Вода для фармацевтических целей: анализ особенностей получения и контроля качества

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение

среднего профессионального образования

Нижегородской области

«Арзамасский медицинский колледж»

Выпускная квалификационная работа

По специальности - Фармация

Квалификация: Фармацевт

Вода для фармацевтических целей: анализ особенностей получения и контроля качества

Студент

очная форма обучения: Батылова Наталия Станиславовна

Руководитель Е.А. МАЛЫШЕВА

Арзамас- 2015

Содержание

Введение

1. Нормативные документы, регламентирующие производство и контроль качества воды в РФ. Термины и определения

2. Нормативные документы, регламентирующие производство и контроль качества воды за рубежом

3. Категории качества воды, используемые на фармацевтических предприятиях

3.1 Вода питьевая

3.2 Вода (поверхностная, артезианская)

3.3 Вода для диализа

3.4 Вода очищенная

3.5 Вода стерильная очищенная

3.6. Вода высокоочищенная

3.7 Вода для инъекций стерильная

3.8. Вода для инъекций

4. Методы очистки воды

4.1 Подогрев и термостатирование

4.2 Грубая фильтрация

4.3 Умягчение

4.4 Фильтрация

4.5 Дистилляция

4.6 Ионный обмен

4.7 Электродеионизация

4.8 Обратный осмос

4.9. Микрофильтрация, нанофильтрация, ультрафильтрация

4.10 Ультрафиолетовое облучение

5. Требования к воде очищенной, регламентируемые различными фармакопеями

6. Требования к воде для инъекций, регламентируемые различными фармакопеями

7. Хранение и распределение воды для фармацевтических целей

Заключение

Список литературы

Приложения

Введение

Вода в фармацевтическом производстве является одним из ключевых элементов системы обеспечения качества конечной продукции.

Вода может использоваться на разных стадиях технологического процесса и для разных целей. Существует несколько типов воды, отличающихся по требованиям к их чистоте.

Качество воды для фармацевтических целей напрямую зависит от исходной воды, ее химического состава, возможных примесей (механические и коллоидные частицы, микроорганизмы, бактериальные эндотоксины и др.).[11]

Поскольку воду для фармацевтических целей получают из воды питьевой, источником которой служит природная вода, важным моментом является освобождение последней от присутствующих в ней примесей. В природной воде могут содержаться растворимые вещества, образующие ионы различных солей, суспензии типа гидроксидов металлов; органические кислоты, органические соединения хлора; вещества типа инертных газообразных органических соединений; микроорганизмы, планктоны, водоросли и т.д. Значительная часть этих веществ удаляется на стадии получения воды питьевой. Однако вода для фармацевтических целей должна соответствовать особым требованиям. Особые требования к ней на современном фармацевтическом предприятии обусловлены тем, что вода является наиболее широко используемым исходным или вспомогательным материалом в производстве лекарственных средств (ЛС), а также на различных стадиях процесса: для получения пара, мытья тары и укупорки, санитарной обработки, использования в стерилизаторах, в проведении анализов и т.д. В силу своей полярности и особенностей водородных связей это соединение обладает уникальными химическими свойствами. Вода способна играть роль не только растворителя или среды для образования суспензий многих веществ, но и имеет примеси, которые сами представляют опасность. Вода и ее примеси способны реагировать с активными субстанциями, вспомогательными материалами, первичной упаковкой ЛС с образованием опасных для здоровья веществ. [9]

Многообразие сфер использования воды определяет существование различных критериев качества, и, соответственно, применение различных методов очистки.

Качество воды - один из важнейших факторов успешной работы фармацевтического предприятия.

В соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к технологическому процессу, персоналу, используемому оборудованию, помещениям, субстанциям, вспомогательным материалам, воздуху и пр., и тенденциями, направленными на ужесточение требований к фармацевтическим предприятиям (соответствие cGMP, cGEP и др.), возникает необходимость обеспечения надлежащего качества выпускаемой продукции на каждом этапе, каждом участке производства ЛС. Это в полной мере относится и к предварительной подготовке, получению, хранению, распределению воды для фармацевтических целей.[21]

Вода - основа жизни. Данное утверждение актуально не только для живых организмов, но и целых промышленных предприятий. Ведь ни одно производство немыслимо без воды. В зависимости от того, с какой именно целью используется вода, к ее качеству предъявляются различные требования.

Особенно жестко регламентируется качество воды в высокотехнологичных производствах. Так, в фармацевтической промышленности устанавливаются нормы к воде двух классов чистоты: воде очищенной и воде для инъекций.[5]

Накопленный практический опыт производителей лекарственных препаратов (особенно растворов для парентерального применения большого объема (инфузионных растворов)) в России и за рубежом показывает, что причиной отзыва продукции и источником ее загрязнения является в большинстве случаев используемая вода неудовлетворительного качества. В связи с вышесказанным, подготовка и получение воды относятся к наиболее ответственным и сложным, так называемым критическим стадиям технологического процесса на любом фармацевтическом предприятии. Поэтому, для оценки и анализа существующей или проектируемой системы водоподготовки, безусловно, необходимо знать современные требования к качеству воды и понимать, в каком месте для каких целей и какой тип воды необходимо использовать.[21]

Требования к воде, используемой при производстве и/или изготовлении лекарственных средств, в России и за рубежом различны. Многообразие технологических схем, методов и оборудования для предварительной подготовки и получения воды свидетельствуют о необходимости и актуальности проведения сравнительных исследований с целью выбора оптимальных технологических решений.

Целью данной работы является изучение отечественных и зарубежных нормативных документов по контролю качества, получению, распределению и хранению вод для фармацевтических целей.

1. Нормативные документы, регламентирующие производство и контроль качества воды в РФ

Данными документами регламентируются методы приготовления и хранения воды очищенной и воды для инъекций, а также контрольные процедуры в соответствии с требованиями, изложенными в этих документах:

1. «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». ОСТ 42-510-98 Утвержден Министром здравоохранения Российской Федерации 1998г.

2. ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», утвержден Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии 20 мая 2009 г.

3. «Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества». Санитарные правила (СП) 3.3.2.015-94. Утверждено постановлением Госкомсанэпиднадзора России от 12.08.94г. М, 1994г.

4. «Организация и контроль производства лекарственных средств. Стерильные лекарственные средства». Методические указания (МУ) 42-51-1-93 - 42-51-26-93. Утверждены начальником Управления по стандартизации и контролю качества лекарственных средств и изделий медицинской техники и инспекцией по качеству Министерства здравоохранения Российской Федерации 8.02.93г. М., 1993г., 74с.

5. Государственная Фармакопея изд. XII, часть 1, стр. 125, 128, 160.

6. Фармакопейная статья ФС 42-2619-97 «Вода очищенная».

7. Фармакопейная статья ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций».

8. Фармакопейная статья ФС 42-213-96 «Вода для инъекций в ампулах».

9. Фармакопейная статья ФС 42-2998-99 «Вода для инъекций во флаконах.

10. СанПиН 2.1.4.559-96. «Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества».

11. «Методы санитарно-микробиологического анализа питьевой воды». Методические указания МУК 4.2.671-97. от 4 июля 1997г. Министерство здравоохранения Российской Федерации. М., 1997г., 36с.

12. Вода очищенная - вода, соответствующая требованиям фармакопейной статьи ФС 42-2619-97.

13. Вода для инъекций - вода, соответствующая требованиям фармакопейной статьи ФС 42-2620-97.

14. Вода питьевая - вода, соответствующая требованиям СанПиН 2.1.4.559-96.

15. Пирогены - вещества вызывающие повышение температуры при парентеральном введении млекопитающему.

16. Уровень тревоги - значение контролируемого параметра, превышение которого свидетельствует о том, что технологический процесс близок к выходу за рамки нормальных рабочих условий. Достижение уровня тревоги является только предупреждением, и корректировки при этом могут быть необязательны.

17. Уровень действия - значение контролируемого параметра, превышение которого указывает на то, что процесс вышел за рамки нормальных рабочих условий. Достижение уровня действия указывает на то, что необходимо предпринять корректирующее вмешательство для приведения технологического процесса в норму.

18. Биопленка - совокупность микроорганизмов в среде, в которой мало питательных веществ. Микроорганизмы в биопленке защищены от воздействия многих стерилизующих факторов.

19. Санация - совокупность процедур очистки и стерилизации, обеспечивающих состояние системы, гарантирующее сохранение свойств воды в пределах соответствующих нормативных документов.

20. Валидация - оценка и документированное подтверждение того, что производственный процесс обеспечивает получение продукции, соответствующей установленным требованиям.

2. Нормативные документы, регламентирующие производство и контроль качества воды за рубежом

1. United States Pharmacopoeia 30 - National Formulary 25 - фармакопея США 30-ое изд.

2. Руководство ISPE «Baseline Pharmaceutical Engineering Guide for New Facilities, Vol. 4: Water and Steam Guide» (2000) - Международное общество по вопросам фармакоэпидемиологии «Основное фармацевтическое техническое руководство, том 4: Руководство по воде и чистому пару».

3. European Pharmacopoeia 6.0. Edition - Европейская фармакопея 6-ое изд.

4. British Pharmacopoeia 2009 - Британская фармакопея 2009г

5. Japanese Pharmacopoeia XV - Японская фармакопея 15 изд.

6. Руководство US Food and Drug Administration,. «Guide to Inspections of High Purity Water System», 1993 - Американское ведомство по надзору за продуктами питания и лекарственными средствами «Руководство о проверке системы получения высокоочищенной воды».

7. Технический Отчет PDA №4 «Проектные концепции для валидации систем воды для инъекций» (Design Concepts for the Validation of Water for Injection System, 1983).

8. World Health Organization, WHO Technical Report Series, No. 929, 2005 «WHO Good Manufacturing Practices: Water for pharmaceutical use» - Всемирная Организация Здравоохранения, надлежащая производственная практика: Вода для фармацевтических целей.

9. European Medicines Evaluation Agency «Note for guidance on the quality of water for pharmaceutical use.», London, 2002 - Европейское Агентство по оценке медикаментов «Заметки для руководства по качеству воды для фармацевтических целей».

3. Категории качества воды, используемые на фармацевтических предприятиях

Качество воды имеет большое значение на современном фармацевтическом предприятии. Вода используется практически на всех стадиях производства. Это мойка помещений и оборудования, санитарно-гигиенические цели, приготовление аналитических растворов, использование в качестве теплоносителя и хладагента, приготовление компонентов и готового продукта.[13]

Для приготовления разных ЛС требуется различное качество воды. Для парентеральных препаратов необходима очень чистая вода, присутствие в которой микроорганизмов и эндотоксинов не допускается. Для препаратов местного применения и для приема per os может применяться вода, отсутствие пирогенов в которой необязательно.

Вода при производстве ЛС широко используется в качестве компонента самого продукта, сырья, а также в качестве моющего агента (компонента моющего агента) для тары и оборудования. Вода для инъекций применяется для конечного ополаскивания посуды и оборудования перед стерилизацией и при приготовлении лекарственных форм в качестве растворителя инъекционных и инфузионных препаратов. Как описано и определено в фармакопеях, фармакопейной градацией воды является вода для фармацевтического использования (WPU). Требования в отношении использования воды различных категорий в производстве и изготовлении различных лекарственных форм, а также на разных этапах вспомогательных процессов (мойка, охлаждение и т.п.) определяются лицензионными органами. При выборе категорий следует учитывать свойства и область применения полупродуктов или готовых продуктов.

В зависимости от путей введения лекарственной формы в фармацевтическом производстве используется вода различных категорий качества, согласно требованиям нормативных документов, в частности, документа Европейского агентства по оценке медикаментов (в настоящее время - Европейское агентство по медикаментам) CPMP/QWP/158/01.

Национальные, международные (ВОЗ) и региональные (ЕР) фармакопеи выделяют следующие категории качества воды:[8]

3.1 Вода питьевая

Вода питьевая должна удовлетворять требованиям СанПиН 2.1.4.559-96 «Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества». Проект систем распределения выполняется в соответствии с СНиП 2.04.01.85 «Внутренний водопровод и канализация зданий».

Вода питьевая вода (холодная и горячая) используется для мойки неклассифицированных помещений, для мойки оборудования, находящегося в неклассифицированных помещениях, для первичной мойки оборудования, находящегося в непосредственном контакте с продуктом, для приготовления пищи и санитарно-гигиенических нужд персонала. В качестве материала трубопроводов питьевой воды получили распространение пластиковые трубопроводы, собираемые на сварке.

В случае использования любого вида воды в чистых помещениях необходимо соблюдать требования ОСТ 42 510-98, согласно которым трубопровод в пределах чистой зоны должен быть из нержавеющей стали, и перед вводом воды в чистое помещение необходимо установить стерилизующий фильтр. [13]

Питьевая вода должна соответствовать требованиям, установленным уполномоченными органами власти. Ее тестирование выполняется на производственном месте, чтобы подтвердить качество воды. Пригодная для питья вода может использоваться в химическом синтезе и на ранних стадиях очистки фармацевтического производственного оборудования, если нет определенного технического или качественного оборудования для производства воды более высоких уровней. Это исходный ресурс воды для производства фармакопейных видов вод.[12]

3.2 Вода (поверхностная, артезианская)

Вода, отвечающая стандартам качества водообеспечения в соответствии со статьей 4 Закона о водообеспечении (Министерство здравоохранения, труда и благосостояния, Министерское Постановление №101, 30 мая 2003), а также соответствовать следующему требованию: содержание аммония не более 0,05 мг/л.[15]

Артезианская вода - это вода, находящаяся на глубине 25-200 метров под гидравлическим давлением и заключенная между водоупорными слоями. В основном артезианская вода залегает в доантропогеновых отложениях, в пределах крупных геологических структур, образуя артезианские бассейны (бассейн подземных вод в пределах одной или нескольких геологических структур, которые заключают напорные водоносные горизонты). Такие воды защищены от внешнего загрязнения наиболее надежно.

3.3 Вода для диализа

Вода для разведения концентрированных растворов для гемодиализа получается из пригодной для питья воды дистилляцией, обратным осмосом, ионным обменом или любым другим подходящим методом. Условия получения, транспортировки и хранения разработаны так, чтобы минимизировать риск химических и микробных загрязнений.

Если вода, полученная одним из методов, описанных выше не доступна, пригодная для питья вода может использоваться для домашнего диализа. Поскольку химический состав пригодной для питья воды изменяется значительно от одного местоположения до другого, анализ химического состава проводится для того, чтобы было возможно скорректировать содержание ионов так, чтобы концентрация их в растворе соответствовала намеченному использованию.

Следует также обратить внимание на возможное присутствие остатков при обработке воды (например, хлорамины) и изменчивые галогенизировавшие углеводороды.[14]

3.4 Вода очищенная

Вода очищенная должна соответствовать требованиям ФС 42 2619-97. Срок действия фармакопейной статьи в настоящее время истек, однако других документов в действие введено не было. Методами получения воды очищенной согласно ФС 42 2619-97 могут быть обратный осмос, деионизация, дистилляция. JP, EP и BP регламентируют получение воды очищенной также ионным обменом, японская - ультрафильтрацией.

Вода очищенная применяется для конечного ополаскивания посуды и оборудования, а также в производстве препаратов наружного применения. В производстве инъекционных и инфузионных препаратов вода очищенная может использоваться на первых стадиях подготовки оборудования и емкостей, например, для мойки ампул.[13]

3.5 Вода стерильная очищенная

Вода стерильная очищенная - это стерилизованная и подходящим образом упакованная Вода очищенная. Не содержит антимикробных веществ.

Стерильную воду очищенную не используют в препаратах, предназначенных для парентерального применения. Для таких целей применяют Воду для инъекций, Бактериостатическую воду для инъекций, Стерильную воду для инъекций.[2]

3.6 Вода высокоочищенная

Вода, предназначенная для получения лекарственных препаратов, требующих высокого биологического качества кроме случаев, когда используется Вода для инъекций.

Высокоочищенную воду получают из воды, отвечающей требованиям воды, предназначенной для потребления человеком.

Настоящие производственные методы включают, например, двухступенчатый обратный осмос в сочетании с другими подходящими методами такими, как ультрафильтрация и деионизация.[14]

3.7 Вода для инъекций стерильная

Вода стерильная для инъекций получается из стерилизованной и подходящим образом упакованной воды для инъекций. Не содержит антимикробных веществ или иных добавленных веществ.[2]

Вода для инъекций ангро, разлитая в подходящие контейнеры, закрытые и простерилизованные при высокой температуре в условиях, которые гарантируют, что продукт удовлетворяет требованиям теста на бактериальные эндотоксины. Стерилизованная вода для инъекции лишена любых добавленных веществ. [18]

3.8 Вода для инъекций

Вода для инъекций, согласно требованиям ФС 42 2620-97 получается дистилляцией или обратным осмосом и имеет такие же критерии качества, что и вода очищенная, однако для нее, дополнительно, установлено отсутствие пирогенных веществ. Японская фармакопея выделяет одним из методов получения воды для инъекций ультрафильтрацию. (Приложение№1)

4. Методы очистки воды

На фармацевтическом производстве вода очищенная является исходной при получении воды для инъекций. Вода очищенная должна отвечать требованиям по ионной и органической химической, а также микробиологической чистоте.

Поскольку воду очищенную получают из воды питьевой, источником которой является природная вода, важным моментом следует считать освобождение ее от присутствующих примесей: механических частиц, органических веществ, микроорганизмов, коллоидов, растворенных химических соединений, растворенных химически активных и неактивных газов, бактериальных эндотоксинов, остаточных дезинфицирующих веществ и пр.

В зависимости от качества исходной воды в технологической схеме получения воды очищенной большое значение имеет предварительная подготовка воды, которая может включать несколько стадий.[16]

4.1 Подогрев и термостатирование

Поддержание температуры воды в заданных пределах особенно важно при наличии в схеме стадии обратного осмоса. При низких температурах пропускная способность мембраны существенно снижается. Вода высокой температуры может растворять смолы умягчителей.

Оборудованием этой стадии могут быть теплообменники с применением одного из видов энергоносителей (пар, газ, электричество, вода). Автоматическая схема должна обеспечивать поддержание температуры в заданных пределах. Поверхность, соприкасающаяся с водой не должна ухудшать ее качество. Температура воды измеряется температурными датчиками.

4.2 Грубая фильтрация

Грубая фильтрация позволяет удалять из воды частицы размером более 80 -100 мкм.

В качестве оборудования для грубой фильтрации используются фильтры с песчаной набивкой. Выбор сорта песка зависит от результатов анализа воды с учетом сезонных изменений. Фильтр периодически промывается. Исправность фильтра контролируется разностью давления воды до и после фильтра.

4.3 Умягчение

Умягчение позволяет понизить жесткость воды за счет удаления ионов кальция и магния. Умягчение позволяет значительно снизить содержание ионов перед подачей воды для очистки на ионообменники и мембраны обратного осмоса.

В качестве оборудования на этой стадии могут служить автоматические умягчители, работающие на принципе замены ионов кальция и магния ионами натрия. Умягчители периодически регенерируются раствором хлорида натрия. Исправность работы умягчителя можно контролировать периодическим измерением жесткости воды на входе и на выходе.[17]

4.4 Фильтрация

Технология фильтрации играет важнейшую роль в системах обработки воды. Выпускается широкий диапазон конструкций фильтрующих устройств для различного применения. Устройства и конфигурации систем широко варьируют по типам фильтрующей среды и месту использования в технологическом процессе.

Одними из широко используемых в фармацевтической практике являются фильтры с активированным углем, адсорбирующим органические вещества с низким молекулярным весом, хлор, и удаляющим их из воды. Они используются для получения определенных качественных признаков (обесцвечивания воды и улучшения ее вкуса и др.), для защиты от реакции следующими за ними поверхностями из нержавеющей стали, резиновых изделий, мембран.

Следует отметить, что с момента удаления активного хлора вода лишается какого-либо бактерицидного агента и, как правило, происходит стремительный рост микроорганизмов. В угольных фильтрах имеются особенно благоприятные условия для развития микробиологической флоры из-за очень большой и развернутой поверхности. В последнее время в качестве фильтрующей среды применяется активированный уголь, импрегнированный серебром, применяемый для снижения микробиологического роста.

4.5 Дистилляция

Дистилляция является традиционным, эффективным и надежным методом очистки воды, в процессе которого вода нагревается, испаряется и конденсируется. Оборудование для дистилляции сравнительно недорогое, но энергоемкое, типично затрачивается 1 кВт на 1 литр произведенного дистиллята. В зависимости от конструкции дистиллятора дистиллированная вода имеет сопротивление около 1 M только при условии строжайшего соблюдения правил хранения. Кроме того, в обычных дистилляторах из воды не удаляются углекислый газ, соединения кремния, аммиак и органические примеси.

Для получения воды очищенной используют дистилляторы, которые отличаются друг от друга по способу нагрева, производительности и конструктивным особенностям.

Метод однократной дистилляции неэкономичен, так как при его использовании велики энергозатраты на нагрев и испарение воды (около 3000 кДж на кг пара), а также затраты воды на конденсацию пара (около 8 л воды 1 кг пара). Использование однократной дистилляции целесообразно для малых потреблений воды - 10-20 л/ч.

Более эффективным и экономичным, по сравнению с обычной дистилляцией, являются высокоэффективные многоколоночные дистилляторы.

Основной принцип многоколоночного дистилляционного аппарата состоит в том, что требующаяся для переноса тепла разница температур (что соответствует разнице давлений) получается при нагреве первой колонны паром с высокой температурой. Пар, полученный в первой колонне, охлаждается в дистиллят, давая ему немного подогреть работающую при более низкой температуре и давлении вторую колонну. Пар второй колонны, в свою очередь, подогревает третью колонну, которая функционирует при атмосферном давлении. Таких колонн может быть несколько. Только в последней колонне полученный пар требует для охлаждения в дистиллят типичного охладителя с холодной водой. Таким образом, энергию используют на подогрев только первой колонны дистиллятора, а охлаждающую воду - только в последней колонне для охлаждения пара. Увеличивая число колонн, можно уменьшить расход, как пара, так и воды, так как в каждой колонне уменьшается количество испаряемой воды и пара в охладителе.

4.6 Ионный обмен

Является одним из эффективных методов удаления из воды анионов и катионов. Это одна из важнейших стадий очистки, используемая как этап предварительной очистки, так и для получения воды очищенной.

Принцип ионного обмена: основан на использовании ионитов - сетчатых полимеров разной степени сшивки, гелевой микро- или макропористой структуры, ковалентно связанных с ионогенными группами. Диссоциация этих групп в воде или в растворах дает ионную пару - фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора. При химическом обессоливании обмен ионов является обратимым процессом между твердой и жидкой фазами. Включение в состав смол различных функциональных групп приводит к образованию смол избирательного действия. фармацевтический вода инъекция дистилляция

Ионообменные смолы делятся на анионообменные и катионообменные. Катионообменные смолы содержат функциональные группы, способные к обмену положительных ионов, анионообменные - к обмену отрицательных.

Смолы могут быть дополнительно разделены на 4 основные группы: сильнокислотные, слабокислотные катионообменные смолы, и сильноосновные и слабоосновные анионообменные смолы.

Существует два типа ионообменных аппаратов, наиболее часто используемых в фармацевтической практике, как правило, колоночных: с раздельным слоем катионита и анионита и со смешанным слоем.

Аппараты первого типа состоят из двух последовательно расположенных колонн, первая из которых по ходу обрабатываемой воды заполнена катионитом, а вторая - анионитом. Аппараты второго типа состоят из одной колонны, заполненной смесью этих ионообменных смол.

Преимуществами ионного обмена являются малые капитальные затраты, простота, отсутствие принципиальных ограничений для достижения большей производительности.

Использование метода ионного обмена целесообразно при слабой минерализации воды: 100-200 мг/л солей, т. к уже при умеренной (около 1 г/л содержании солей) для очистки 1 м³ воды будет необходимо затратить 5 л 30% раствора соляной кислоты и 4 л 50% раствора щелочи.

Смолы обладают рядом существенных недостатков, затрудняющих их использование:

* наличие химически агрессивного реагентного хозяйства и, соответственно, высокие эксплуатационные затраты на его приобретение и хранение;

* ионообменные смолы требуют частой регенерации для восстановления обменной способности и повышенного внимания со стороны обслуживающего персонала;

* большое количество химически агрессивных сточных вод после проведения регенерации фильтров и др.

Регенерация ионообменных смол производится как правило растворами кислоты хлористоводородной (для Н⁺-формы) и натрия гидроксида (для ОН^--формы). На качество регенерации влияет выбор регенерирующего раствора, тип ионообменной смолы, скорость, температура, чистота, тип и концентрация регенерирующего раствора, время его контакта с ионитами. Для приготовления растворов кислоты хлористоводородной и натрия гидроксида, их хранения и защиты персонала от возможных утечек, необходимы специальные емкости.

Системы ионного обмена требуют предварительной очистки от нерастворимых твердых частиц, химически активных реагентов во избежание загрязнения («отравления») смолы и ухудшения ее качества.

Ионный обмен удаляет только полярные органические соединения, а растворенная органика загрязняет гранулы ионообменных смол, снижая производительность. В случаях, когда требуется вода, очищенная от неорганики и органики, эффективным будет сочетание обратного осмоса и ионного обмена.

Ионообменная технология обеспечивает классическое обессоливание воды и является экономичной системой при получении воды очищенной. Данная технология позволяет получать воду с очень низким показателем удельной электропроводности. Поскольку данный метод не обеспечивает микробиологической чистоты из-за использования ионообменных смол, его использование для получения воды очищенной целесообразно в сочетании со стерилизующей (0,22 мкм) микрофильтрацией.

4.7 Электродеионизация

Электродеионизация является разновидностью ионного обмена. Системы электродеионизации используют комбинацию смол, выборочно проницаемых мембран и электрического заряда для обеспечения непрерывного потока (продукта и концентрированных отходов) непрерывной регенерации.

Подаваемая вода распределяется на три потока. Одна часть потока проходит через каналы электродов, а две другие части попадают в каналы очистки и концентрирования, которые представляют собой слои смолы, помещенные между анионной и катионной мембранами. Смешанные слои ионообменных смол задерживают растворенные ионы. Электрический ток направляет захваченные катионы через катион-проницаемую мембрану к катоду, а анионы через анион-проницаемую мембрану к аноду. Ионообменная смола с обеих сторон мембраны усиливает перенос катионов и анионов через мембраны. Катион-проницаемая мембрана предотвращает поступление анионов к аноду, а анион-проницаемая мембрана предотвращает поступление катионов к катоду. В результате ионы концентрируются в этом отсеке, из которого они смываются в сток. В результате получается очищенная вода высокого качества. Разделение воды в канале очистки (секция смолы) электрическим потенциалом на ионы водорода и гидроксила позволяет осуществлять непрерывную регенерацию смолы.

С помощью процесса электродеионизации возможно удаление минеральных веществ. Эффективность метода зависит от исходного содержания примесей, скорости подаваемого потока воды в систему и предшествующих стадий водоподготовки. Метод электродеионизации целесообразно использовать в сочетании с обратным осмосом. Процентное содержание общих растворенных в воде веществ снижается более чем на 99%, удельная электропроводность снижается более чем в 15 раз по сравнению с подаваемой. Содержание общего органического углерода может уменьшиться на 50-90% в зависимости от состава органических веществ в воде и стадий предварительной очистки. Растворенный диоксид углерода переводится в бикарбонат ион и выводится в виде растворимого вещества. Удаление растворенного диоксида кремния составляет 80-95% в зависимости от условий и режима работы.

Преимуществом электродеионизации является неэнергоемкость процесса, непрерывная регенерация, не нужна замена смолы, поскольку смола не истощается, низкими затратами на обслуживание.

4.8 Обратный осмос

Получение сверх чистой воды - очистка воды от растворенных и не растворенных примесей осуществляется на молекулярном уровне мембранными методами очистки воды: осмос, обратный осмос, нанофильтрация, ультрафильтрация, микрофильтрация.

Обратный осмос - это процесс перехода растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического. Движущей силой обратного осмоса является разность давлений. Для получения воды методом обратного осмоса, нужно создавая избыточное давление, превышающее осмотическое, «заставить» молекулы диффундировать через полупроницаемую мембрану в направлении, противоположном прямому осмосу, т.е. со стороны высокоминерализованной воды в отсек чистой воды, увеличивая ее объем.

Обратный осмос - применяется для производства сверх чистой воды, размеры пор в обратноосмотических мембранах сопоставимы с размером молекулы воды. В среднем содержание растворенных веществ после стадии обратного осмоса снижается до 1-9%, органических веществ - до 5%, коллоидные частицы, микроорганизмы, пирогены отсутствуют. Таким образом, происходит очистка воды от всех растворимых и нерастворимых примесей.

Среди преимуществ обратного осмоса следует отметить простоту и независимость от солесодержания исходной воды, низкие энергетические затраты и значительно невысокие затраты на сервис и технический уход. Система достаточно легко подвергается мойке, дезинфекции и очистке, не требует использования сильных химических реагентов и необходимости их нейтрализации.

При осуществлении осмотического процесса определенную проблему представляет выбор мембран. Он должен быть основан на требованиях, предъявляемых к водоподготовке, рабочим условиям и характеристикам, условиям санации, безопасности, источнику подаваемой в систему воды.

Обратный осмос обычно используется в системах получения воды для фармацевтических целей в следующих случаях: для получения воды очищенной, и как подготовительный шаг перед дистилляцией для получения воды для инъекций; перед установками ионного обмена для снижения расхода кислоты и щелочи, необходимой для регенерации; как конечный этап для получения воды для инъекций (двухступенчатый осмос).

Для получения воды очищенной в последнее время применяют двухступенчатую систему обратного осмоса. Предварительно вода поступает на первую ступень обратного осмоса. Образующийся при этом концентрат сбрасывается. Пермеат (вода с содержанием минералов и солей) подается на вторую ступень обратного осмоса и еще раз подвергается очистке. Так как концентрат от второй ступени обратного осмоса содержит меньше соли, чем питающая обратноосмотическую установку вода, его можно смешать с подаваемой водой и тем самым вернуть в систему.

При использовании обратного осмоса, как предварительной ступени очистки воды, возможно использование одноступенчатой установки. При большой солевой нагрузке и высоком содержании хлоридов в воде данная установка в большинстве случаев не сможет обеспечить качество получаемой воды, регламентированное Фармакопеей.

У этого метода есть свои недостатки. Обратный осмос не способен полностью удалять все примеси из воды и обладает низкой способностью к удалению растворенных органических веществ с очень малым молекулярным весом.

По сравнению с системами ионного обмена обратный осмос не позволяет значительно снизить удельную электропроводность, в частности из-за высокого содержания углекислого газа в воде. Диоксид углерода обычно свободно минует обратноосмотические мембраны и попадает в пермеат в тех же количествах, что и в исходной воде. Во избежание этого, рекомендуется использовать анионообменные смолы перед обратноосмотическим модулем, либо декарбонизатор после модуля обратного осмоса.

Для эффективной работы обратноосмотических установок необходимо учитывать качество исходной воды и осуществлять грамотный выбор методов ее предварительной обработки и конфигурацию системы в целом, т.к. материал мембран является достаточно хрупким, не выдерживает воздействие свободного хлора, не устойчив к воздействию высоких температур, может накапливать грязь. Некоторые вещества, такие как сульфаты бария, стронция, кальция карбонат, диоксид кремния, механические и коллоидные частицы могут приводить к забиванию пор мембранных элементов, «оштукатуриванию», «остеклению» их поверхности. Это можно предотвратить использованием стадий предварительной очистки.[16]

4.9 Микрофильтрация, нанофильтрация, ультрафильтрация

Микрофильтрация - механическое фильтрование тонкодисперсных и коллоидных примесей размером, как правило, выше 0,1 мкм. Обычно элементы микрофильтрации устанавливаются в качестве подстраховки на последних ступенях очистки в комплексах водоподготовки. Микрофильтрация применяется в медицине, для очистки воды в системах водоподготовки, для фильтрования полуфабрикатов, ингредиентов, различных технологических сред, готового продукта перед фасовкой. Мембраны микропористой фильтрации являются физическим барьером для частиц и микроорганизмов размером до 0,1 микрон. В большинстве случаев неочищенная вода содержит коллоиды со слабым отрицательным зарядом. Фильтр с модифицированной поверхностью мембраны позволяет фильтру удерживать естественные коллоиды, размеры которых меньше размера пор мембраны. В системах очистки воды широко применяются фильтры с абсолютным размером пор 0,2 микрон. Они удерживают частицы угольных фильтров, смол ионообменных фильтров, а также бактерии. Если микрофильтр является частью рециркуляционного контура, то из воды непрерывно удаляются бактерии. Микрофильтры также устанавливаются в критических точках для абсолютной защиты системы от контаминации.

Ультрафильтрация - по рейтингу фильтрации воды занимает промежуточное положение между нанофильтрацией и микрофильтрацией. Ультрафильтрационные мембраны имеют размер пор от 20 до 1000 A (или 0,002-0,1 мкм) и позволяют задерживать тонкодисперсные и коллоидные примеси, макромолекулы (нижний предел молекулярной массы составляет несколько тысяч), водоросли, одноклеточные микроорганизмы, цисты, бактерии, вирусы, цисты и т.д.

К ультрафильтрационным модулям предъявляются определенные требования. Они должны иметь гарантированную границу пропускания фильтра (Cut-off), не допускать возможность перетекания питательной воды в фильтрат по короткому пути, иметь постоянно высокую рабочую температуру (80°C), выдерживать дезинфекцию горячей водой (90°C), выдерживать дезинфекцию паром (121°C), не иметь в структуре мертвых зон (возможность мойки), иметь возможность испытания целостности, иметь возможность полного опорожнения.

Ультрафильтрация имеет ряд преимуществ, например, высокая надежность, проверка целостности, возможность обработки паром и невысокие производственные затраты.[18]

Нанофильтрация - применяется для получения особо чистой воды, очищенной от бактерий, вирусов, микроорганизмов, коллоидных частиц органических соединений (в том числе пестицидов), молекул солей тяжелых металлов, нитратов, нитритов и других вредных примесей.[19]

Этот способ очистки отличается от сходных технологий - ультрафильтрации и микрофильтрации - размером пор и большими давлениями при фильтрации. Отверстия-поры меньше раз в 10-50. Давление, требуемое для хорошей фильтрации выше в 2-3 раза. Эта технология позволяет почти полностью удалить из воды крупные заряженные частицы (многовалентные ионы). В зависимости от размера пор вода умягчается (удаляются соли кальция) на 30-99 %. Нанофильтрация не позволяет удалить нитраты из воды (потому что они одновалентные, то есть маленькие и проходят через поры). Однако почти полностью удаляются и пестициды, и тяжёлые металлы, и железо, марганец, и другие органические и хлорорганические вещества. То есть, технология нанофильтрации сочетает в себе и большую часть работы активированного угля (кроме хлора, который может разрушить поверхность мембраны), всю работу умягчителя и обезжелезивателя. Вода полностью обеззараживается - удаляются и бактерии, и цисты, и вирусы (нет нужды не только в обезжелезивателе и умягчителе, но и в ультрафиолетовой лампе).[20]

Большим преимуществом нанофильтрации перед обратным осмосом при производстве питьевой воды - является сохранение жизненно необходимых для здоровья человека солей и микроэлементов.[19]

4.10 Ультрафиолетовое облучение

На последней ступени очищаемая вода проходит обработку ультрафиолетовым излучением. Ультрафиолетовая дезинфекция выполняется при облучении находящихся в воде микроорганизмов ультрафиолетовым излучением определенной интенсивности в течение определенного периода времени. В результате такого облучения микроорганизмы «микробиологически» погибают, т. к. они теряют способность воспроизводства. Ультрафиолетовое излучение, имеющее бактерицидную длину волны 260 нм или близкую длину волны, проникает сквозь стенку клетки переносимого водой микроорганизма и поглощается ДНК, называемой генетической цепочкой микроорганизма, в результате фотохимических реакций происходят необратимые повреждения ДНК, вследствие повреждения ДНК процесс воспроизводства микроорганизма прекращается. Лишение микроорганизма способности воспроизводства обычно называется дезактивацией этого микроорганизма.

На сегодняшний день мембранные технологии одни из самых надежных, эффективных и экономичных методов очистки воды. Фильтры для воды и системы, использующие для очистки воды обратный осмос и нанофильтрацию, устроены достаточно просто: основной элемент - это мембрана. Остальные элементы обеспечивают благоприятные условия работы таких систем.

5. Требования к воде очищенной, регламентируемые различными фармакопеями

Вода очищенная используется для производства и/или изготовления нестерильных ЛС, а также для получения пара, санитарной обработки, мытья тары и укупорки (за исключением финишного ополаскивания при производстве и/или изготовлении стерильных ЛС), в лабораторной практике. На фармацевтическом производстве она является исходной при получении воды для инъекций.

Согласно ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» она может быть получена методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса, комбинацией этих методов или другим способом. Для оценки качества воды очищенной проводятся испытания на содержание восстанавливающих веществ, диоксида углерода, хлоридов, сульфатов, аммиака, кальция, нитритов и нитратов, тяжелых металлов; определяются сухой остаток, рН воды и микробиологическая чистота.

В ЕР 6-ого изд. 2007 г. требования к воде очищенной регламентируются соответствующей ФС 0008 «Вода очищенная» («Purified water»).

Согласно EP вода очищенная может быть получена дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом или другими подходящими методами. В качестве исходной служит вода, соответствующая требованиям на воду питьевую.

Среди показателей качества нормируются содержание нитратов, алюминия, тяжелых металлов; определяются удельная электропроводность (УЭ) и содержание общего органического углерода (ООУ). Как альтернатива определению ООУ в воде разрешается определение восстанавливающих веществ. Требования по микробиологической чистоте носят рекомендательный характер и являются уровнем корректирующих действий (уровень корректирующих действий - уровень, при превышении которого технологический процесс действительно отклонился от нормальных условий и необходимо выполнить корректирующие действия для возвращения процесса к нормальным рабочим параметрам). Требования ВР 2009 г., предъявляемые к воде очищенной, соответствуют требованиям ЕР, т.к. членами Европейского Фармакопейного комитета, ответственными за разработку фармакопейных статей на воду для фармацевтических целей, являются британские специалисты. Перед каждой из статей BP на ВО и ВДИ есть ссылка на то, что приведенные требования аналогичны требованиям соответствующих фармакопейных статей EP.

В JP 15-ого изд. 2006 г. требования к воде очищенной изложены в ФС «Вода очищенная» («Purified water») в разделе Официальных монографий (Official Monographs).

Согласно JP вода очищенная может быть получена дистилляцией, ионным обменом, ультрафильтрацией, обратным осмосом или комбинацией этих методов из воды, соответствующей требованиям ФС «Вода» («Water»). Среди показателей качества воды очищенной нормируются содержание тяжелых металлов, нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, аммиака, восстанавливающих веществ, сухого остатка, определяется кислотность и щелочность воды.

Отсутствие требований по микробиологической чистоте объясняется тем, что они приведены в ФС «Вода» («Water»), которая является исходной для получения воды очищенной (не более 100 м.о./мл).

Требования USP 30-ого изд. 2007 г., предъявляемые к воде очищенной, изложены в разделе официальных монографий на воду (Official Monographs/ Water).

Согласно USP вода очищенная может быть получена любым подходящим методом из воды, соответствующей Национальным требованиям к качеству питьевой воды Агентства США по охране окружающей среды или требованиям к питьевой воде Евросоюза, Японии или Руководства ВОЗ по питьевой воды. USP, в отличие от ГФ XI изд., EP, BP и JP, для оценки качества воды очищенной использует только три показателя: УЭ, ООУ и микробиологическую чистоту. Требование по микробиологической чистоте - не более 100 КОЕ/мл, приведенное в ОФС «Вода для фармацевтических целей (General information / <1231> Water for pharmaceutical purposes»), носит рекомендательный характер и является уровнем корректирующих действий.[21]

6. Требования к воде для инъекций, регламентируемые различными фармакопеями

Вода для инъекций используется для производства и/или изготовления стерильных ЛС, финишного ополаскивания тары и укупорки, обработки систем приготовления, хранения и распределения, непосредственно контактирующих с конечной продукцией (при производстве стерильных ЛС).

Согласно ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций» конечной стадией получения воды для инъекций должна быть дистилляция или обратный осмос. Она должна выдерживать испытания, приведенные в ФС 42-2619-97 «Вода очищенная», быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

В EP 6-ого изд. 2007 г. требования к воде для инъекций представлены в ФС 0169 «Вода для инъекций» воду для инъекций разрешено получать из воды, соответствующей требованиям на воду питьевую, или из воды очищенной только методом дистилляции в установках, в которых части, контактирующие с водой, выполнены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла, и устроены таким образом, чтобы избежать уноса капель. Она должна соответствовать требованиям, приведенным в ФС 0008 «Вода очищенная», и иметь дополнительные требования по УЭ, микробиологической чистоте и содержанию БЭ.

Требования BP 2009 г., предъявляемые к воде для инъекций, соответствуют требованиям EP.

В JP 15-ого изд. 2006 г. требования к воде для инъекций изложены в фармакопейной статье раздела Официальных монографий /Вода («Official Monographs).

Согласно JP вода для инъекций может быть получена путем дистилляции воды очищенной или воды, соответствующей требованиям ФС «Вода» («Water»), или с помощью метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией из воды очищенной. В случае если вода для инъекций получена комбинацией методов обратного осмоса и ультрафильтрации, обязательным требованием является обеспечение условий, препятствующих проникновению микроорганизмов в получаемый пермеат через мембраны.

Вода для инъекций должна соответствовать требованиям на воду очищенную и дополнительному требованию по содержанию БЭ. Для воды для инъекций, полученной с помощью метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией определяют содержание общего органического углерода, дополнительные требования по содержанию хлоридов, аммония, кислотности и щелочности.

Согласно USP 30-ого изд. 2007 г. методами получения воды для инъекций, являются дистилляция или метод, эквивалентный или превосходящий дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов, из воды, соответствующей Национальным требованиям к качеству питьевой воды Агентства США по охране окружающей среды или требованиям к питьевой воде Евросоюза, Японии или Руководства ВОЗ по качеству питьевой воды.

Требования к качеству воды для инъекций по USP 30-ого изд. 2007 аналогичны требованиям на воду очищенную за исключением дополнительного требования по содержанию БЭ и более строгих требований по микробиологической чистоте.

Требование по микробиологической чистоте - не более 10 КОЕ/100 мл, приведенное в ОФС «Вода для фармацевтических целей» (General information/<1231> Water for pharmaceutical purposes), носит рекомендательный характер и является уровнем корректирующих действий.[21] (Приложение № 2)

7. Хранение и распределение воды для фармацевтических целей

Учитывая современный уровень развития технологии и доступность стандартных установок, вопрос получения воды, соответствующей фармакопейным стандартам, является вполне решаемым.

Как показала практика, гораздо сложнее удержать качество воды в системе распределения и подать на точки потребления воду, которая гарантированно будет соответствовать требованиям фармакопейных статей, а также иметь нужную температуру. Опыт инспекции и валидации показывает, что основные претензии предъявляются именно к системам распределения.

В первую очередь, выше изложенное касается воды для инъекций. Она хранится при высоких температурах, а потребляется при низких, вследствие чего ее распределение представляет собой сложную гидро- и термодинамическую систему, в которой, согласно принципам GMP, необходимо обеспечить выдерживание всех критических параметров процесса. При хранении очищенной воды происходит повторное ее загрязнение ионами, органическими примесями, микроорганизмами и др. Хранясь в резервуаре, вода постепенно загрязняется веществами, выделяемыми самим резервуаром, на стенках емкости образуется бактериальная пленка, в воде растворяется углекислый газ и другие вещества из воздуха. Для этого используются резервуары, сконструированные из материала с минимальным экстрагированием ионов. В конструкции резервуара также необходимо предусмотреть возможность снижения роста бактерий.[10]

Для анализа содержания органических примесей на следовом уровне часто использовалась высокоэффективная жидкостная хроматография. Было обнаружено превышение содержания органических примесей в сверхчистой воде после одного часа хранения ее в пластиковых сосудах. Аналогичный результат был получен и для стеклянной посуды. Посторонние примеси, содержащиеся в конструкции резервуара, снижали качество запасенной воды и вызывали изменение потенциала поверхности.

Качество воды анализировалось в лабораториях Франции, Японии и США при различных условиях хранения очищенной воды. Было исследовано влияние всех материалов, контактирующих с водой, на качество запасенной воды и воздействие ультрафиолетового облучения на рост бактерий в резервуарах. Было выявлено, что применяемые в резервуарах пластиковые материалы обычно содержат различные добавки, такие как антиоксиданты, стабилизаторы, пластификаторы, лубриканты, красители и модификаторы, которые вносят повторные загрязнения в очищенную воду.

...