлавин (витамин В2), кофактор электронного транспорта, эффективен при дефекте комплекса I и MELAS. Педиатрическая доза 50-200 мг/день перорально;
Менадион ( menadione - витамин К3), возможные осложнения при применении - гемолитическая анемия, гипербилирубинемия и kernicterus у новорожденных. Педиатрическая доза 1,1-1,5 мг/кг/день.
2. Введение антиоксидантов.
Аскорбиновая кислота, педиатрическая доза 57 мг/кг/день перорально. Витамин С противопоказан при наличии нефролитиаза (мочекаменная болезнь);
Витамин Е, педиатрическая доза 200-400 IU/день.
Список используемой литературы
1. О.Я.Гречанина, Р.В. Богатырёва «Медицинская генетика»
2. В. Н. Горбунов, В. С. Баранов, «Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний» Санкт-Петербург, 1997 г.
3. Н. П. Дубинин «Новое в современной генетике», Москва, "Наука"
4. В.И.Назаров,«Учение о макроэволюции», 1991
5. Ю. Е. Вельтищев, Л. З. Казанцева, В. П. Ветров «Клиническая генетика и педиатрия», Москва, 1994 г.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Понятие митохондриальных болезней как гетерогенной группы системных расстройств. Главные функции митохондрий. Молекулярно-генетическая классификация митохондриальных болезней, особенности их диагностики и лечения. Препараты, составляющие основу лечения.
презентация [570,1 K], добавлен 30.03.2016Основные признаки наследственной патологии. Оценка общих особенностей клинических проявлений наследственных болезней. Болезнь Дауна, нейрофиброматоз, ахондроплазия, хорея Гентингтона. Биохимические, иммунологические и иммуноферментные методы исследования.
презентация [4,1 M], добавлен 21.09.2015Молекулярные и диагностика основы наследственных болезней. Симптоматическое, патогенетическое и этиологическое лечение хромосомных болезней. Коррекция генетического дефекта при моногенных заболеваниях. Подавление избыточной функции генов и их продуктов.
презентация [914,0 K], добавлен 10.10.2013Инвазивная и консервативная стратегия при лечении острого коронарного синдрома, влияние дисфункции почек на его появление. Критерии перенесенного инфаркта миокарда и его классификация, российские национальные рекомендации по лечению и профилактике.
презентация [10,1 M], добавлен 23.10.2013История болезни пациента, находящегося на стационарном лечении с диагнозом: "острый гнойный пансинусит". Сопутствующее заболевание: железодефицитная анемия. Обоснование клинического диагноза. Оперативное лечение и дезинтоксикационно-инфузионная терапия.
презентация [101,2 K], добавлен 14.11.2015Диагностика генетических заболеваний. Диагностика хромосомных болезней. Лечение наследственных болезней. Проведение евгенических мероприятий. Перспективы лечения наследственных болезней в будущем. Медико-генетическое консультирование и профилактика.
курсовая работа [27,0 K], добавлен 07.12.2015Исторические этапы формирования клинического диагноза. Схема клинического исследования. Обхождение с животными при исследовании. Типы высшей нервной деятельности. Симптоматология первичных заболеваний кожи. Исследование органов кровообращения животных.
учебное пособие [4,0 M], добавлен 13.04.2012Изучение жалоб пациента на момент поступления в клинику. Исследование мышечной, лимфатической, дыхательной и сердечнососудистой систем. Составления плана обследования больного. Обоснование клинического диагноза. Лечение мультирезистентного туберкулеза.
история болезни [41,0 K], добавлен 14.06.2014Жалобы больного при поступлении. Изучение мышечной, лимфатической, дыхательной, сердечнососудистой систем. Анализ результатов инструментальных исследований. Обоснование клинического диагноза. Лечение хронического рецидивирующего калькулезного холецистита.
история болезни [30,6 K], добавлен 12.05.2014История болезни, анамнез жизни больного. Исследование органов и систем, данные лабораторных и ультразвуковых исследований. Установление и обоснование клинического и дифференциального диагноза, назначенное лечение. Диспансерное наблюдение и прогноз жизни.
история болезни [60,1 K], добавлен 06.10.2010Эффективное лечение кожных болезней. Комплексный характер лечения дерматозов. Лечебный и профилактический режимы. Противомикробные, противовоспалительные, антипролиферативные и психотропные средства. Курортотерапия, хирургическое лечение, психотерапия.
реферат [37,6 K], добавлен 28.07.2010Характеристика эпидемии как заболевания множества людей в относительно короткие сроки. Значение эпидемиологического метода при изучении закономерностей распространения среди населения болезней неинфекционной природы. Опасность инфекционных болезней.
контрольная работа [66,3 K], добавлен 17.06.2011Распространенность и причины развития мерцательной аритмии. Возможные электрофизиологические механизмы. Варианты клинического течения и их определения. Обязательный объем обследования пациента. Частота развития клинических проявлений. Риск смерти.
презентация [5,2 M], добавлен 17.10.2013Значение внутренней медицины в общемедицинском образовании. Задачи пропедевтики внутренних болезней. Методы исследования больного, распознавание ведущих клинических синдромов, понятие о симптоме, синдроме и диагнозе. Основы врачебной этики и деонтологии.
реферат [19,6 K], добавлен 27.01.2010Исследование патогенеза и клинических проявлений суставного синдрома. Изучение признаков полисистемного поражения. Дефигурация и деформация суставов. Характеристика особенностей суставного синдрома при основных нозологических формах суставной патологии.
презентация [3,7 M], добавлен 16.03.2014Классификация наследственных болезней человека. Генные, митохондриальные и хромосомные болезни. Повреждения наследственного аппарата клетки. Общая частота генных болезней в популяциях людей. Признаки синдрома Марфана и методы лечения гемофилии.
презентация [2,5 M], добавлен 06.12.2012Глобальный характер проблемы охраны здоровья населения от эпидемий и новых болезней. Изучение географии и причин болезней нозогеографией. Выделение микрозон по типам болезней и их характеристика. Глобальная угроза СПИДа (ВИЧ) и ее факторы. Долголетие.
реферат [38,1 K], добавлен 15.07.2008Изучение тениоза, гельминтоза, характеризующегося поражением тонкого кишечника. Описания возбудителя заболевания. Развитие цепня свиного. Анализ симптомов, клинических проявлений и течения тениоза. Диагностика, методы лечения и профилактика гельминтозов.
презентация [1,1 M], добавлен 01.02.2015Структура и функции генов. История расшифровки механизма развития болезней с наследственным предрасположением. Понятие, сущность и причины мутаций. Характеристика хромосомных болезней и болезней нарушения обмена веществ (аминокислот, жиров и углеводов).
реферат [26,2 K], добавлен 11.03.2010Жалобы на момент поступления, история жизни. Состояние основных органов и систем больной. Установление клинического диагноза на основании осмотра и предварительного диагностирования. Назначенное лечение, прогноз для жизни и трудоспособности больной.
история болезни [19,8 K], добавлен 11.06.2009
