Размещено на http://www.allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

Конар римма сергіївна

УДК 618.19-006.6-07:616-006.001.891.5]-036-085

Діагностична цінність СA 15.3 в оцінці ефективності лікування та прогнозуванні протікання раку молочної залози

14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Ужгородському національному університеті МОН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Русин Василь Іванович, завідувач кафедри хірургічних хвороб, Ужгородський національний університет МОН України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Смоланка Іван Іванович, завідувач відділення пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії ДУ «Національний інститут раку»

доктор медичних наук, професор

Поповська Тетяна Миколаївна, професор кафедри онкологічної хірургії Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти за адресою:

61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Ю.П. Бєлєвцов

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) на сьогодні є одним із найбільш поширених злоякісних процесів у жінок у більшості розвинутих країн нашої планети і має тенденцію до зростання. У структурі захворюваності РМЗ займає перше місце і складає 21% від всіх локалізацій раку серед жіночого контингенту населення. Щороку у світі реєструється більше 1 млн. нових випадків РМЗ, з них 13 тисяч - в Україні (Федоренко З.П., 2007).

За останні 10 років захворюваність на рак молочної залози збільшилася майже в два рази. Найбільша кількість РМЗ реєструється у вікових групах старших 40 років (автоматично ці жінки входять у так звану «групу ризику»). Згідно з прогнозом ВООЗ, до 2011 року захворюваність на РМЗ зросте до 1 млн. 500 тис. випадків. Кожна жінка, котра захворіла на РМЗ, у середньому втрачає 17-18 років життя, і це складає 53 % від усіх втрат жіночої популяції нашої країни (Смоланка І.І., Скляр С.Ю., 2007). Враховуючи таку високу поширеність РМЗ, навіть невеликий успіх у лікуванні веде до порятунку великої кількості людського життя щороку.

На сьогодні з метою ранньої діагностики раку використовуються новітні технології, які базуються на сучасному розумінні канцерогенезу. Так, злоякісна пухлина як складний органоїд є джерелом секреції біоактивних речовин, які отримали назву пухлинних маркерів (Щербина О.В., 2008). Пухлинні маркері (ПМ) - це речовини, що продукуються неопластичними клітинами. ПМ відрізняються від фізіологічно нормальних сполук як якісно (пухлиноспецифичні), так і кількісними показниками, тобто можуть у низьких концентраціях на різних етапах онтогенезу бути присутніми в організмі здорової людини (наприклад, альфа-фетопротеїн). ПМ, що утворилися, можуть знаходитися як у клітинах (тканинні маркери), так і продукуватися в кров (сироваткові маркери) (Ross J., 2004, Otter R., 2005).

Одними з перших показників, що увійшли в практику лікування РМЗ, які відносяться до категорії біологічних маркерів, були рецептори стероїдних гормонів. Впровадження в клінічну практику методів визначення рецепторів естрогенів (RE) і прогестерону (RP) дало можливість виявити пухлини, чутливі до ендокринної терапії. Присутність RЕ в первинній пухлині молочної залози свідчить про її потенційну чутливість до лікувальних заходів, спрямованих на видалення джерела естрогенів з організму чи на протидію їхнім ефектам (Личиницер М.Р., Летягин В.П., 2005). RР становить інтерес як молекулярний маркер РМЗ не тільки тому, що він є першою необхідною ланкою реакції клітини на прогестини і визначає її чутливість до відповідних препаратів, але і тому, що його синтез у клітинах РМЗ індукується естрогенами (Семиглазов В.Ф., 2007). Таким чином, наявність RP може свідчити про те, що RE, принаймні частково, функціонально активні. пухлина молочний залоза захворювання

До тканинних маркерів РМЗ відносять також онкоген Her2/neu. Підвищений рівень онкобілка характеризує несприятливе протікання захворювання і є поганою прогностичною ознакою у хворих на РМЗ.

З приводу багатьох інших пухлинних маркерів, у тому числі карбогідратного антигену СА 15.3, який відносять до сироваткових онкотестів, існує дефіцит інформації по кінцевих висновках його значення.

Тому подальше вивчення прогностичного значення СА 15.3, рецепторів стероїдних гормонів, онкобілка Her2/neu та їх взаємозв'язку дозволить удосконалити оцінку індивідуального ризику рецидиву у конкретного хворого і оптимізувати програму лікування.

Мета і завдання дослідження. Розробити критерії раннього прогнозування пролонгації РМЗ шляхом сумісного вивчення рівня СА 15.3 в сироватці крові, експресії Her2/neu та показників гормональних рецепторів з основними клініко-морфологічними характеристиками РМЗ (вік, стан менструальної функції, ступінь диференціації пухлини) для вибору тактики лікування у хворих на РМЗ.

Основні завдання дослідження:

1. Вивчення асоціативних зв'язків між значенням СА 15.3 і клініко-морфологічними параметрами (вік, стан менструальної функції, ступінь диференціації пухлини, стадія захворювання, розміри первинної пухлини, ступінь метастатичного ураження реґіонарних лімфатичних вузлів, наявність віддалених метастазів).

2. Вивчення можливого взаємозв'язку між рівнем СА 15.3, значенням гормональних рецепторів пухлини та онкобілка Her2/neu.

3. На основі отриманих результатів провести аналіз взаємозв'язку СА 15.3 з морфологічними параметрами пухлини, рецепторним статусом та Her2/neu та клінічними особливостями хворих (вік, стан менструальної функції).

4. Визначити прогностичну значимість СА 15.3 та його можливу роль у виборі та моніторингу програми лікування хворих на РМЗ.

5. Оцінити діагностичну цінність сумісного аналізу рівня СА 15.3, експресії рецепторів стероїдних гормонів, онкобілка Her2/neu та клінічних параметрів для вибору тактики лікування і моніторингу за його ефективністю у хворих на РМЗ.

Об'єкт дослідження - рак молочної залози.

Предмет дослідження - сироватковий маркер СA 15.3, рецепторний статус пухлини, онкобілок Her2/neu, клініко-морфологічні параметри пацієнтів (вік, стан менструальної функції, ступінь диференціації пухлини, стадія захворювання).

Методи дослідження.

Всім хворим, які брали участь у дослідженні, проводились стандартні клініко-лабораторні дослідження. Верифікація діагнозу базувалась на даних мамографії і результатах товстоголкової трепан-біопсії..

Рецепторний статус пухлин та експресія онкобілка Her2/neu визначався імуногістохімічним методом (En Vision + System, Peroxidase (DAB).

Визначення сироваткового пухлинного маркера СА15.3. проводилося за допомогою тест-систем СА15.3 фірми “Хема-Медіка” на базі ЗОКОД. За умовну норму прийнято рівень СА 15.3 в межах до 40 од/мл.

Наукова новизна одержаних результатів.

В результаті виконаної роботи дано нове рішення актуального питання сучасної онкології - розробці критеріїв раннього прогнозування пролонгації РМЗ шляхом сумісного вивчення рівня СА 15.3 в сироватці крові, експресії Her2/neu та показників гормональних рецепторів з основними клініко-морфологічними характеристиками РМЗ (вік, стан менструальної функції, ступінь диференціації пухлини) для вибору тактики лікування у хворих на РМЗ.

Вперше встановлено залежність показників СА 15.3, рецепторів естрогену та прогестерону, онкобілка Her2/neu від віку, стану менструальної функції, ступеня диференціації пухлини, стадії РМЗ, розміру первинної пухлини, ступеня метастатичного ураження реґіонарних лімфатичних вузлів, наявності віддалених метастазів.

Вперше вивчено характер і частоту зустрічаємості експресії СА 15.3 в залежності від значень рецепторів стероїдних гормонів.

Автором вперше встановлено, що наднормові показники СА 15.3 характерні переважно для первинних хворих з негативним рецепторним статусом, низьким ступенем диференціації пухлини, віком молодше 50 років, пременопаузою, пізніми стадіями захворювання. Доведено, що рівень СА 15.3 є максимально інформативним в процесі моніторингу за ефективністю лікування у хворих з рецептор-негативним фенотипом пухлини. Удосконалена методологія прогнозування протікання РМЗ і методологія моніторингу ефективності терапії.

Отримало подальший розвиток твердження про асоціацію гіперекспресії Her2/neu з відсутністю рецепторів прогестерону. Це дозволяє розширити можливості визначення прогнозу і вибору тактики лікування в кожному конкретному випадку.

Не виявлено значимого достовірного взаємозв'язку між характером експресії Her2/neu і показником СА 15.3, що дало підставу віднести обидва меркери до незалежних прогностичних факторів.

На основі отриманих результатів автором розраховані і вдосконалені критерії оцінки прогнозу, що дозволило підвищити обґрунтованість вибору терапії.

Практичне значення одержаних результатів.

Отримані результати аналізу взаємозв'язків СА 15.3 з клініко-морфологічними параметрами, показниками гормональних рецепторів та Her2/neu дають змогу рекомендувати вище перераховані тести для визначення ступеню ризику, прогнозування протікання захворювання та впливу на тактику лікування у хворих на РМЗ.

Рекомендовано визначення СА 15.3 в динаміці з метою ранньої діагностики рецидиву та метастазів у порівнянні з початково підвищеними показниками СА 15.3. Показники СА 15.3 доцільно використовувати для визначення категорій ризику, прогнозу за перебігом захворювання та моніторингу хворих в процесі лікування.

Визначення показників СА 15.3, гормональних рецепторів та Her2/neu дозволило удосконалити і розширити можливості оцінки ризику захворювання, більш раціонально спланувати обсяг лікування, що допомагає адекватно застосовувати гормоно- та хіміотерапію, прогностично оцінити перебіг захворювання.

Розроблена схема оцінки критеріїв ризику щодо пролонгації захворювання у хворих на РМЗ та визначення категорії ризику при РМЗ впроваджено в клінічну практику Закарпатського ООД. Рекомендовано застосування критеріїв прогнозу для широкого клінічного використання з метою визначення «індивідуального» ризику рецидиву у конкретної пацієнтки, вибору адекватного методу лікування та здійснення моніторингу за його ефективністю.

Особистий внесок здобувача. Мета і завдання дослідження визначені автором. Автором самостійно виконано огляд літератури з теми дисертації. Усі наведені в роботі конкретні результати досліджень здобувач отримав особисто. Весь статистичний аналіз та узагальнення отриманих результатів здобувач провів самостійно. У наукових роботах, що опубліковані у співавторстві, не використано ідей співавторів.

Апробація результатів дисертації. Окремі положення викладені на: 56-й науковій конференція молодих вчених на базі медичного факультету УжНУ (19.04.2003 р.); науково-практичній конференція з міжнародною участю “ОНКОЛОГІЯ - ХХІ “ (Київ, 9-10 жовтня 2003 р.); науково-практичній конференції професорсько-викладацького складу ФПО УжНУ (2004 р); ХІ з'їзді онкологів України (29 травня - 2 червня 2006 р, АР Крим, м. Судак); 60 науковій конференція молодих вчених на базі медичного факультету УжНУ (19.04.2007 р.); VI науково-практичній конференції з міжнародною участю студентів та молодих вчених «Науковий потенціал молоді - прогрес медицини майбутнього» (Ужгород, 15-17 квітня 2008).

Публікації. Основні результати дослідження опубліковано у 9 друкованих роботах, з них 5 - у фахових журналах, 4 - у збірниках тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, 5 розділів, висновків та списку використаної літератури. Роботу викладено на 162 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 52 таблицями, 21 малюнком. Бібліографічний показник містить 157 джерел ( 57 кирилицею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В дослідженні прийняли участь 400 хворих з морфологічно верифікованим діагнозом раку молочної залози, які знаходилися на обстеженні, лікуванні і диспансерному обліку в Закарпатському обласному клінічному онкологічному диспансері (ЗОКОД). Всіх 400 хворих було поділено на дві групи: основну та контрольну, кожна з яких складалась з 200 пацієнтів. Основну групу склали жінки, у яких діагноз раку молочної залози було діагностовано за період з 2004 по 2007 рік. У всіх пацієнток даної групи при патоморфологічному дослідженні пухлини визначалися рівні експресії рецепторів стероїдних гормонів та онкобілка Her2/neu, а також рівень СА 15.3 в сироватці крові до початку лікування. Основна група пацієнток порівнювалася з контрольною групою хворих. У контрольну групу увійшли 200 пацієнток, яких було взято на облік з приводу РМЗ в період з 2000 по 2003 роки. Контрольна група відповідала основній групі по віковому складу та стадійності по системі ТNM.

У залежності від віку жінок основної групи було поділено на 4 підгрупи. Підгрупу жінок до 39 років склало 9 пацієнток, 40-49 років - 49 пацієнток, 50-59 років - 79 хворих, підгрупу старше 60 років увійшло 63 хворих.

За станом менструальної функції з основної групи виділено 2 підгрупи пацієнтів. Так, в пременопаузі знаходилось 86 жінок, а в клімактеричному періоді - 114 жінок.

У залежності від ступеня диференціації пухлини хворих основної групи було поділено на 4 підгрупи. Так, рак з високим ступенем диференціації мав місце у 55 жінок, з помірною - у 88 жінок, у 43 жінок було діагностовано низький ступінь диференціації пухлини, у 14 пацієнток діагностовано недиференційований рак.

У залежності від наявності чи відсутностті регіонарних і віддалених метастазів хворих основної групи також було розподілено на три підгрупи: хворі без регіонарних чи віддалених метастазів - 82 пацієнтки; хворі з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли, але без віддалених метастазів - 105 пацієнток; хворі з віддаленими метастазами - 13 пацієнток.

У залежності від ступеня поширеності пухлинного процесу хворих основної групи було поділено по стадіям на 4 підгрупи: І ст. (Т1N0M0) - 37 жінок; ІІ ст. (T1-3N0-1M0) - 96 жінок; ІІІ ст. (T1-4N1-3M0) - 54 жінки; ІV ст. (Т1-4N1-3M1) - 13 жінок.

У залежності від маси первинної пухлини з основної групи виділено 4 підгрупи пацієнток з врахуванням розмірів первинної пухлини: до 2 см (відповідаєТ1) - 55 хворих; 2-5 см (відповідає Т2) - 89 хворих; більше 5 см (відповідає Т3) - 31 хвора; пухлина переходить на грудну клітку чи шкіру, відповідає Т4) - 25 хворих.

У залежності від рецепторного статусу пухлини хворих основної групи поділено на 4 підгрупи: RЕ+RР+ - пухлини мали місце у 59 (30 %) хворих; RЕ+RР- - у 28 (14 %) жінок; RЕ-RР+ - у 47 (23 %) хворих; RЕ-RР- зареєстровано у 66 (33 %) пацієнток.

У залежності від експресії Her2/neu в основній групі виділено 2 підгрупи: Her2/neu від'ємний, Her2/neu 1+ - 168 (84 %) пацієнток, Her2/neu 2+, Her2/neu 3+ - 32(16 %) хворих.

Із основної групи було відібрано підгрупу пацієнтів, у яких рівень СА 15.3 визначався в динаміці через 10 днів, через 3, 6 та 12 місяців від початку лікування. Дану підгрупу склало 60 жінок.

Пацієнтів контрольної групи в залежності від віку було поділено на 4 підгрупи. Підгрупу жінок до 39 років склало 8 пацієнток, 40-49 років - 50 пацієнток, 50-59 років - 80 хворих, підгрупу старше 60 років увійшло 62 хворих.

У залежності від ступеня поширеності пухлинного процесу хворих було поділено по стадіям на 4 підгрупи: І ст. (Т1N0M0) - 37 жінок; ІІ ст. (T1-3N0-1M0) - 96 жінок; ІІІ ст. (T1-4N1-3M0) - 54 жінки; ІV ст. (Т1-4N1-3M1) - 13 жінок.

За іншими параметрами (стан менструальної функціїї, ступінь диференціаціїї пухлини) кількісний склад хворих контрольної групи відрізнявся від основної незначною мірою.

За станом менструальної функції в контрольній групі також виділено 2 підгрупи. Так, у підгрупу зі збереженою менструальною функцією відібрано 83 жінки, а в підгрупу з менопаузою - 117 жінок.

У залежності від ступеня диференціації пухлини хворих контрольної групи було сформовано 4 підгрупи. Так, рак з високим ступенем диференціації мав місце у 57 жінок, з помірною - у 85 жінки, у 48 жінок мав місце рак з низьким ступінем диференціації пухлини, а у 10 пацієнток - недиференційований рак.

Хворих також було відібрано та розподілено на три підгрупи в залежності від наявності чи відсутностті регіонарних і віддалених метастазів: хворі без регіонарних чи віддалених метастазів - 79 пацієнток; хворі з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли, але без віддалених метастазів - 108 пацієнток; хворі з віддаленими метастазами - 13 пацієнток.

У залежності від маси первинної пухлини сформовано 4 підгрупи пацієнток з врахуванням розмірів первинної пухлини: до 2 см (відповідає Т1) - 55 хворих; 2-5 см (відповідає Т2) - 89 хворих; більше 5 см (відповідає Т3) - 31хвора; пухлина переходить на грудну клітку чи шкіру (відповідає Т4) - 25 хворих.

Результати досліджень та їх обговорення

В підгрупі жінок 30-39 років показник СА 15.3 значно перевищував дискримінаційний рівень (57,62±3,9 од/мл). Цей же показник у підгрупі жінок старше 60 років був достовірно нижчим - 42,26+2,7 од/мл, (p<0,05). Методом рангової кореляції Спірмена нами виявлено прямий кореляційний зв'язок між датою народження та СА 15.3 (r=0,236, р<0,01).

У жінок в менопаузі (114 жінки) показник експресії ПМ був до 45,37±1,57 од/мл, а у хворих зі збереженою менструальною функцією (86 жінок) середній рівень ПМ був вищим і сягав 52,79±1,70 од/мл. Тобто у хворих молодого віку показники експресії СА 15.3 є вищими.

У підгрупі з високим ступенем диференціації (55 жінок) рівень СА 15.3 був 44,41±2,18 од/мл, з помірним (88 жінoк) - відповідно 45±1,70 од/мл, у 43 жінок з низьким ступінь диференціації пухлини - відповідно 53,48±2,25 од/мл, а у 14 пацієнток з недиференційованим раком молочної залози спостерігалася експресія СА 15.3 дорівнювала 67,84±4,20 од/мл. Виявлено зворотній кореляційний зв'язок між вказаними показниками (r=-0,305, р<0,01).

У пацієнтів з І ст. РМЗ рівень експресії маркера СА15.3 незначно перевищував дискримінаційний рівень і сягав 44, 35±3,07од/мл Найвищим цей показник зареєстровано у хворих з ІV стадією РМЗ - 55,41±4,40 од/мл. Встановлено достовірне підвищення рівня СА15.3 при зростанні поширеності пухлинного процесу (p<0,05). Виявлено достовірний кореляційний зв'язок між вказаними показниками (r=0,199, р<0,01).

У підгрупі хворих віком 30-39 років підвищення експресії рецепторів обох стероїдних гормонів відмічаємо в 34 % випадків. У підгрупі хворих старше 60-и років, рецептор-позитивні пухлини виявлено у 70 % хворих (в т.ч. RЕ+RР+ відмічено у 40 %). З віком у пацієнтів зменшується імовірність негативного рецепторного статусу пухлинних клітин. Це достовірно прослідковано між пацієнтами 30-39 років та хворими 40-49 років (p<0,05). Виявлено зворотній кореляційний зв'язок між вказаними показниками (r=-0,144, р<0,05).

У підгрупі пацієнтів з RЕ-RР+ пухлинами частка хворих з високим ступенем диференціації пухлини (G1) була 38 %, помірним (G2) - 22 % (таблиця 1). Подібна достовірна відмінність прослідкована між пацієнтами з G1 (38 %) та хворими з низько диференційованим РМЗ (14 %), р<0,05, а також між пацієнтами з G1 (38 %) та хворими з недиференційованим РМЗ (7 %), р<0,05. На основі наших даних встановлено зворотній достовірний кореляційний зв'язок між рівнем експресії рецепторів прогестерону та ступенем диференціації РМЗ, (r=-0,271, р<0,01). Найменша кількість пацієнтів RЕ-RР- спостерігається у групі хворих з високим ступенем диференціації пухлини - G1 (16 %).

Таблиця 1

Рецепторний статус пухлини в залежності від ступеня диференціації пухлини

Ступінь диференціації	Загальна кількість хворих	RЕ+RР+	RЕ+RР-	RЕ-RР+	RЕ-RР-
		кількість хворих	%	кількість хворих	%	кількість хворих	%	кількість хворих	%
G1	55	17	31	8	15	21	38	9	16
G2	88	29	33	10	11	19	22*	30	34
G3	43	8	17	7	16	6	14*	22	51**
G4	14	5	36	3	21	1	7*	5	36**

* р<0,05 - у порівнянні з хворими з G1 у підгрупі з негативними рецепторами естрогенів і позитивними рецепторами прогестерону (RЕ-RР+).

** р<0,05 - у порівнянні з хворими з G1 у підгрупі з негативним рецепторним статусом пухлини (RЕ-RР-).

У хворих без віддалених метастазів кількість рецептор-негативних пухлин відмічалася у 31 %. Цей же показник у хворих з наявними віддаленими метастазами був вдвічі більшим і досягав 62 %, р<0,01.

Враховуючи те, що після хірургічного лікування або терапевтичного патоморфоза пухлини контроль в динаміці за регресією пухлинного процесу стає утрудненим або неможливим, то у цьому аспекті представляє інтерес порівняння частоти і характеру експресії гормональних тестів і СА 15.3 . Нами встановлено, що більш доцільно виділити хворих в залежності від отриманих показників СА 15.3: до 40 од/мл (нормальні показники); 40-60 од/мл (помірно підвищені показники експресії СА 15.3); більше 60 од/мл (значно підвищені показники). У підгрупі пацієнтів з RЕ-RР+ частіше зустрічались рівні СА 15.3 в межах норми (30 %) і рідше - значно підвищені показники (>60 од/мл) - 14 %. Доцільність виділення окремої групи осіб з рівнем експресії СА 15.3 вище 60 од/мл підтверджується наявністю у цій групі достовірно меншої кількості осіб з активними прогестероновими рецепторами (p<0,05).

Встановлено достовірну різницю між часткою осіб з негативним рецепторним статусом (RЕ-RР-) у підгрупах хворих з різними показниками СА 15.3. Так, у підгрупі хворих з RЕ-RР- у пацієнтів частіше мали місце значно підвищені показники (більше 60 од/мл) СА 15.3 - 37 %. Показник СА 15.3 до 40 од/мл у даній підгрупі пацієнтів зареєстровано тільки у 21 %. Тобто, значно підвищені (вище 60 од/мл) показники експресії СА 15.3 частіше зустрічалися у підгрупі пацієнтів з негативними гормональними рецепторами (р<0,05).

При оцінці отриманих результатів встановлено, що гіперекспресія Her2/neu була найбільш виражена при RE+RP- (32 %). Рідше всього надмірні показники Her2/neu спостерігались при RE-RP+ - 6 %. Гіперекспресія Her2/neu чітко пов'язана з позитивними рецепторами естрогену (групи RE+RP+, RE+RP- відповідно 17 % і 32 %). У підгрупах хворих з негативими рецепторами естрогену (RE-RP+, RE-RP-) гіперекспресія спостерігалась значно рідше (6 %, 7 % відповідно), (p<0,05).

Аналіз числових значень рівнів СА 15.3 чітко показав різницю в асоціації з клінічними, імуногістохімічними характеристиками двох інтервалів даного показника: до 50 од/мл та більше 50 од/мл. Це дозволило нам встановити критичний рівень експресії СА 15.3, який дорівнює 50 од/мл.

Виділено підгрупу пацієнтів, у яких рівень СА 15.3 визначався в динаміці через 10 днів, а також через 3, 6 та 12 місяців від початку лікування. У даній підгрупі було 60 жінок. У всіх пацієнток виділеної підгрупи відмічалися показники СА 15.3 більше 40 од/мл до початку лікування (таблиця 2).

Таблиця 2

Рівень СА 15.3 у хворих на РМЗ в динаміці

Термін визначення СА 15.3	Рівень СА 15.3
	До 50 од/мл	Більше 50 од/мл
	Кількість хворих	%	Середні показники СА 15.3	Кількість хворих	%	Середні показники СА 15.3
До початку лікування	13	22	48,03+1,38	47	78	59,53+2,44
Через 10 днів від початку лікування	37	62	39,5+1,42	23	38	52,01+3,8
Через 3 місяці	52	87	35,4+2,45	8	13	50,22+2,8
Через 6 місяців	45	75	34,5+1,33	15	25	55,28+3,8
Через 1 рік	44	73	34,1+2,44	16	27	66,12+1,8

* р<0,05 у порівнянні з хворими у яких рівень СА 15.3 був більше 60 од/мл.

Проте у 47 хворих (78 %) рівень СА 15.3 був вище зазначеного нами критичного рівня 50 од/мл (59,53+2,44), у 13 пацієнток показники маркера перевищували дискримінаційний рівень, проте були нижче 50 од/мл (48,03+1,38).

Прогресія на першому році настала у 24 пацієнтів. У 16 (66 %) з 24 хворих з прогресією РМЗ на першому році відмічали показник СА 15.3 вище критичного рівня 50 од/мл. Таким чином, чутливість визначення СА 15.3 при наявності рецидивів чи метастазів на першому році в нашому дослідженні дорівнювала 66 %.

Показник летальності в основній групі сягав 24 %, у контрольній - 55%.

Прогресія на першому році у контрольній групі була вищою (16 %) у порівнянні з пацієнтами основної групи (12 %) (рис.1). Показники прогресії були також вищими в контрольній групі на другому та третьому році, відповідно 20 та 25,5 % у порівняні з аналогічними показниками основної групи хворих (відповідно10 % та 8 %).



Рис.1. Порівняння показників прогресії у контрольної та основної групи хворих на 1-му, 2-му та 3-му роках спостереження.

У контрольній групі летальність на першому році була вищою (15 %), ніж у пацієнток основної групи (4,5 %), (р<0,05). Показники летальності на другому та третьому році захворювання у хворих контрольної групи були також вищими (19 і 21 %), на противагу основній групі (8,5 % і 10,5 %). Таким чином, визначення сироваткового маркера СА 15.3, рецепторів стероїдних гормонів та онкобілка Her2/neu може бути одним з важливих факторів, завдяки якому вдалося оптимізувати програму лікування, а тим самим знизити показники летальності на першому році хвороби.

Запропоновано доповнити схему оцінки критеріїв ризику РМЗ у жінок щодо настання пролонгації захворювання. Кожен прогностичний фактор оцінювався нами в балах в залежності від його характеристики. На основі сумарної кількості балів нами виділено ступені ризику: низький ризик (до 9 балів), проміжний ризик - (9 - 13 балів), високий ризик - (більше 13 балів) в плані настання пролонгації захворювання терміном до трьох років.

Підсумовуючи аналіз отриманих результатів, можна стверджувати, що дані дослідження дали можливість не тільки більш точно, але й більш достовірно визначити ступінь ризику та прогнозувати відповідь пухлини на лікування в кожному конкретному випадку.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення сучасних наукових даних та новий погляд на аналіз залежності СА 15.3, гормональних рецепторів пухлини молочної залози та онкобілка Her2/neu з клініко-морфологічними і прогностичними параметрами (вік, стан менструальної функції, стадія захворювання, ступінь диференціації пухлини). У результаті вирішених у дисертаційній роботі завдань одержано наступні наукові висновки:

1. Показники СА 15.3 перевищували дискримінаційний рівень у віковій групі 30-39 років (57,62±3,9од/мл), у пацієнток із збереженою менструальною функцією (52,79±1,70 од/мл), у пацієнтів з недиференційованим раком (67,84±4,20 од/мл). Значно вищі показники експресії СА 15.3 частіше спостерігалися при поширеному пухлинному процесі (первинні пухлини великих розмірів, ураження реґіонарних лімфатичних вузлів, віддалені метастази). Отже, вихідні показники експресії СА 15.3 вище 50 од/мл (прийнято за критичний рівень) асоціюють з несприятливим прогнозом, що дає можливість оцінити злоякісний потенціал пухлини, прогнозувати подальше протікання захворювання і оптимізувати програму лікування.

2. Позитивний рецепторний статус асоціює з похилим віком пацієнток (40 %), менопаузою (34 %), високо диференційованими пухлинами (84 %), ранніми стадіями захворювання (84 %). Рецептор-негативні пухлини частіше спостерігалися в молодому віці (55 %), у жінок зі збереженою менструальною функцією (35 %), при низько диференційованих пухлинах (51 %), низьких стадіях захворювання (58 %). Сукупність сприятливих прогностичних факторів найбільш часто асоціювала з позитивними рецепторами прогестерону, що дає підставу віднести цей показник до найбільш сприятливих прогностичних ознак, (р<0,05). Значно підвищені показники СА 15.3 (більше 60 од/мл) асоціюють з негативним гормональним рецепторним статусом пухлини (37 %), що дає підставу вважати таке поєднання фактором несприятливого прогнозу (р<0,05).

3. Не виявлено значимої достовірної різниці між характером експресії Her2/neu та віком пацієнток, станом менструальної функції, ступенем диференціації пухлини, стадією захворювання. Гіперекспресія Her2/neu частіше спостерігалася при позитивному статусі рецепторів естрогену (групи RE+RP+, RE+RP- відповідно 17 % і 32 %). Гіперекспресія Her2/neu рідко (в 6 %) асоціювала з наявністю рецепторів прогестерону, що дозволяє віднести таке поєднання до сприятливих прогностичних ознак. Не виявлено значимого достовірного взаємозв'язку між характером експресії Her2/neu показниками експресії СА 15.3 (р>0,05). Це дає підставу віднести даний онкобілок до незалежних прогностичних факторів.

4. Високі показники експресії СА 15.3 у 66 % асоціюють з клінічною прогресією РМЗ (66,12+1,8 од/мл). У пацієнток, в яких спостерігалась прогресія до трьох років, середній показник СА 15.3 був 54+1,7 од/мл. Таким чином високі вихідні показники експресії СА 15.3 більше 50 од/мл можуть прогнозувати настання прогресії РМЗ до трьох років. Максимальні вихідні показники експресії СА 15.3 (56,12+3,8 од/мл) зафіксовано у хворих з летальністю до 1 року. Отже, експресія СА15.3 вище 50 од/мл (критичний рівень) асоціюються з негативним прогнозом.

5. Сумісний аналіз результатів дослідження рівнів СА 15.3, експресії рецепторів стероїдних гормонів, онкобілка Her2/neu з урахуванням клінічних характеристик пацієнтів дозволив сформулювати групи ризику по ступеню агресивності пухлинного процесу, що сприяє оптимізації терапії на ранніх етапах лікування. При такій тактиці показники летальності на першому році лікування РМЗ були значно нижчими в основній групі хворих (4,5 %) у порівнянні з контрольною (15 %).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою оцінки індивідуальних особливостей пухлинного процесу у хворих морфологічно верифікованим діагнозом раку молочної залози доцільно проводити аналіз клініко-морфологічних прогностичних параметрів (вік, стан менструальної функції, стадія захворювання, ступінь диференціації) і показників експресії СА 15.3, гормональних рецепторів і Her2/neu, що дозволяє визначити ступінь ризику, прогнозувати протікання захворювання і впливати на тактику і ефективність лікування.

2. Не рекомендується використовувати СА 15.3 для скринінгових програм з метою ранньої діагностики раку молочної залози у зв'язку з низькою чутливістю. З метою ранньої діагностики рецидиву та метастазів у порівнянні з початково підвищеними показниками СА 15.3 доцільно використовувати для визначення прогнозу та моніторингу хворих у процесі лікування, динамічного спостереження за пацієнтами.

3. При неадекватно слабкому динамічному зниженні рівня СА 15.3 у процесі лікування (через 3, 6 та 12 міс від початку лікування) необхідно вчасно оптимізувати програму обстеження хворих з метою пошуку пухлинного процесу.

4. Визначення показників гормональних рецепторів та Her2/neu має бути стандартним заходом, що дозволяє спланувати обсяг лікування, адекватно застосувати гормонотерапію, хіміотерапію та таргетну терапію, прогностично оцінити перебіг захворювання.

5. Поєднання надмірних рівнів СА 15.3, негативного гормонального статусу пухлини, гіперекспресії онкобілка Her2/neu свідчить про несприятливий перебіг захворювання та низьку ефективність лікування, що дає підстави рекомендувати ці маркери для визначення якості та ефективності лікування

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Баландіна, Ю. В. Клінічне значення онкобілка Her2/neu у хворих на рак грудної залози [Текст] / Ю. В. Баландiна, К. О. Коземпел, Р. С. Конар // матерiали VI науково-практичної конференцiї з мiжнародною участю студентiв та молодих вчених „Науковий потенціал молодi - прогрес медицини майбутнього”. - Ужгород, 2008. - С. 135. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження, провів аналіз діагностичної цінності онкомаркера Her2/neu у хворих на РМЗ. Брав участь в узагальненні і математичній обробці даних. Провів літературний пошук і підготував статтю до друку.

2. Діагностична значимість тканинних маркерів раку грудної залози [Текст] / Р. С. Конар, В. І. Русин, А. В. Русин [та ін.] // Науковий вісник Ужгородського національного університету. Серія Медицина. - Ужгород, 2008. - № 33. - С. 185-188. Дисертант самостійно проводив літературний і патентний пошук по темі. Підготував статтю до друку.

3. Експресія рецепторів стероїдних гормонів як фактор прогнозу у хворих на рак молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, А. В. Русин, М. Ф. Рішко [та ін.] // Онкологія. - 2008. - Т. 10. - № 1. - С.55-57. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи. Дисертант самостійно проводив літературний і патентний пошук по темі. Підготував статтю до друку.

4. Клінічні основи використання СА 15.3 в оцінці прогнозу та ефективності лікування у хворих на рак молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, В. І. Русин, М. Ф. Рішко, М. П. Козодаєва // Науковий вісник Ужгородського національного університету. Серія Медицина. - Ужгород, 2007. - № 30. - С. 145-150. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи. Дисертант самостійно проводив літературний і патентний пошук по темі. Підготував статтю до друку.

5. Конар, Р.С. Клініко-діагностичне значення використання карбогідратного антигену СА 15.3 у хворих на рак молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, А. В. Русин, М. Ф. Рішко [та ін.] // Медико-соціальні проблеми сімї. - Донецьк, 2009. - Т. 14. - № 4. - С. 63-69. . Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи. Дисертант самостійно проводив літературний і патентний пошук по темі. Підготував статтю до друку.

6. Конар,Р.С. Рецептори стероїдних гормонів як фактор прогнозу у хворих на рак грудної залози [Текст] / Р. С. Конар, С. І. Однорог // Матеріали V міжнародної науково-практичної конференції студентів та молодих вчених „Новітні підходи до лікування в сучасній медицині”. - Ужгород, 2007. - С. 135-136. Здобувач особисто провів статистичну обробку матеріалу, аналіз отриманих результатів дослідження, узагальнив отримані результати.

7. Конар,Р.С. Роль рецепторів стероїдних гормонів, Her2/neu у діагностиці та прогнозі раку молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, М. Ф. Рішко, М. П. Козодаєва // Вісник наукових досліджень. - 2007. - Т. 47. - № 2. - С. 49-51. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Провів аналіз діагностичної цінності лабораторних методик дослідження тканинних маркерів РМЗ. Брав участь в узагальненні і математичній обробці даних. Провів літературний пошук і підготував статтю до друку.

8. Роль СА 15.3 у діагностиці, прогнозуванні перебігу захворювання, оцінці ефективності лікування раку молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, М. Ф. Рішко, А. В. Русин, М. П. Козодаєва // Матеріали ХІ зїзду онкологів України (29 травня - 02 червня 2006 р.). - К., 2006. - С. 82. Здобувач особисто провів статистичну обробку матеріалу, аналіз отриманих результатів дослідження, узагальнив отримані результати.

9. Роль пухлинних маркерів у діагностиці раку молочної залози [Текст] / М. Ф. Рішко, О. І. Щадей, Р. С. Козодаєва, М. П. Козодаєва // Тези доповідей науково-практичної конференції з міжнародною участю „Онкология - ХХІ” (9-10 жовтня 2003 р.). - К., 2003. - С. 94. Здобувач особисто провів статистичну обробку матеріалу, аналіз отриманих результатів дослідження, узагальнив отримані результати та сформулював висновки.

АНОТАЦІЯ

Конар Р. С. Діагностична цінність СA 15.3 в оцінці ефективності лікування та прогнозуванні протікання раку молочної залози - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.07 - онкологія. - Харківська медична академія післядипломної освіти.

У дисертаційній роботі представлено результати аналізу залежності СА 15.3, гормональних рецепторів пухлини молочної залози та онкобілка Her2/neu з клініко - морфологічними параметрами пухлини.

Запропоновано схему оцінки критеріїв ризику РМЗ у жінок щодо настання пролонгації захворювання. Доповнено категорії ризику хворих на РМЗ.

Показники СА 15.3 перевищували норму у віковій групі до 30-39 років (57,62±3,9од/мл), у пацієнток із збереженою менструальною функцією (52,79±1,70 од/мл), у пацієнтів з недиференційованим раком (67,84±4,20 од/мл).

Позитивний рецепторний статус асоціює з похилим віком пацієнток (40%), менопаузою (34 %), високо диференційованими пухлинами (84 %), ранніми стадіями захворювання (84 %). Рецептор-негативні пухлини частіше спостерігалися в молодому віці (55 %), у жінок зі збереженою менструальною функцією (35 %), при низько диференційованих пухлинах (51%), низьких стадіях захворювання (58 %). Сукупність сприятливих прогностичних факторів найбільш часто асоціювала з позитивними рецепторами прогестерону.

Надмірні рівні СА 15.3 (більше 60 од/мл) асоціюють з негативним рецепторним статусом пухлини (37 %).

Гіперекспресія Her2/neu рідко (в 6 %) асоціювала з позитивними рецепторами прогестерону. Не виявлено значимої достовірної різниці між характером експресії Her2/neu та віком пацієнток, станом менструальної функції, ступенем диференціації пухлини, стадією захворювання.

Чутливість визначення СА15.3 у хворих з пролонгацією РМЗ становить 66 %.Показник летальності за три роки був вдвічі нижчим у основній групі хворих (24 %) в порівнянні з контрольною (55 %).

Ключові слова: рак молочної залози, онкомаркери, діагностика, прогноз.

Размещено на Allbest.ru

...