Дослідження технології та структурно-механічних властивостей таблеток із плівковими полімерними покриттями

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

імені П. Л. ШУПИКА

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

15.00.01 - технологія ліків, організація

фармацевтичної справи та судова фармація

ДОСЛІДЖЕННЯ ТЕХНОЛОГІЇ ТА СТРУКТУРНО-МЕХАНІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ТАБЛЕТОК З ПЛІВКОВИМИ ПОЛІМЕРНИМИ ПОКРИТТЯМИ

Кутайні Абдулазіз

Київ - 2010

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У зв'язку з проблемою збільшення асортименту і кількості вітчизняних лікарських препаратів, в тому числі твердих дозованих форм, зі зростанням вимог до їх якості в ДФУ, Доповнення №1, №2 та інших документах, виникає необхідність у впровадженні в практику вітчизняного фармацевтичного виробництва високоефективних допоміжних матеріалів і в розробці на їх основі нових раціональних технологічних схем виробництва на сучасному обладнанні на рівні світового досвіду науки і практики технології ліків.

При огляді літературних даних і відгуків споживачів препаратів в формі таблеток непокритих і покритих оболонками, в Україні відзначені випадки недоброякісних таблеток з різними видами браку продукції, особливо в таблетках, упакованих в первинну паперову упаковку з поліетиленовим покриттям і в таблетках-драже з цукрово-борошняним покриттям. Такі таблетки у серійному випуску, згідно з НТД в межах підприємств, характеризуються як доброякісні, але в процесі транспортування та зберігання у споживачів не лише відволожуються, кришаться, покриваються темними плямами, змінюють смак, запах, але і втрачають терапевтичну ефективність. Такі лікарські засоби (ЛЗ) можуть викликати побічні реакції, ускладнення і від розкладених ЛЗ виникають життєво небезпечні отруєння.

На підставі наведеного вище матеріалу, актуальною темою досліджень в фармації в області виробництва таблеток є створення сучасних технологій таблеток з плівковими покриттями замість морально застарілих схем дражирування, застосування науково-обґрунтованої технології зміцнення таблеток-ядер (ТЯ) для нанесення плівкових оболонок і механізму плівкоутворення для препаратів з різними фізико-хімічними і хімічними показниками, а також науково-експериментальне обґрунтування вибору виду індивідуальних первинних упаковок.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика Міністерства охорони здоров'я України і є складовою частиною науково-дослідної теми: «Організаційні, технологічні і аналітичні розробки аспектів системи якості на фармацевтичному підприємстві» (номер державної реєстрації 0105U002372). Тема дисертаційної роботи затверждена на засіданні проблемної комісії «Фармація» МОЗ та АМН України (протокол № 41 від 19.04.2006 р.) та на засіданні Вченої ради НМАПО імені П. Л. Шупика (протокол № 8 від 11.10.2006 р.).

Мета і завдання дослідження. Метою даного дослідження є науково-обґрунтована фармацевтична розробка водорозчинних плівкових покриттів для референтних (біовейверних) таблеток фармацевтичної промисловості України. Як матеріал покриття вивчити ефективність полімерних водорозчинних сполук похідних целюлози, полівінілових речовин, дозволених до застосування Фармакологічним комітетом України в фармацевтичній технології, замість існуючих дражированих оболонок з цукрово-борошняними і цукрово-суспензійними покриттями.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

- вивчити склад і технологію ТЯ, що підлягають удосконаленню і технології

референтних препаратів, науково-експериментально встановити структурно-механічні характеристики таблетованої маси ТЯ з метою визначення оптимального методу таблетування: прямого пресування чи/або вологого гранулювання;

- теоретично і експериментально розробити оновлений склад ТЯ, який забезпечує покращення фізико-механічних властивостей (міцність, стираність), що відповідає вимогам ДФУ, Доповнення №1, №2, НТД;

- виявити оптимальний режим пресування ТЯ за допомогою системи процесу аналітичної технології (ПАТ) (швидкість і тиск пресування, сила виштовхування та ін.);

- науково-експериментально встановити склад і параметри технологічного процесу нанесення плівкового покриття із застосуванням водної полімерної дисперсії;

- вивчити вплив складу і параметрів плівкової оболонки на розпадання таблетки з покриттям і вивільнення лікарської речовини;

- застосувати методи прискореного старіння і тривалого зберігання для визначення виду оптимальної первинної упаковки і термінів зберігання препаратів;

- провести якісний і кількісний аналіз оновлених препаратів для розробки проектів НТД.

Об'єкти дослідження. Як об'єкти дослідження нами відібрані (згідно з офіційним замовленням з номенклатури ЗАТ «ФФ «Дарниця») лікарські препарати в формі таблеток з цукрово-борошняним і цукрово-суспензійним покриттями «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г і «Дарсил-Дарниця», 0,035 г, які характеризуються труднощами і внутрішньоцеховим браком виробництва. При цьому передбачається перегляд затверджених раніше технологій ТЯ і покриттів на сучасні технологічні процеси, що забезпечують якість, відповідно до вимог ДФУ і Доповнень №1, №2, а також світового наукового і практичного рівня продукції таблеткового виробництва.

Предмет дослідження. Фармацевтична розробка оновленої технології ТЯ і плівкового покриття препаратів «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г; «Дарсил-Дарниця», 0,035 г.

Методи дослідження. В роботі використовувались загальноприйняті органолептичні, технологічні, фізико-хімічні, фармако-технологічні і біофармацевтичні методи дослідження для оцінки якісних і кількісних показників розроблених лікарських засобів на основі експериментально отриманих результатів, відповідно до вимог ДФУ і Доповнень №1, №2.

Наукова новизна одержаних результатів. Відпрацьована науково-обґрунтована фармацевтична розробка технології таблеток-ядер для плівкового покриття замість емпірично застарілої технології цукрово-борошняного і цукрово-суспензійного методів, з метою усунення труднощів і браку продукції виробництва таблеток, отримання препаратів покращеної якості, що відповідають вимогам ДФУ, Доповнення №1, №2. Проведено структурно-механічний аналіз таблетованих мас за методами фізико-хімічної механіки дисперсних систем для визначення характеру деформаційної поведінки прес-порошків таблеток-ядер досліджуваних препаратів в умовах масштабування процесу таблетування і вибору методу таблетування - прямого пресування та/або вологого гранулювання. За системою процесу аналітичної технології експериментально встановлено експлуатаційні характеристики швидкості, тиску пресування і сили виштовхування таблеток-ядер на роторно таблетковій машині для оптимізації фізико-механічних властивостей: міцності, стираності і розпадання.

Вивчено вплив складу і параметрів операцій технології на процес нанесення водорозчинного плівкового покриття на основі полімерів похідних целюлози і полівінілових сполук на сучасному обладнанні.

Порівняльним аналізом якісного та кількісного складу діючих речовин удосконалених і референтних препаратів доведена їх адекватність за тестами вивільнення із таблеток та біодоступність в дослідах in vitro.

Практичне значення одержаних результатів. На основі результатів науково-обґрунтованої фармацевтичної розробки експериментально відпрацьований оновлений склад і технологія таблеток «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г з плівковою водорозчинною оболонкою метилцелюлози (МЦ) з покращеними показниками якості відповідно до вимог ДФУ, Доповнення №1, №2 замість референтного препарату, «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г, що не відповідає за якістю.

Технологія препарату «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г з водорозчинною оболонкою апробована в виробничих умовах на сучасному обладнанні ЗАТ «ФФ «Дарниця». Препарат перереєстровано. Економічний ефект складає + 2 %. (Акт впровадження № 89 від 24.02.2009 р.).

Науково-обґрунтована фармацевтична розробка препарату «Дарсил-Дарниця», 0,035 г за допомогою структурно-механічного аналізу маси ТЯ і вивчення фізики пресування за системою ПАТ. Встановлені постадійні параметри підготовки таблеткової маси, що призвело до покращення міцносних характеристик ТЯ. Зазначені оптимальні умови швидкості тиску пресування на РТМ.

На отриманні ТЯ відпрацьована нова технологія нанесення водорозчинної плівки із полівінілового спирта (ПВС) на сучасному обладнанні.

В результаті удосконалення технологічних параметрів виробництва, які відповідають за якістю вимогам ДФУ, Доповнення №1, №2, усунені труднощі, внутрішньоцеховий брак отриманого препарату «Дарсил-Дарниця» 0,035 г таблетки з водорозчинною з ПВС плівковою оболонкою. При цьому зменшена середня маса таблетки на 45 %. Економічний ефект складає + 8 %. Проведена перереєстрація препарату (акт впровадження № 192 від 22.04.2009 р.).

Окремі фрагменти роботи опубліковані в спеціалізованих фахових виданнях і впроваджені у навчальний процес кафедри промислової, клінічної фармації і клінічної фармакології НМАПО імені П. Л. Шупика (акт впровадження від 12.01.2010 р.), кафедри аптечної і промислової технології ліків НМУ імені О.О. Богомольця (акт впровадження від 28.01.2010 р.).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено інформаційний пошук, проаналізовано та узагальнено дані літературних джерел стосовно поставлених завдань, відносно технології виробництва таблеток, а також біофармацевтичних аспектів створення препаратів генериків. Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено склад оновлених ТЯ. Проведено експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних, структурно-механічних, технологічних і біофармацевтичних властивостей модельних зразків з заміни цукрово-борошняного покриття на полімерне із МЦ й ПВС водорозчинне плівкове. Особистий внесок автора наведений за текстом дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні результати досліджень доповідались і обговорювались на «Науково-виробничих семінарах ЗАТ «ФФ «Дарниця» з залученням провідних спеціалістів ЗАТ «ФФ «Дарниця», а також з залученням відомих вчених в області твердих лікарських форм, що підтверджено довідкою за підписом заступника генерального директора з виробництва і печаттю ЗАТ «ФФ «Дарниця» (м. Київ, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 наукових статті в фахових виданнях.

Об'єм і структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об'єктів і методів дослідження (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3 - 4), загальних висновків, списку використаної літератури і додатків (акти впровадження, довідка).

Дисертація викладена на 140 сторінках друкованого тексту (обсяг основного тексту 118 сторінок), містить 15 таблиць, ілюстрована 6 рисунками та містить 5 додатків. Список використаної літератури включає 160 джерел, з яких: латиницею - 57, кирилицею - 103.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

фармацевтичний референтний таблетка рибоксин

Розділ 1. Науково-обґрунтована фармацевтична розробка технології таблеток. Сучасні плівкоутворюючі високомолекулярні сполуки (ВМС) в технології покриттів твердих лікарських форм (огляд літератури).

У розділі представлено та узагальнено дані щодо сучасного стану виробництва твердих лікарських форм, в тому числі й таблеток з покриттями. Відомості літературних джерел з фармацевтичного виробництва проаналізовані і скоординовані по окремим специфічним аспектам дисертації.

Особливо наголошуються питання підвищення якості лікарської продукції.

В наукових статтях та монографіях вітчизняних та зарубіжних авторів наводиться опис основних факторів, що впливають на якість препаратів, шляхом зміни яких її можна і необхідно врегулювати відповідно до вимог ДФУ і міжнародних стандартів. Науково-обґрунтована доцільність фармацевтичної розробки оптимальних технологій препаратів, застосування широкого спектра допоміжних матеріалів і сучасного високопродуктивного обладнання є гарантією отримання доброякісної лікарської продукції.

Науково-експериментальне обґрунтування огляду літератури технології таблеток з оболонками включає застосування сучасних, світового рівня, методів дослідження: фізико-хімічних, інженерно-технологічних, біофармацевтичних, фармако-технологічних, біологічних, математико-статистичних та ін.

Розділ 2. Обґрунтування загальної концепції об'єктів і методів досліджень.

У другому розділі описана загальна методологія досліджень, характеристики діючих і допоміжних речовин, які були використані для фармацевтичної розробки технології оновлених препаратів у формі таблеток з плівковими водорозчинними покриттями.

В розділі науково-обґрунтовано вибір методик і методів дослідження.

Вихідними об'єктами для досліджень слугували відомі в медичній практиці лікарські препарати рибоксину і сілімарину. Їх виробництво базується на емпіричній технології, в результаті якої в технологічному циклі зазначались часті ускладнення, внутрішньоцеховий брак (що підлягав переробці), який гальмував серійний випуск продукції і економічні показники.

З введенням в дію ДФУ, Доповнень №1, №2 та у зв'язку з переглядом вимог до якості, для багатьох препаратів запланована переробка складу і технологічних стадій. Виготовлення таких препаратів не відповідає сучасним вимогам ДФУ і світовому рівню виробництва.

При розробці складу оновлених препаратів передбачалось застосування сучасних ефективних допоміжних речовин, які функціонально задовільняють отримання якісних таблеток в межах торгівельної вартості референтних препаратів і адекватних за біологічною доступністю в дослідах in vitro.

Для дослідження відібрані похідні целюлози -МЦ, оксипропілметилцелюлоза (ОПМЦ); полівінілові сполуки - ПВС, полівінілпіролідон (ПВП) та ін. З метою скорочення тимчасового циклу стадій, підвищення продуктивності, культури праці і покращення якості продукції (суміщені змішувачі-гранулятори, сушарки псевдозрідженого шару, роторні таблеткові машини, в тому числі оснащені системою ПАТ, форсункові апарати для нанесення покриття та ін.) технологічні стадії переводили на сучасне обладнання таблеткового виробництва.

Науково-обґрунтований вибір методик, які використовувались для проведення фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних досліджень узгоджений з передовими досягненнями світової фармацевтичної науки і практики.

Запропонований метод фізико-хімічної механіки дисперсних систем і апробований структурно-механічний аналіз для порошкоподібних дисперсних фармацевтичних прес-порошків для визначення деформаційної поведінки таблеткових мас при таблетуванні ТЯ і вибору методу прямого пресування чи/або вологого гранулювання.

Розділ 3. Оцінка сучасного стану виробництва таблеток в Україні і науково-експериментальне обґрунтування вирішення проблем поліпшення якості таблеток і вдосконалення виробництва до світового рівня.

В фармацевтичній промисловості України в асортименті таблеткової продукції до теперішнього часу зустрічаються препарати десятирічної і більше давнини. З введенням в дію ДФУ і Доповнень № 1, № 2 знадобилося переглянути склад і емпіричну технологію більше 50 препаратів. Наводимо приклади науково-обґрунтованої фармацевтичної розробки двох таблетованих препаратів, що розрізняються дозами лікарських речовин (більшої і меншої) у співвідношеннях з допоміжними речовинами і емпіричною та технологічною особливостями. Так, технологічний процес виробництва таблеток «Рибоксин-Дарниця» 0,2 г і «Дарсил-Дарниця», 0,035 г з оболонками характеризувались цілим рядом труднощів і нерідко випадками внутрішньоцехового браку. Труднощі на стадії пресування ТЯ виникали при розшаруванні і кришінні внаслідок їх неміцності.

При контрольних випробуваннях ТЯ на стирання і роздавлення вони не відповідали вимогам ДФУ, Доповнення №1, хоча, згідно з попередньою технологією з ДФ СССР ХІ видання, препарат вважався доброякісним (стираність 3 %, міцність 12 Н). Труднощі і переробка внутрішньоцехового браку знижували рентабельність виробництва за часовим та трудомістким показниками.

Зважаючи на наведені раніше факти, виникла необхідність науково розробити новий склад і технологію покриття таблеток водорозчинною плівковою оболонкою відповідно до міжнародного рівня фармацевтичної науки і практики. Нами було акцентовано увагу на деяких технологічних стадіях виробництва досліджуваних препаратів. Ці технологічні стадії особливо впливають на фармакокінетичні, біофармацевтичні показники оновлених препаратів.

Науково-експериментальне обґрунтування фармацевтичної розробки оновленого складу і удосконаленої технології таблеток рибоксину 0,2 г з плівковою водорозчинною оболонкою у порівнянні з референтним препаратом «Рибоксин-Дарниця» 0,2 г. З метою розробки оптимального складу і раціональної технології виробництва препарату «Рибоксин-Дарниця» 0,2 г були проведені дослідження за такими етапами:

- вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей субстанції -рибоксину;

- науково-експериментальне обґрунтування оптимального складу ТЯ і стадій технологічного процесу, що забезпечують необхідні технологічні параметри в процесі пресування ТЯ відповідно вимогам до таблеток, наведені в ДФУ, Доповнення № 1, № 2;

- науково-експериментальне обґрунтування складу та технології нанесення водорозчинної плівкової оболонки на ТЯ рибоксину;

- дослідження показників якості отриманих таблеток у відповідності з НТД.

Рибоксин - порошкоподібна кристалічна речовина, окремі частинки мають гольчасту видовжену паличковидну форму і друзи, кристали розмірами від 5 до 50 мкм. Фракційний склад: частинки 20 - 50 мкм > 50%; насипна маса порошку - 0,32 г/см³; важкорозчинний у воді, практично не розчиняється у 96% спирті, хлороформі й ефірі.

Проведено структурно-механічний аналіз (СМА). Встановлено, що структурно-механічні характеристики (СМХ) за співвідношенням величин деформацій: швидкої еластичної (е'₀), повільної еластичної (е'₂) і пластичної (е⁰₁'ф), відповідають будові IІ-го структурно-механічного типу (СМТ) (рис. 1).



А Б В

Рис.1. Графіки деформаційної поведінки при пресуванні порошку рибок сину per se і маси ТЯ препарату «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г: А - порошок рибоксину per se; Б - маса ТЯ препарату «Рибоксин Дарниця»,0,2 г;В - перехід системи порошку рибоксину per se в систему маси ТЯ препарату «Рибоксин-Дарниця», 0,2г.

Доведено, що порошки II-го СМТ не придатні для прямого пресування, і, внаслідок малої адгезійної здатності, руйнуються під тиском одночасно зі зростаючими пружними деформаціями при ущільненні порошку. Таблетки розколюються, кришаться при виштовхуванні з матриць таблеткових машин. Тому порошок рибоксину необхідно поліпшити -змінити ефективність міцності за рахунок додавання зв'язуючих речовин методом вологого гранулювання. Проведено експеримент із заміни зв'язуючої речовини МЦ Viscosity Type 15 cP на МЦ Viscosity Type 100 сР (ДФУ, вид.1, 2.2.100) в такій самій концентрації - 6 % і об'єму зволожуючого розчину 28 %. Для забезпечення розпадання і зменшення сили виштовхування ТЯ кількість допоміжних речовин залишено аналогічно складу референтного препарату.

Вивчення даних СМА показало, що оновлена готова маса ТЯ рибоксину переходить в ІV-ий СМТ з превалюючим розвитком пластичної деформації над сумою швидкої і повільної еластичних деформацій (рис.1).

Після виготовлення дослідної партії таблеток за оновленою технологією отримані ТЯ рибоксину з такими результатами тестів: на стирання - 0,15 %; на роздавлення - 70 Н; часу розпадання - 10 хв.

У процесі науково-експериментальної роботи в цехових умовах виявилося необхідним науково обґрунтувати й апробувати технологічні стадії приготування на сучасному обладнанні: гранулювання маси, режими роботи експлуатаційної апаратури, приготування зволожуючого розчину МЦ, часові і кількісні показники зволоження і перемішування маси, конструкцію і розміри отворів гранулятора, час грануляції в залежності від маси завантаження, температури і часу сушки гранульованої маси, часу порційного опудрювання грануляту та ін. Після апробування технологічних стадій виникла доцільність в оптимізації складу й технології ТЯ та визначені показники найбільш важливих технологічних характеристик таблеткової маси: фракційного складу, плинності, насипної щільності, оптимальної вологості, які забезпечують надалі безперебійний процес пресування таблеток. Отримана маса з удосконаленим складом та технологією, з визначеними найважливішими технологічними характеристиками переміщається на стадію пресування ТЯ в запропонованому складі: рибоксин - 200 мг; крохмаль картопляний - 54,1 мг; цукор-рафінад - 10,0 мг; МЦ - 3,2 мг; кислота стеаринова - 2,7 мг; середня маса ТЯ - 270 мг.

Для встановлення оптимальних параметрів таблетування маси на РТМ (швидкості, тиску пресування і сили виштовхування) використовувалася прогресивна апаратурна і обчислювальна система на таблет-пресі «Галеніка». Проведено таблетування дослідних лабораторних завантажень, результати яких представлені на рис. 2.



Рис.2. Параметри таблетування при пресуванні ТЯ препарату «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г: Тиск основного пресування - 50 кН; 2. Теоретичний шлях верхнього пуансона - 21,8 Дж; 3. Реальний шлях верхнього пуансона - 1,66 Дж.

4. Область обмежена верхньою кривою (характеристика енергії наданій таблетці, яка складає 20,13 джоулів) є індивідуальним графічним вираженням енергії, що залишилась в таблетці після пресування.

Абсолютна характеристика енергії, що залишилась в таблетці після пресування, становить 20,13 джоулів і визначається в 92,33 % всієї витраченої енергії. Це характерно для ТЯ даного препарату, з метою забезпечення необхідної міцності, що підлягає стадії покриття плівковою оболонкою. Такі графіки індивідуальні і є контрольними для процесу пресування ТЯ.

Нанесення плівкової оболонки. Приготування плівкоутворюючої суспензії для нанесення плівкової оболонки включає такі стадії: розчинення МЦ-100 в кількості 8 % у воді очищеній при температурі 60 - 70⁰С в лабораторних або виробничих ємностях при перемішуванні, охолодження до кімнатної температури до утворення прозорого золю. Відмінність від референтної покриваючої суміші полягає в заміні МЦ-15 на МЦ-100 в такій самій 8 % концентрації.

До отриманого розчину МЦ-100 додавали розраховані кількості пластифікатора-гідрофілізатора ПАР твін - 80, барвника тропеолін 00 в водному розчині, замутнювача - мікронізованого порошку титану двоокису і перемішували до повної гомогенізації плівкоутворюючої суспензії.

В експериментальній розробці нового складу плівкового покриття оболонки (відмінність від колишнього складу) полягає в тому, що виведений віск бджолиний, який раніше застосовували для надання глянцю покриття. Це обумовлено тим, що як у попередньому, так і новому складах є пластифікатори і пігменти, що забезпечують необхідний зовнішній вигляд оболонок міцних ТЯ. При цьому усувається стадія нанесення воскового шару блиском, технологічний процес скорочується на 45 хв, що економічно вигідно для виробництва, усувається гідрофобність від воскування оболонки.

Технологічні параметри плівкового покриття таблеток рибоксину відпрацьовувалися експериментально в Дослідній лабораторії відділу твердих лікарських форм (ТЛФ) ЗАТ «ФФ «Дарниця» на лабораторній установці Combi Coata CС-1 на разовому завантаженні 200 ТЯ і витраті за один цикл кількості профільтрованої покриваючої суспензії 107,0 г. Весь цикл нанесення оболонки за витраченим часом проводився протягом 40 хв.

Попередній і новий науково-експериментально обґрунтований склад таблеток рибоксину з оболонками за теоретичним розрахунком на одну таблетку представлено в табл.1

Таблиця 1. Склад таблетки рибоксину 0,2 г з оболонкою

Найменування компонентів	Кількість, мг
	Попередній склад	Новий склад
Середня маса ТЯ	270	270
Оболонка:	0,7	0,7
Титана двоокис	0,81	0,82
Метилцелюлоза 100	3,620	3,722
Твін-80	1,62	1,731
Тропеолін 00	0,027	0,027
Віск бджолиний очищений	0,223	-
Середня маса таблетки з оболонкою	277	277

Експериментально відпрацьовані параметри процесу на вищевказаній установці. В результаті фармако-технологічних досліджень встановлено показники фізико-механічних характеристик таблеток рибоксину:

- температура ТЯ при нагріванні і в процесі нанесення покриття - (35 - 45) ⁰С;

- температура вхідного повітря і при нагріванні ТЯ - (60 - 70) ⁰С;

- тиск створення киплячого шару в процесі нанесення покриття- 0,65 бар;

- вологість повітря на вході - 0,7 %;

- час сушіння - 10 хв при обертанні котла - 5 - 12 об/хв;

- вологість повітря на виході - 0,23 %;

- температура охолодження - не більше 30 ⁰С;

- подачу плівкоутворюючої суспензії проводять до отримання таблеток масою 0,277 (0,263 - 0,291) г і відбирають пробу для аналізу.

Міцнісні властивості плівки та її розчинність залежать від фізико-хімічних властивостей поверхні ТЯ, тобто адгезії плівки і гідрофільності.

Для визначення порівняння нами використовувались таблетки рибоксину референтного складу препарату «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г. В таблетках визначали міцність на роздавлення, адгезію плівки з поверхністю ТЯ ґратчастим методом і розчинність в воді методом in vitro згідно ДФУ.

Результатом експерименту встановлено, що в таблетках попереднього складу фізико-механічні показники дорівнюють: міцність - 25 Н, адгезія - задовільна, розчинність - 10 хв, а в таблетках оновленого складу міцність - 65 Н, адгезія - хороша, розчинність - 12 хв.

Результати порівняльного дослідження виявились показовими в характеристиці поліпшення якості таблеток рибоксину оновленого складу. Практично виключається внутрішньоцеховий брак покритих таблеток.

Наступним етапом наших досліджень стало вивчення залежності технологічної якості таблеток рибоксину від товщини плівкого покриття.

Встановлено, що МЦ-100 сумісна з твіном-80, оскільки технологічні якості покриття залишилися незмінними.

Одночасно твін-80 виконує роль пластифікатора і гідрофілізатора, що покращує спорідненість плівки до поверхні ТЯ і забезпечує кращий, рівномірний, форсунковий розподіл полімерної маси покриття. Оптимальна товщина плівки визначалася ваговим методом і виміром гвинтовим мікрометром.

Площа поверхні плівкового покриття дорівнює 2,46 см², що складає 4 % і є нормованою маси покриття ТЯ рибоксину, обумовлена розрахунками за формулою:

S=р(d•h+Ѕd²) = 3,14• (9 • 4,2 + Ѕ • 9²) = 245,862 мм² = 2,46 см²,

де: S - площа поверхні плівкового покриття;

d - діаметр ТЯ;

h - висота ТЯ;

р - постійна величина.

При цьому товщина плівкового покриття становила 40 мкм.

Визначення якості та фармацевтичної біоеквівалентності оновленого препарату «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г, таблетки з водорозчинною плівковою оболонкою, у порівнянні з референтним препаратом «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г. Таблетки оновленого складу і зміненої технології покриття плівковою оболонкою відрізняються від референтного препарату рядом показників: більша міцність на роздавлення - в 5 - 6 разів, стираність ТЯ менше в 5 разів при збереженні регламентуючих властивостей розпадання і зовнішнього вигляду.

Порівняльні дослідження якості препаратів попереднього складу і біовейвера проводили згідно з Наказом МОЗ України від 14.04.2007 р. № 190 «Порядок проведення порівняльніх досліджень in vitro для підтвердження еквівалентності лікарськіх засобів». Встановлено, що зміна складу і технології препарату «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г не заподіяла змін методик контролю і біофармацевтичних показників у дослідах in vitro.

Упаковку таблеток проводили в контурну чарункову форму з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої лакованої, як і в попередній НТД у розділі АНД на референтний препарат, з затвердженим терміном придатності 4 роки.

Одну партію готових таблеток рибоксину, упакованих в блістерну стрічку, перевіряли на стабільність в умовах кліматичної камери при прискореному способі зберігання з заданими параметрами температури (40 + 2) ⁰С і відносній вологості (75 + 5) %. Час витримки становив 3 місяці.

Іншу партію готових таблеток в такій самій упаковці зберігали при температурі (25 + 2) ⁰С, відносній вологості (60 + 5) %, тобто в звичайних кімнатних умовах. Інтервали між аналізами становили 3, 6, 12, 24, 36, 48 місяців.

Перевірки показали, що таблетки, розфасовані в блістірну стрічку при проведених аналізах після закінчення терміну зберігання в екстремальних умовах через три місяці відповідали вимогам проекту НТД.

Інша партія при тривалому зберіганні в звичайних умовах стабільна за якістю, протягом всього терміну зберігання.

Встановлено, що герметична упаковка (блістірна чарункова) є оптимальною і надійною для зберігання препарату «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г. Термін придатності препарату складає 4 роки.

На основі результатів лабораторної фармацевтичної розробки оновленої технології препарату «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г проведена перевірка запропонованих вдосконалень у промисловому виконанні в цехових умовах ЗАТ «ФФ «Дарниця» на укрупнених завантаженнях. Отримано підтвердження виробництва препарату високої якості у вигляді серійної продукції. Відпрацьовані оновлені методики НТД. Препарат пройшов етап перереєстрації і прийнятий до промислового випуску. Економічний ефект від впровадження складає + 2%.

Розділ 4. Науково-експериментальне обґрунтування оновлення складу і удосконалення технології з метою поліпшення якості препарату «Дарсил-Дарниця», 0,035 г, таблетки покритих оболонкою.

Таблетки «Дарсил-Дарниця» 0,035 г (драже), покриті цукрово - борошняною оболонкою, виробляли згідно ВФС 42 У-1-833-98.

При вивченні стадій технологічного процесу виробництва згідно з НТД, з'ясувалося (за архівними даними лабораторії відділу контролю якості (ВКЯ) підприємства), що ТЯ задовольняли вимогам ДФ СРСР ХІ видання по тесту на стираність (в межах 3 %), але в більшості серійних партій продукції показник стираності ТЯ виходив за межі 1 %. Це не вкладалося в межі, встановлені вимогами Доповнення № 1 ДФУ.

Нами проведена науково-обґрунтована фармацевтична розробка таблеток «Дарсил-Дарниця» 0,035 г.

Експериментально встановлено, що сілімарин в чистому вигляді не таблетується прямим пресуванням і за результатами СМА порошкоподібна дисперсія відноситься до I-го СМТ з превалюючим розвитком суми швидкої і повільної еластичної деформацій проти пластичної деформації. СМХ мають такі показники:

- повільна еластична деформація - 40 %;

- швидка еластична деформація - 48 %;

- пластична деформація - 12 %.

Таблетована маса має велику пружність, що викликає розшарування та руйнування пресування при ущільненні і виштовхуванні таблеток дарсилу з матриці.

За результатами експериментів встановлено, що введення до складу таблеток препарату «Дарсилу-Дарниця», 0,035 г як крохмалю картопляного, так і 58 % лактози моногідрату (Таблетоза-80), покращує адгезивні властивості і пресованість таблетованої маси з сілімарином.

Кількість кальцію стеарата, затраченого на опудрення, залишено без зміни. Дані експериментально апробовано за системою ПАТ. Таким чином, таблетований склад ТЯ препарату «Дарсил-Дарниця», 0,035 г представлений наступними інгредієнтами:

- сілімарин - 0,035 г (20,59 %);

- лактоза - 0,099 г (58,23 %),

- крохмаль картопляний - 0,0343 г (20, 18 %);

- кальцію стеарат - 0,0017 г (1,0 %); середня маса - 0,17 г

За результатами СМА, готова маса для таблетування Дарсил належить до V-го СМТ, який характеризується переважним розвитком пластичної деформації перед сумою швидкої і повільної еластичної деформації при пресуванні таблеткової маси.

Експлуатаційні характеристики таблетування отриманої маси ТЯ визначали на шестипуансонному ротаційному таблетпресі Fette L02і, який оснащений системою ПАТ. При цьому проводили пошук оптимальної продуктивності преса в інтервалі 30 - 180 тис табл./год. При дослідженні швидкості пресування, після збільшення продуктивності преса більше ніж 150 тис табл./год відхилення таблеток від середньої маси відбувалося на величину більше 2,5 % (вимога ДФУ - не більше 5 %). Цей дослід привів до висновку, що зі збільшенням швидкості роботи ротора таблетпреса порушується плинність маси, яка виявляється недостатньою для даної маси проведення процесу таблетування з більшою продуктивністю. Це пов'язано з тим, що заповненість матричного каналу не є постійною величиною.

Результати фармако-технологічних тестів ТЯ, що вивчались, відповідають усім вимогам ДФУ, Доповненням № 1, № 2.

У нашому експерименті для ТЯ «Дарсил-Дарниця», 0,035 г оптимальність критерію відповідає показникам тестів: пресування складає 50 кН, що відповідає 80 % витраченої енергії, міцності таблеток на роздавлення - 65 Н при стираності в 0,25 % і часі розпадання в 2 - 3 хв. Отже, досягнута мета отримання якісної продукції при заданих параметрах швидкості і величини тиску пресування.

Результати експерименту за системою ПАТ запрограмовані в НТД для практичної роботи виробництва.

Наші науково-обґрунтовані експериментальні дані процесу пресування ТЯ препарату «Дарсил-Дарниця», 0,035 г є технологічною закономірністю для даного препарату і не потребують подальшого масштабування, щоб гарантовано прогнозувати позитивний результат при промисловому виробництві препарату. При цьому скорочується не тільки час фармацевтичної розробки (за рахунок ліквідації великих об'ємів процедури масштабування), але і підвищується якість продукції, кваліфікований рівень розробки і забезпечується економічний ефект. Цикл напрацювання ТЯ препарату «Дарсил-Дарниця 0,035 г було завершено якісним і кількісним аналізом, результати якого підтвердили доброякісність ТЯ препарату. Після закінчення роботи з ядрами було проведено науково-обґрунтований вибір існуючих видів захисних плівкових оболонок. Обумовленими критеріями пошуку в даному випадку були економічність і швидкість проведення процесу при незмінній якості готового продукту.

Напрацьовані, в достатній кількості, в укрупнених завантаженнях, в цехових умовах зразки ТЯ препарату «Дарсил-Дарниця», 0,035 г, були передані на наступну стадію виробництва - нанесення водорозчинної плівкової оболонки.

У результаті досліджень і пробних лабораторних експериментів була підібрана водорозчинна оболонка похідних вінілових сполук - ПВС. У дослідах використовували установку для покриття Combi Coata CC-1. При цьому проводився аналіз зовнішнього вигляду таблеток, покритих оболонкою; вивчалася адгезія ядра та оболонок; визначався час проведення процесу нашарування, а також ряд показників працюючої установки: вологість, температура використаного повітря, температура продукту, тиск забруднення фільтрів, який порівнюється з величиною втрат, тиск повітря на розпилення, яке також визначає витрату покриваючого розчину.

Наслідком порівняльних дослідів нанесення плівкової оболонки на основі ПВС інших ВМС стали найкращі результати щодо фіксації на поверхні ТЯ плівки ПВС у порівнянні з гіпрометилцелюлозою (ГПМЦ), ПВП, МЦ, ацетилфталілцелюлозою (АФЦ).

Розчин полімеру і суспензію готували звичайними технологічними прийомами.

Для покриття використовували 18 % водну суспензію.

Технологічні параметри проведення процесу покриття плівковою оболонкою препарату "Дарсил-Дарниця", таблетки по 0,035 г, наведені в табл. 2.

Таблиця 2. Технологічні параметри процесу плівкового покриття таблеток “Дарсил-Дарниця”, 0,035 г

Найменування технологічного параметра, одиниці виміру	Значення технологічного параметра
Кут нахилу форсунки, градус	90
Відстань до покриття таблеток, см	25
Температура вхідного повітря, 0С	65 - 75
Температура вихідного повітря, 0С	40 - 50
Температура продукту, 0С	44 - 48
Тиск розпилення, бар	2,0
Діаметр отвору форсунки, мм	1,0
В'язкість суспензії, сР	85,0
Час проведення покриття, хв.	120,0

Згідно з даними, отриманими на основі аналізу архівних протоколів виробництва ЗАТ «ФФ «Дарниця», час покриття препарату цукрово-борошняною оболонкою (дражирування) в середньому становить 14 - 14,5 годин. Покриття таблеток плівковою оболонкою проходило протягом 2 - 2,5 годин, що дозволило зберегти виробничі витрати на момент роботи установки.

При нанесенні покриття, для створення прогнозованого результату витрата/ норма сухої суміші покриття, складає до 5 % від маси таблетки-ядра. Так, площа поверхні ТЯ "Дарсил-Дарниця" з діаметром, 8 мм, і висотою 3,2 мм (за фактом) складає 1,8 см²: S=р(d•h+Ѕd²)=3,14(8•3,2+Ѕ•8²)=180,864 мм²=1,8 см².

Розрахунковими даними нами встановлено, що для однієї таблетки кількість покриття (у перерахунку на суху речовину) дорівнює 6,8 мг/таб, і є нормованою, що складає 4 % від маси ТЯ, рівної 170 мг.

У затвердженому складі таблетки референтного препарату «Дарсил-Дарниця», 0,035 г маса покриття (у перерахунку на суху речовину) дорівнює так само 170 мг/таб, що становить 50 % від ваги таблетки, вкритої драже-оболонкою. Відповідно у порівнянні з плівковою оболонкою, маса покриття становить 3,8 мг/мм² і 94,4 мг/мм² у затвердженому складі таблеток "Дарсил-Дарниця", 0,035 г (з цукрово- суспензійним покриттям). Отже, втрати на стадії покриття препарату-драже регламентовано до 30 %.

Зразки даної експериментальної серії препарату "Дарсил-Дарниця"0,035 г таблетки, вкриті плівковою оболонкою, напрацьовані у виробничих умовах і закладені в архів для вивчення стабільності препарату і можливості збільшення термінів зберігання.

Встановлено, що заміна складу і технології приготування препарату "Дарсил-Дарниця", 0,035 г таблетки, вкриті оболонкою, не спричинили змін методик контролю та аналізу, який проводився за оновленим проектом НТД за такими параметрами: опис, справжність, середня маса, розпадання, вміст тальку і титану двоокису, розчинення, кількісне визначення, однорідність вмісту препарату, мікробіологічна чистота.

Зразки препарату пройшли аналітичний контроль. Отримані результати відповідають вимогам усіх аналітичних тестів, зазначених в проекті НТД, і відповідають показникам аналітичних тестів існуючого складу.

Паралельно проводилися дослідження щодо розчинення таблеток з новим складом покриттів і з затвердженим попереднім складом.

За результатами експериментальних досліджень встановлено, що при заміні цукрової оболонки препарату на плівкову, середня маса таблеток зменшилася на 45,5 %, висота - на 29 % і складає 3,2 + 0,4 мм, міцність ТЯ збільшилася до 65 Н, розпадання в межах 14 хв.

При цьому покращився зовнішній вигляд таблеток, оскільки не спостерігалося тріщин, горбистості, нерівномірного забарвлення оболонок. Практично виключений внутрішньоцеховий брак.

Порівняльне дослідження якості препаратів проводилося згідно з НТД. Дослідження препаратів на біоеквівалентність in vitro проводилось також відповідно до наказу МОЗ України № 190 від 14.04.2007 року.

Результати аналізу експериментальних даних показали, що зміна оболонки і технології препаратів не спричинили змін методик контролю і біофармацевтичних показників у дослідах in vitro.

Експериментальні дані тесту in vitro на біодоступність отримані за методиками ДФУ і НТД свідчать про адекватність показників у порівнянні з аналізами серійної продукції референтного препарату.

Препарат «Дарсил-Дарниця», 0,035 г з цукровою оболонкою, що має вологосорбційну здатність, був надійно захищений герметичною контурною чарунковою упаковкою з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої лакованої. Препарат протягом 2-х років зберігання стабільний, відповідає вимогам НТД.

На основі результатів вивчення архівних даних ЗАТ «ФФ «Дарниця» про якість препарату попереднього складу, нами встановлено, що вищевказаний вид упаковки змінювати не доцільно. Для підтвердження такого висновку було проведено дослідження властивостей оновленого препарату «Дарсил-Дарниця» 0,035 г з плівковою оболонкою при зберіганні методом прискореного старіння в умовах кліматичної камери згідно Директиви 75/318 ЄС.

Оновлений препарат стабільний протягом 4-х років і за якістю відповідає вимогам НТД, пройшов перереєстрацію і прийнятий до серійного виробництва. Економічний ефект від впровадження складає + 8 %.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На основі комплексних фармако - технологічних, біофармацевтичних, структурно-механічних та фізико-хімічних досліджень науково-обгрунтована фармацевтична розробка з оновлення емпіричної технології таблетованих препаратів «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г і «Дарсил-Дарниця», 0,035 г. Доведено їх якість відповідно до сучасних вимог ДФУ, Доповнень № 1 і № 2 і параметрів світового рівня технологічних процесів виробництва.

2. За результатами науково-експериментального обґрунтування оптимізації складу та технології препаратів розроблена оновлена лікарська форма - таблетки з водорозчинними плівковими покриттями замість цукрових і суспензійних покриттів референтних препаратів «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г і «Дарсил-Дарниця», 0,035 г.

3. В технології таблеток-ядер препаратів «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г і «Дарсил-Дарниця», 0,035 г поліпшена адгезійна здатність таблетованих мас добавкою ефективних зв'язуючих речовин, що дозволило отримати ТЯ з фізико-механічними характеристиками міцності, стираності, розпадання відповідно до вимог ДФУ, Доповнення № 1. Усунені труднощі і брак продукції (відколи, тріщини, розшарування) на стадіях пресування ТЯ і нанесення плівкових оболонок.

4. Доведено, що за допомогою структурно-механічного аналізу та системи ПАТ установлені оптимальні експлуатаційні характеристики процесу таблетування ТЯ на РТМ: швидкості і тиску пресування, сили виштовхування, фракційного складу, плинності і вологості. Всі експлуатаційні характеристики відпрацьовано і внесено до технологічного регламенту на виробництво.

5. Науково обґрунтовано склад і технологію нанесення плівкових покриттів на сучасному технологічному обладнанні. Основою плівки для ТЯ рибоксину є МЦ, а для дарсилу - ПВС.

6. Встановлена стабільність і доброякісність препаратів в умовах прискореного зберігання в кліматичних камерах протягом 3-х місяців зберігання при температурі 40 ⁰С + 2 ⁰С і відносній вологості повітря (75 + 5) %, а також протягом 48 місяців при температурі (25 + 2) ⁰С і відносній вологості повітря (60 + 5) %. Доведено, що найкращою упаковкою є блістерна двошарова чарункова упаковка (полівінілхлоридна плівка і алюмінієва лакована друкована фольга).

7. На підставі біофармацевтичних досліджень (в дослідах in vitro) встановлено адекватність розробки лікарських препаратів «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г і «Дарсил-Дарниця», 0,035 г в порівнянні з референтними препаратами відповідно до вимог ДФУ, Доповнення №1, №2 і НТД.

8. Лікарські засоби «Рибоксин-Дарниця», 0,2 г і «Дарсил-Дарниця», 0,035 г перереєстровані і впроваджені в промислове серійне виробництво ЗАТ «ФФ «Дарниця» (№ UA/6209/02/01; № UA/2473/01/0).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Разработка технологии таблеток «Рибоксин-Дарница», 0,2 г с пленочной оболочкой / Е. Е. Борзунов, В. Е. Буцкая, А. А. Кутайни, С. Б. Стромко // Зб.наук. праць співробітників НМАПО ім. П.Л.Шупика. - К., 2006. - Вип.15, кн. 1. - С.810-813. (Дисертант самостійно виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

2. Применение методов масштабирования фармацевтических разработок в производстве таблеток / В. А. Загорий, В. Е. Буцкая, А. А. Кутайни, С. Б. Стромко // Зб.наук. праць співробітників НМАПО ім.П.Л.Шупика. - К., 2007. - Вип.16, кн. 1. - С.587-590. (Дисертант самостійно виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

3. Фармацевтичні розробки науково-обґрунтованої технології таблеток /В. А. Загорій, Є. Є. Борзунов, В. Є. Буцька, А. А. Кутайні // Фармац. часопис. - 2008. - № 4(8). - С.51-52. (Дисертант самостійно здійснив обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

4. Обґрунтування технології плівкового покриття таблеток «Дарсил-Дарниця» / Є. Є. Борзунов, В. Є. Буцька, А. А. Кутайні, С. Б. Стромко// Фармац. журнал. - 2008. - № 1. - С.66 - 69. (Дисертант самостійно виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

Размещено на Allbest.ru

...