Діагностика і комплексна терапія генітальної папіломавірусної інфекції з урахуванням персистенції збудників, особливостей патогенезу, клінічних проявів та перебігу захворювання

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.20 - Шкірні та венеричні хвороби

Діагностика і комплексна терапія генітальної папіломавірусної інфекції з урахуванням персистенції збудників, особливостей патогенезу, клінічних проявів та перебігу захворювання

СТЕПАНЕНКО РОМАН ЛЕОНІДОВИЧ

Київ - 2010

Актуальність теми. Папіломавірусна генітальна інфекція на сучасному етапі є однією з найбільш розповсюджених у групі захворювань, що передаються переважно статевим шляхом (Дмитриев Г.А., 2006; Подзолкова Н.М., 2008; Семенов Д.М., 2008; Шперлинг Н.В., 2009; Bernard Y., 2005; Brown D., 2005; Rentala M., 2005; Fox P., 2005;).

Папіломавірусній генітальній інфекції (ПВГІ) властива висока контагіозність. ПВГІ з одинаковою частотою діагностується як у жінок так і чоловіків. При цьому, частота інфікування коливається залежно від вікових та статевих характеристик груп населення (Wodman S., 2001; Sonjose S., 2007). Згідно даних окремих зарубіжних дослідників, розповсюдженість ПВГІ коливається від 36% у жінок віком до 25 років, до 2,8% у жінок віком від 45 років і старше (Кубанов А.А., 2005; Ключарева С.В., 2007).

В Україні до теперішнього часу відсутня статисточно достовірна інформація щодо розповсюдженості ПВГІ серед різних груп населення. Разом з тим, в окремих публікаціях вітчизняних дослідників акцентується увага на зростанні чисельності хворих на ПВГІ (Мавров И.И., 2002; Лакатош В.П., 2001; Федорич П.В., 2008).

Етіологічним чинником ПВГІ є ряд типів вірусу папіломи людини (ВПЛ). Папіломавіруси належать до родини Papovaviridae (паповавіруси), що є найдрібнішими з усіх відомих вірусів, які вміщують дволанцюгову ДНК. На теперішній час ідентифіковано понад 140 різних типів папіломавірусів (Fauquet C., 2005). Встановлено, що понад 70 типів папіломавірусів є збудниками різних захворювань людини (Baer H., 2000).

Інфікування людини може відбуватись як одним так і декількома типами ВПЛ. Передача ВПЛ, як правило, відбувається при статевих контактах з хворим або вірусоносієм через мікропошкодження епітелію, коли глибина їх досягає клітин базального шару епідермісу, до яких ВПЛ володіє високим ступенем тропізму. Інфіковані ВПЛ клітини базального шару у подальшому є постійним джерелом інфікування інших епітеліальних клітин. ВПЛ чинить на епітелій продуктивну або трансформуючу дію. При продуктивній дії ВПЛ виникають доброякісні новоутворення, зокрема ряд різновидів кондилом і папілом слизових оболонок і шкіри, а при трансформуючій дії - дисплазії тяжкого ступеню (Козлова В.И., 2000; Роговская С.И., 2004; Castle P., 2002).

Чисельними молекулярними та епідеміологічними дослідженнями, проведеними у останні десятиліття, було встановлено, що цервікальне зараження деякими типами ВПЛ є передвісником виникнення цервікальних новоутворень (Shermаn M.,2002; Lethinen M., 2002). Підтвердженням важливості медичного та медико-соціального значення проблем, пов'язаних з ПВГІ, є присудження Нобелевської премії 2008 року в галузі медицини і фізіології німецькому спеціалісту Гаральду цур Хаузену за відкриття провідного значення ВПЛ у виникненні раку шийки матки у жінок.

Біологія ВПЛ та патогенез ПВГІ залишаються недостатньо вивченими. Вважається, що для активації ВПЛ повинна існувати ціла система зв'язків, побудованих на взаємодії факторів зовнішнього середовища і хазяїна. Важлива роль належить клітинним, імунним і гормональним особливостям організму, а також іншим супутнім етіологічним агентам і факторам (Pollamen R., 1996).

На теперішній час доведено, що система ІФН забезпечує неспецифічний противірусний захист організму (Дранник Г.Н., 2003). Аналіз результатів чисельних досліджень, проведених у останні десятиліття, вказує, що ПВГІ розвивається на тлі змін в системі ІФН. Зокрема, у хворих на ПВГІ встановлено суттєве зниження продукції ІФНг (Steller M., 1996). Потрібно відзначити, що до теперішнього часу є неповністю з'ясованим механізм безпосереднього впливу інтерферонів на ВПЛ. Окремі дослідники висловлювали думку, що ІФН проявляє антипроліферативний ефект на трансформовані клітини хазяїна (Steller M., 1996). Ряд авторів (Kjaer S., 1993) виявили у крові жінок, інфікованих ВПЛ активацію експресії генів ІФН ВПЛ, що сприяло підвищенню рівня ІФН. При цьому найбільшу активацію системи ІФН викликали типи ВПЛ високого онкогенного ризику.

В клінічній практиці загальноприйнятим є розподіл ПВГІ на клінічну, субклінічну і латентну форми (Роговская С.И., 2005; Wick M., 2002; Villiers T., 2004). Клінічна форма ПВГІ характеризується утворенням генітальних кондилом, а субклінічна форма виявляється при проведенні цитологічних та кольпоскопічних досліджень, або на підставі характерної гістологічної картини. Виявлення ДНК ВПЛ при відсутності клінічних і морфологічних ознак інфекції вказує на наявність латентної ПВГІ (Lacеy C., 2000).

Локальні методи лікування ПВГІ спрямовані на видалення різних типів гострокінцевих кондилом та атипово зміненого епітелію. З цією метою, залежно від локалізації, використовуються різні види хімічних коагулянтів і цитостатиків, а також фізіохірургічні методи: кріо-, електро,- лазеротерапія та хірургічне видалення (Мавров И.И., 2002; Дмитриев Г.А., 2006; Молочков В.А., 2004; Семенов Д.М., 2008; Дмитриев Г.А., 2006; Ахтямов С.Н., 2008; Auborn K., 2000; Lethinen M., 2002).

У останнє десятиліття опубліковано значну кількість наукових робіт, які присвячені використанню неспецифічного фактору захисту - інтерферону (ІФН) для лікування ПВГІ (Роговская С.И., 1998, 1999; Дубенский В.В., 2002; Лакатош В.П., 2002; Семенов Д.М., 2008; Dinsmoire W., 1997; Gross G., 1998; Stadler R., 1998). При лікуванні кондилом інтерферони застосовуються у вигляді аплікацій, свічок або внутрішньокондиломно (Дубенский В.В., 2001).

Разом з тим, ряд авторів (Horner M.,1993) з урахуванням аналізу результатів ефективності місцевого застосування інтерферонів при лікуванні генітальних кондилом дійшли висновку, що відповідна терапія не повністю елімінує латентний вірус, який знаходиться в оточуючій тканині.

У останнє десятиліття активізувались наукові дослідження, спрямовані на розробку вакцин проти ВПЛ (Varsani A., 2003; Galloway D., 2004). На теперішній час запропоновано вакцину проти ВПЛ, яка розроблена на основі використання неструктурних білків цього вірусу. Нейтралізація відповідних білків антигенами, які продукуються Т- і В- клітинами імунної системи організму, при уведенні антигену призводить до пригнічення реплікації ВПЛ. Разом з тим була виявлена низька імуногенність цієї вакцини (Lethinen M., 2002; Varsani A., 2003;Galloway D., 2004).

В останні роки на фармацевтичному ринку України з'явився новий противірусний препарат для системного (внутрішньовенного) застосування - панавір, який підвищує неспецифічну резистентність організму до різних інфекцій, сприяє індукції інтерферону і гальмуванню реплікації вірусів у інфікованих клітинах (Кузовкова Т.В., 2005; Герасимчук Е.В., 2006).

Переважна більшість сучасних методів лікування ПВГІ спрямована на видалення первинного вогнища і морфологічних маркерів інфекції, зокрема кондилом та дисплазії багатошарового плескатого етіпелію. Відповідні місцеві терапевтичні заходи не зупиняють експресію вірусу у прилеглих тканинах, а також не дозволяють досягати елімінації ВПЛ.

Існуючі дані літератури свідчать, що патогенез ПВГІ є недостатньо з'ясованим. Зокрема, не визначені механізми довготривалого рецидивуючого перебігу цієї інфекції ПВГІ, а також основні чинники, які сприяють формуванню імунодефіцитних станів в організмі людей, інфікованих ВПЛ. Неповністю з'ясованим є вплив перебігу ПВГІ на систему інтерферону, клітинного і гуморального імунітету, недостатньо вивченими є особливості форм перебігу ПВГІ залежно від інфікованості типами ВПЛ різного онкогенного ступеня ризику.

В звязку з цим, подальше поглиблене дослідження розповсюдженості та спектру клінічних проявів ПВГІ, а також патогенетичних механізмів довготривалої персистенції ВПЛ в організмі, буде сприяти розробці удосконалених комбінованих підходів до лікування цієї інфекції, в тому числі із залученням нових противірусних засобів. Крім того, подальшого удосконалення потребують терапевтичні та профілактичні заходи, спрямовані на запобігання клінічних рецидивів та подальшого розповсюдження ПВГІ, а також на зменшення кількості виникнення злоякісних неоплазій генітальної локалізації, асоційованих з ВПЛ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності з основним науковим напрямком кафедри дерматології та венерології Національного медичного університету імені О.О.Богомольця і комплексною темою „Патогенез та лікування розповсюджених хронічних дерматозів та захворювань, що переважно передаються статевим шляхом” (державний реєстраційний номер 0105U006874). Дисертантом в комплексній темі виконано окремі фрагменти.

Мета дослідження. Підвищення рівня діагностики та ефективності лікування генітальної папіломавірусної інфекції з урахуванням сучасних даних про етіологію, патогенез та особливості перебігу цієї інфекції.

Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні задач: 1.Провести скринінгові дослідження рівня захворюваності на ПВГІ серед контингенту жінок, хворих на різні запальні процеси сечостатевого тракту, які проходять обстеження і лікування в державних дерматовенерологічних закладах м. Києва, в тому числі з урахуванням віку пацієнток та характеру і тривалості перебігу захворювання.

2.Дослідити особливості перебігу ПВГІ у обстежених хворих жінок з урахуванням інфікованості типами вірусу папіломи людини (ВПЛ) різного ступеня онкогенного ризику, а також характеру клінічних проявів продуктивних форм цієї інфекції.

3.Провести порівняльний аналіз діагностичної інформативності існуючих методів діагностики ПВГІ та визначити найбільш раціональні підходи до лабораторної діагностики різних форм перебігу цієї інфекціїї.

4.Дослідити рівень інфікованості та спектр урогенітальних мікстінфекційних уражень сечостатевих органів у обстежених жінок, інфікованих ВПЛ, та визначити вплив цих супутніх інфекцій на характер перебігу ПВГІ.

5. Дослідити показники неспецифічної противірусної резистентності, стану клітинного і гуморального імунітету та цитокінового статусу організму жінок, хворих на різні форми перебігу ПВГІ, в динаміці проведення лыкування.

6. З урахуванням результатів дослідження клінічних та імунологічних особливостей перебігу ПВГІ у обстежених хворих, провести патогенетичне обґрунтування основних принципів лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на підвищення ефективності терапії цієї інфекції.

7.Розробити удосконалену, патогенетично обґрунтовану етапну тактику комбінованої терапії ПВГІ з урахуванням особливостей та форм перебігу захворювання, яка дозволить досягати клінічного та етіологічного виліковування хворих, а також запобігати розвитку злоякісної трансформації кондиломатозних уражень.

Предмет дослідження. 1. Папіломавірусна генітальна інфекція: клінічна, латентна та субклінічна форми перебігу. 2.Зішкребки з уретри та піхви, біоптати різних типів генітальних кондилом, кров хворих, вірус папіломи людини (ВПЛ).

Об'єкт дослідження. 1.Збудники папіломавірусної генітальної інфекції (ПВГІ). 2.Сприятливі чинники розповсюдження ПВГІ, виникнення клінічних проявів та рецидивів. 3.Імунологічні зрушення в організмі хворих на ПВГІ. 4.Противірусні хіміопрепарати і препарати групи індукторів ендогенного інтерферону та їх вплив на перебіг ПВГІ.

Методи дослідження. 1.Клінічні - оцінка характеру перебігу ПВГІ. 2.Лабораторні-бактеріоскопічні, бактеріологічні, імуноферментні, серологічні, імунологічні, ДНК- діагностики, цитохімічні. 3.Інструментальні-уретроскопія, кольпоскопія, ультразвукова діагностична ехографія. 4.Статистичні-оцінка достовірності та визначення кореляційних зв'язків між отриманими результатами досліджень.

Наукова новизна отриманих результатів. В результаті проведених досліджень підтверджено, що папіломавірусна генітальна інфекція (ПВГІ) за розповсюдженістю посідає одне з провідних місць серед інших інфекцій, які передаються статевим шляхом. Виявлено зростання рівня захворюваності на ПВГІ серед контингенту жінок молодого репродуктивного віку (мешканок м.Києва), хворих на запальні процеси сечостатевих органів різної інфекційної етіології. При цьому, у обстежених жінок, хворих на ПВГІ, встановлено достатньо тривалий термін перебігу захворювання (від 4 місяців до 6 років і більше), що свідчить про недостатню ефективність існуючих методів лікування цієї вірусної інфекції.

Вперше у обстежених жінок, хворих на ПВГІ, встановлено існування взаємозв'язку між формами перебігу цієї інфекції та інфікованістю генітальними типами вірусу папіломи людини (ВПЛ) різного ступеня онкогенного ризику: у 45% хворих жінок було діагностовано клінічну форму перебігу, у 31% - субклінічну форму, у 24% - латентну форму перебігу ПВГІ. При цьому у групі хворих на клінічну (доброякісну) форму перебігу ПВГІ переважала інфікованість типами ВПЛ низького онкогенного ризику (типи 6,11), а у групах жінок, хворих на латентну та субклінічну форми захворювання домінувала інфікованість типами ВПЛ високого і середньо-високого онкогенного ризику (типи 16,18,31,33,35).

Доведено, що супутніми інфекційними чинниками, які сприяють активізації експресії генітальних типів ВПЛ та виникненню маніфестних форм перебігу ПВГІ, зокрема, клінічної (доброякісної) та субклінічної (прогностично несприятливої щодо ризику розвитку злоякісної трансформації), є діагностовані у більшості обстежених жінок мікстінфекційні ураження сечостатевих органів, серед яких - асоціації ВПЛ з Chlamydia trachomatis та Mycoplasma hominis або Ureaplasma urealyticum (52,3% хворих), з Gardnerella vaginalis (72,4%), з дріжджоподібними грибами роду Candida (34,3%), з вірусом простого герпесу другого типу (ВПГ-2) (8,9%), з Trichomonas vaginalis (8,3%). Встановлені дані щодо достатньо високої частоти асоціацій ВПЛ з деякими патогенними та умовно-патогенними вірусними і бактеріальними агентами, які передаються статевим шляхом, дозволяють пов'язати механізм трансформації епітеліальних клітин при інфікуванні ВПЛ з реплікацією і персистенцією цього вірусу, а також з порушенням цілісності слизових оболонок внаслідок розвитку місцевих дисбіотичних розладів.

Встановлено суттєве значення стану імунореактивності організму в патогенезі ПВГІ. Зокрема, у хворих на різні форми перебігу ПВГІ виявлено порушення продукції основних цитокінів запальної реакції організму- інтерферону г та Ь та фактору некрозу пухлин Ь (ФНП), які мають провідне значення при вірусних інфекціях. У організмі хворих на ПВГІ виявлено також порушення клітинного та гуморального імунітету, а також функціональної активності клітин системи фагоцитозу. Доведено існування взаємозв'язку між порушеннями інтерферонового статусу організму, зміною показників клітинного і гуморального імунітету та формою перебігу ПВГІ.

Розроблено та впроваджено в практику оригінальний, патогенетично обгрунтований метод етапного індивідуалізованого лікування хворих на ПВГІ з урахуванням форми перебігу захворювання та наявності супутніх урогенітальних інфекцій, який передбачає проведення курсу етіотропної системної та місцевої терапії новітнім препаратом прямої противірусної дії- панавір, а також індивідуалізованої місцевої хіміотерапевтичної деструкції маніфестних проявів ПВГІ, зокрема різних видів гострокінцевих кондилом, що дозволяє досягати етіологічного та клінічного-імунологічного виліковування та сприяє запобіганню подальшому розповсюдженню цієї інфекції.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено достатньо високий рівень захворюваності на ПВГІ серед контингенту жінок (мешканок м.Києва), хворих на запальні процеси сечостатевих органів різної інфекційної етіології, особливо серед осіб молодого репродуктивного віку.

Доведено існування взаємозв'язку між характером перебігу ПВГІ та інфікованістю хворих генітальними типами ВПЛ різного ступеня онкогенного ризику, що потребує врахування у визначенні прогнозу розвитку злоякісної трансформації маніфестних проявів цієї інфекції. Запропоновано комплекс діагностичних критеріїв визначення персистенції ВПЛ з метою проведення своєчасної специфічної противірусної терапії.

Доведено, що на частоту виникнення маніфестних проявів перебігу ПВГІ впливають супутні мікстінфекційні ураження сечостатевих органів.

З урахуванням особливостей перебігу та відмінностей локалізації клінічних і субклінічних проявів ВПГІ, а також наявності супутніх та провокуючих чинників ризику розвитку злоякісної трансформації маніфестних проявів цієї інфекції, для практичної охорони здоров'я запропонована раціональна методологія комплексного загальноклінічного лабораторного і спеціального обстеження хворих та контролю ефективності проведеного лікування.

Розроблено удосконалену, патогенетично обгрунтовану тактику етапної, індивідуалізованої комплексної терапії хворих на ВПГІ, з урахуванням форм перебігу захворювання та наявності супутніх мікстінфекційних уражень сечостатевих органів, яка включає проведення курсу системної (внутрішньовенної) та місцевої терапії новітнім препаратом прямої противірусної дії - панавір, у комбінації з місцевою хіміотерапевтичною деструкцією маніфестних проявів ВПГІ, зокрема гострокінцевих кондилом препаратом подофілотоксин («Кондилін»).

Впровадження в практику роботи профільних медичних закладів України запропонованих удосконалених методів діагностики, терапії і профілактики ПВГІ сприяє підвищенню ефективності лікування хворих, а також запобіганню подальшого розповсюдження цієї вірусної інфекції, що має важливе медичне та медико-соціальне значення.

Результати роботи, в тому числі клініко-лабораторних і спеціальних досліджень, та запропоновані удосконалені методи лікування різних форм перебігу ВПГІ впроваджені в практику роботи Київського міського і обласного шкірно-венерологічних диспансерів та шкірно-венерологічного відділення Олександрівської клінічної лікарні м.Києва, а також у навчальний процес при викладанні курсу венерології студентам і лікарям-інтернам за спеціальністю «загальна практика -сімейна медицина» на кафедрі дерматології та венерології Національного медичного університету імені О.О.Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз даних літератури, визначено мету і завдання роботи, складено план досліджень, здійснено клінічні та лабораторні дослідження.

Клінічний матеріал зібрано автором на клінічних базах кафедри дерматології та венерології Національного медичного університету імені О.О.Богомольця (шкірно-венерологічне відділення Олександрівської клінічної лікарні м. Києва, Київський міський шкірно-венерологічний диспансер, консультативна поліклініка Олександрівської клінічної лікарні м.Києва). Окремі вірусологічні дослідження проведені при консультативній допомозі співробітників кафедри мікробіології, вірусології і імунології НМУ імені О.О.Богомольця. Імунологічні дослідження проведені при консультативній допомозі співробітників лабораторії імунології Інституту проблем патології при НМУ імені О.О.Богомольця.

Автор висловлює вдячність і повагу завідувачу кафедри мікробіології, вірусології і імунології НМУ імені О.О.Богомольця, академіку НАН та чл.-кор. АМН України, професору В.П.Широбокову, а також головному науковому співробітнику лабораторії імунології Інституту проблем патології при НМУ імені О.О.Богомольця д.м.н. Н.Г. Бичковій за методологічну та технічну допомогу при виконанні фрагментів досліджень за темою дисертаційної роботи.

Дисертантом самостійно розроблено удосконалені методи терапії і проведено комплексне лікування жінок, хворих на ПВГІ, а також здійснено статистичну обробку даних, та разом з науковим керівником проаналізовано отримані результати і зроблено відповідні заключення і висновки.

Апробація результатів дослідження. Головні положення дисертації та результати досліджень доповідались і обговорювались на: засіданнях кафедри дерматології та венерології Національного медичного університету імені О.О.Богомольця в 2007 -2009 рр.; всеукраїнських науково-практичних конференціях Української асоціації лікарів дерматовенерологів і косметологів: «Дерматовенерологія та косметологія на рубежі століть: наука, практика, навчання» (м.Київ, 19-20 квітня, 2007 р.); «Інфекції, що передаються статевим шляхом, та хвороби шкіри - наукове, медичне, соціальне та суспільне значення» (м.Рівне, 27-28 вересня, 2007 р.); «Алергодерматози та захворювання, що передаються статевим шляхом» (м.Одеса, 17-18 квітня, 2008 р.), «Імунозалежні, онкологічні захворювання шкіри та урогенітальні інфекції» (м. Дніпропетровськ, 23-24 жовтня 2008 р.); «Стандарти лікування хронічних дерматозів та урогенітальних інфекцій» (м.Донецьк, 7 травня, 2009 р.). „Внесок українських вчених у здобутки світової дерматовенерології” (м.Київ, 27-28 жовтня 2009 р.); «Дерматовенерологічна допомога в Україні на засадах доказової медицини» (м.Тернопіль, 21-22 квітня 2010 р.); Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій Всесвітньому дню здоров'я (м.Київ, 7-8 квітня 2010 р.).

Публікація матеріалів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць, в тому числі 6 журнальних статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України. Підготовлена заявка на Патент України на винахід. Підготовлені до видання методичні рекомендації.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних літературних джерел. Загальний обсяг роботи складає 243 сторінки, включаючи 21 таблицю і 6 рисунків та список літературних джерел з 292 найменувань, зокрема 112 кирилицею, 180 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

Згідно з аналізом результатів скринінгового лабораторного обстеження (метод полімеразної ланцюгової реакції), проведеного в період з 2007 р. по 2009 р., серед 6972 жінок (мешканок м. Києва), хворих на запальні процеси сечостатевих органів різної інфекційної етіології, у 969 (13,9%) випадках було діагностовано позитивну реакцію на інфікованість генітальними типами вірусу папіломи людини (ВПЛ). При цьому, 85% відповідних інфікованих ВПЛ жінок, було у віці від 18 до 35 років.

Проведена диференціація типів ВПЛ, виявлених у інфікованих жінок, залежно від ступеня їх онкогенного ризику. При цьому, ВПЛ високого ступеня онкогенного ризику (1,18 типи) та середнього ступеня онкогенного ризику (31,33,35,52 типи) було діагностовано у 4,1% і 5,2% обстежених жінок, відповідно. Наявність ВПЛ низького онкогенного ризику (6,11,44 типи) було встановлено у 4,6% від загальної кількості обстежених жінок. Результати проведених скринінгових досліджень вказують на епідеміологічно несприятливу тенденцію щодо рівня розповсюдженості ПВГІ серед населення України в цілому, а також недостатню інформованість жінок молодого репродуктивного віку відносно проявів та прогностичних ризиків гінекологічної онкопатології при інфікованості ВПЛ.

Протягом 2007-2009 рр. було комплексно обстежено і проліковано 107 жінок віком від 18 до 49 років з підтвердженим діагнозом ПВГІ. Серед обстежених жінок переважали особи молодого віку, зокрема від 18 до 35 років (85,4%).

Враховуючи важливе значення соціологічних досліджень для розробки профілактичних заходів, спрямованих на зниження розповсюдженості інфекцій, що передаються статевим шляхом, було проведено анонімне анкетування обстежених жінок, хворих на ПВГІ. З урахуванням даних анкетування хворих на ПВГІ щодо соціального статусу та статевої поведінки були визначені групи підвищеного ризику, значимі у розповсюдженні інфекції. За сімейним станом обстежені жінки, хворі на ПВГІ, розподілялись наступним чином: заміжні - 35 (32,7%), незаміжні - 51(47,3%), розлучені - 21(20%). Активне статеве життя з 15 років розпочали 43,8% хворих, з 17 років - 52,3%, з 20 років - 3,9% жінок. На наявність одного статевого партнера протягом останнього року вказали 4(3,5%) жінок, від 2 до 5 статевих партнерів - 74(69,3%), від 5 і більше статевих партнерів - 29(27,2%) хворих жінок. Зібрані дані щодо статевого анамнезу вказують, що ранній початок статевого життя, частота зміни статевих партнерів та безладні статеві стосунки є одним з провідних чинників ризику інфікування ВПЛ.

Згідно результатів візуального обстеження у 48 (45%) зі 107 хворих жінок, інфікованих ВПЛ, було діагностовано клінічну форму перебігу ПВГІ. Клінічна картина цієї форми перебігу ПВГІ у 41 з 48 відповідних жінок характеризувалась наявністю типових гострокінцевих кондилом з екзофітним ростом, які локалізувались на шкірі та слизових оболонках зовнішніх статевих органів, зокрема у ділянках переддвер'я піхви, малих і великих статевих губ, а також у ділянці заднього проходу. У 7 хворих на клінічну форму перебігу ПВГІ спостерігались комбінації типових гострокінцевих кондилом з їх різновидами, зокрема кератотичними або папульозними бородавками, які локалізувались на великих статевих губах. У інших 59(55%) зі 107 обстежених жінок, інфікованих ВПЛ, при візуальному огляді зовнішніх статевих органів не було виявлено клінічних проявів ПВГІ.

Для повноцінної оцінки об'єктивних симптомів ПВГІ всі 107 обстежених жінок підлягали обстеженню гінекологічним дзеркалом. Наявність екзофітних кондилом (папілом) на шийці матки було діагностовано у 26 із48 жінок, у яких спостерігались гострокінцеві кондиломи на зовнішніх статевих органах.

Нормальна кольпоскопічна картина була зареєстрована у 26(24%) обстежених жінок. У інших 81(76%) хворих при кольпоскопії були діагностовані доброякісні зміни слизової оболонки шийки матки, які у 52% пацієнток характеризувались ектопією, у 63%- цервіцитом, у 6,2% - ендометріозом, у 2,9% - рубцевою дистрофією. При цитологічному та гістологічному дослідженні матеріалу, взятого у 81(76%) жінки із ділянок кондиломатозних висипань (екзофітні або ендофітні папіломи) на шийці матки або на стінках піхви було встановлено вакуолізацію цитоплазми клітин (койлоцитоз). Крім цього, у 15(14%) хворих цитологічна картина у матеріалі з ділянок кондилом на шийці матки характеризувалась цервікальною інтраепітеліальною неоплазією 1 степеня.

З урахуванням результатів комплексного клініко-візуального, кольпоскопічного, цитологічного та гістологічного досліджень, проведених у 107 обстежених жінок, інфікованих ВПЛ, клінічна форма перебігу ПВГІ була діагностована у 48(45%) хворих, субклінічна форма - у 33(31%), латентна форма - у 26(24%) жінок.

Враховуючи домінування статевого шляху передачі ПВГІ, це захворювання досить часто протікає у асоціації з іншими урогенітальними інфекціями. Згідно результатів комплексного лабораторного обстеження у 56(52,3%) зі 107 хворих на ПВГІ було діагностовано асоціативне інфікування ВПЛ та Ch.trachomatis. При цьому у 24% відповідних було встановлено тільки папілома-хламідійне інфікування, а у решти 76% жінок крім Ch.trachomatis діагностовано ряд інших мікробних асоціантів, зокрема Mycoplasma gominis, Ureaplasma urealyticum, гриби роду Candida, Tr. vaginalis. Гриби роду Candida у комбінації зі збудниками інших урогенітальних інфекцій було виявлено у 37(34,3%) жінок, хворих на ПВГІ, Вірус простого герпесу другого типу (ВПГ-ІІ) було діагностовано у 10(8,9%) обстежених, а змішане папілома-трихомонадне та папілома-гонококове інфікування- у 9(8,3%) та 4(3%) хворих відповідно.

Встановлений у обстежених жінок достатньо високий рівень інфікування ВПЛ у асоціації зі збудниками ряду інших урогенітальних інфекцій, розширює уявлення з патогенезу ПВГІ, зокрема щодо впливу відповідних супутніх інфекційних чинників та активацію експресії генітальних типів ВПЛ та виникнення маніфестних форм (клінічна, субклінічна) перебігу захворювання.

Крім цього, проведення комплексного лабораторного обстеження хворих на ПВГІ на наявність інших урогенітальних інфекцій, є важливим для розробки тактики етапного, індивідуалізованого лікування цих пацієнток.

У обстежених жінок, хворих на різні форми перебігу ПВГІ, методом ПЛР було проведено ідентифікацію генітальних типів ВПЛ з урахуванням ступеня їх онкогенного ризику. Проведено також порівняння особливостей перебігу ПВГІ у обстежених жінок з урахуванням інфікованості типами ВПЛ низького ступеня (типи 6,11) та високого і середнього ступеня (типи 16,18,31,33,35) онкогенного ризику. Встановлено, що клінічна форма перебігу ПВГІ при інфікуванні ВПЛ низького ступеня онкогенного ризику спостерігалась у 27 хворих, а при інфікуванні ВПЛ високого та середнього ступеня онкогенного ризику- у 21 пацієнтки. Субклінічна форма перебігу інфекції при інфікуванні ВПЛ низького онкогенного ризику реєструвалась у 8 жінок, а при інфікуванні ВПЛ високого ступеня онкогенності - у 25 хворих. Латентна форма перебігу ПВГІ при інфікуванні ВПЛ низького онкогенного ризику була діагностована у 2 обстежених жінок, а при інфікуванні ВПЛ високого та середнього ступеня онкогенного ризику у 24 пацієнток.

Встановлене переважання в структурі субклінічної та латентної форм перебігу ПВГІ інфікованості типами ВПЛ високого та середнього ступеня онкогенного ризику свідчить про несприятливий прогноз відповідних форм перебігу інфекції щодо розвитку передракових і ракових захворювань.

Оцінка стану системи імунітету організму у обстежених жінок, хворих на різні форми ПВГІ, втому числі з урахуванням інфікованості типами ВПЛ різного ступеня онкогенності, а також наявності супутніх урогенітальних інфекцій, проводилась згідно визначення ряду показників, зокрема показника ІФН-статусу (продукція ІФН-б та ІФН-в in vitro у відповідь на адекватну індукцію, рівень сироваткового ІФН); функціональної активності клітин фагоцитарної системи (моноцити, нейтрофіли периферійної крові); змін показників клітинного та гуморального імунітету; рівня продукції ФНП.

У жінок, хворих на різні форми перебігу ПВГІ, встановлено порушення показників клітинного та гуморального імунітету. Зокрема, в периферійній крові жінок, хворих на клінічну, латентну та субклінічну форми ПВГІ, знижувався рівеньCD3+DR+ Т-лімфоцитів, а перерозподіл CD4+ та CD8+ клітин призводив до зниження імунорегуляторного індексу. У сироватці крові хворих на ПВГІ встановлено зниження рівня IgG та підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів.

Доведено, що вагомим чинником довготривалого перебігу та розвитку продуктивних клінічних проявів ПВГІ є супресія системи інферферону (ІФН). У хворих на різні форми перебігу ПВГІ встановлено пригнічення продукції ІФП-б та ІФН - г клітинами периферійної крові та зниження вмісту сироваткового ІФН. При цьому, ступінь відповідних порушень був найбільш суттєвим при субклінічній формі перебігу ПВГІ, яка є прогностично несприятливою щодо онкогенної трансформації. Пригнічення інтерфероногенезу у хворих на ПВГІ супроводжувалось порушенням показників клітинних факторів імунітету, зокрема зменшенням рівня CD4+, CD3+DR+ Т-лімфоцитів, NK-клітин.

Встановлено, що перебіг ПВГІ супроводжується порушеннями ряду факторів неспецифічної резистентності організму хворих. Зокрема, у хворих на ПВГІ жінок реєструвалось підвищення кисневозалежної бактерицидності нейтрофілів та поглинальної активності моноцитів, що супроводжувалось пригніченням функціонального резерву системи фагоцитозу. Встановлено також, що внаслідок активації фагоцитів у хворих на ПВГІ зростала продукція лейкоцитарного фактору некрозу пухлин (ФНП) та тлі зниження функціонального резерву клітин-продуцентів цього цитокіну. Відповідні імунологічні зрушення в організмі хворих на ПВГІ мають враховуватись при розробці тактики комплексної терапії.

Переважна більшість існуючих та теперішній час заходів лікування ПВГІ спрямована на видалення хімічними або фізичними методами уражень шкіри та слизових оболонок, обумовлених ВПЛ. Разом з тим, проведення цих заходів не передбачає системного противірусного ефекту на механізми реплікації ВПЛ, що обумовлює рецидиви захворювання.

На першому етапі, згідно запропонованої нами схеми, у жінок, інфікованих ВПЛ, рекомендується проводити виявлення та лікування інших урогенітальних інфекцій. Доцільним є також проведення кольпоскопічного і цитологічного дослідження а також імунного статусу організму хворих.

Другий етап передбачає проведення системної противірусної, імунокоригуючої та місцевої терапії або спостереження за хворими, що здійснюється диференційовано, з урахуванням результатів комплексного обстеження.

Показаннями для проведення лікування є клінічна та субклінічні форми перебігу ПВГІ, а також латентна форма перебігу інфекції за умови інфікування типами ВПЛ середнього та високого онкогенного ризику. Показанням для спостереження є латентна форма перебігу ПВГІ при інфікуванні типами ВПЛ низького онкогенного ризику. При цьому, відповідним пацієнтам 1 раз на рік має проводитись лабораторне дослідження методом полімеразної ланцюгової реакції на наявність ВПЛ, а також кольпоскопічне та цитологічне дослідження.

Третій етап ведення хворих на різні форми перебігу ПВГІ, передбачає диспансерне спостереження та обстеження через 1 рік. Обстеження відповідних пацієнток на етапі диспансеризації передбачає дослідження на ВПЛ методом полімеразної ланцюгової реакції, а також кольпоскопічне та цитологічне дослідження.

Всім обстеженим жінкам на ПВГІ із мікст-інфекційними ураженнями урогенітального тракту, перед проведенням системного і місцевого протипапіломавірусного лікування, індивідуалізовано призначалються антибактеріальні препарати, спрямовані на елімінацію діагностованих асоціацій мікробних агентів.

На сучасному етапі важливим в терапії ПВГІ є застосування нових лікарських препаратів з потужною специфічною противірусною дією. Одним з таких препаратів є «Панавір» виробництва ВАТ «Мосхімфармпрепарати» імені Н.А. Семашка (Російська Федерація). В Україні зареєстровано ампульний розчин та гель «Панавір».

Механізм дії препарату панавір полягає у взаємодії з мембранами клітин та конкуренції за рецептори, за допомогою яких віруси прикріплюються та проникають в клітину. В організмі людини цей препарат посилює вироблення окису азоту, котрий має властивості інактивувати віруси. Доведено також, що препарат панавір має неспецифічні імуномодулюючі властивості. Він є ефективним щодо ДНК- та РНК-вмісних вірусів. Препарат панавір підвищує неспецифічну резистентність організму до різних інфекцій та володіє властивістю індукувати інтерферон.

Всім обстеженим 48 жінкам, хворим на клінічну форму перебігу ПВГІ, рекомендувалось проведення лікування згідно запропонованої нами комбінованої схеми терапії.

На проведення розробленої нами удосконаленої схеми лікування дали згоду 32 обстежених хворих на клінічну форму перебігу ПВГІ. Згідно інструкції, ампульний розчин препарату панавір уводили відповідним хворим шляхом внутрішньовенних ін'єкцій по 5,0 мл за схемою: перші три ін'єкції з інтервалом 48 годин, інші дві - з інтервалом 72 години. Паралельно проводилось місцеві прицільні аплікації на гострокінцеві кондиломи препаратом подофілотоксин («Кондилін»). Відповідні аплікації подофілотоксином проводились 1 раз па тиждень протягом 4 тижнів. Крім цього, пацієнткам рекомендувалось змащувати кондиломи препаратом панавір (гель) 2 рази на день протягом 4 тижнів.

Іншим 16 жінкам, хворим на клінічну форму перебігу ПВГІ, які відмовились від проведення системної противірусної терапії препаратом панавір, проводилось традиційне локальне лікування, спрямоване на видалення гострокінцевих кондилом. Зокрема, проводилось змащування кондилом 1 раз на тиждень препаратом подофілотоксин, протягом 6-8 тижнів.

Обстеженим 33 пацієнткам, у яких було діагностовано субклінічну форму перебігу ПВГІ, а також 26 жінкам із діагностованою латентною формою перебігу цієї інфекції, також рекомендувалось проведення системної специфічної противірусної терапії препаратом панавір.

Доцільність проведення відповідним пацієнткам специфічного противірусного лікування обґрунтовувалась тим, що у більшості обстежених жінок хворих на субклінічну та латентну форму перебігу ПВГІ було діагностовано інфікованість типами ВПЛ високого ризику онкогенності. На проведення відповідного системного противірусного лікування погодились 28 жінок у яких було діагностовано субклінічну форму перебігу ПВГІ та 9 жінок з латентною формою перебігу захворювання.

Решті обстежених жінок, хворих на субклінічну та латентну форми перебігу ПВГІ (22 пацієнтки), які відмовились від проведення курсу системної противірусної терапії препаратом панавір, було рекомендовано подальше консультативне обстеження і спостереження у лікарів - акушер-гінекологів.

Перше контрольне обстеження у 32 жінок хворих на клінічну форму перебігу ПВГІ, яким була проведена запропонована нами комплексна системна противірусна та місцева комбінована терапія, проводилось через 30-40 днів після завершення курсу лікування. У відповідні терміни, проводилось також контрольне комплексне обстеження 28 жінок з субклінічною формою та 9 жінок з латентною формою перебігу ПВГІ.

Згідно результатів обстеження 32 жінок, з попередньо діагностованою клінічною формою перебігу ПВГІ, лікування яких проводилось згідно комбінованої схеми терапії, було зареєстровано повний регрес гострокінцевих кондилом. При проведенні контрольного лабораторного дослідження із застосуванням методу ПЛР, у матеріалі з цервікального каналу та стінок піхви, взятому у 27 (84%) відповідних жінок, не було виявлено ВПЛ. У решти 5 (16%) жінок із цієї групи спостереження при проведенні методу ПЛР було діагностовано ВПЛ. Відповідним 5 пацієнткам було рекомендовано проведення повторного курсу системної специфічної противірусної терапії препаратом панавір. Крім цього, з урахуванням можливості реінфікування ВПЛ, перед проведенням другого курсу системної противірусної терапії відповідним жінкам рекомендувалось тимчасово припинити статеве життя, а також залучити до проведення обстеження на інфікованість ВПЛ своїх постійних статевих партнерів.

Відсутність ВПЛ у матеріалі із цервікального каналу та стінок піхви було встановлено у 25 (89%) із 28 жінок з субклінічною формою перебігу ПВГІ, а також у 7 (78%) із 9 пацієнток з латентною формою перебігу цієї інфекції. При проведенні цитологічного та кольпоскопічного контрольного обстеження у всіх 28 пацієнток з попередньо діагностованою субклінічною формою перебігу ПВГІ було встановлено відсутність клінічних проявів та цитологічних ознак, притаманних відповідній формі перебігу інфекції. Обстеженим 3 жінкам, хворим на субклінічну форму перебігу ПВГІ, та 2 хворим на латентну форму перебігу цієї інфекції, у яких згідно результатів лабораторного дослідження (метод ПЛР) через місяць після проведення системної противірусної терапії не було досягнуто елімінації ВПЛ, рекомендувалось проведення повторного курсу відповідного лікування.

Клініко-лабораторне контрольне обстеження було також проведено у 16 жінок хворих на клінічну форму перебігу ПВГІ, після проведення традиційного локального лікування. Контрольне обстеження цих пацієнток здійснювалось через 30-40 днів після завершення курсу локальної терапії.

Потрібно відзначити, що у 14 із 16 обстежених жінок цієї групи спостереження, було досягнуто повного регресу гострокінцевих кондилом, а у решти 2 пацієнток реєструвався суттєвий регрес наявних кондилом. Разом з тим, при проведенні контрольного лабораторного дослідження (метод ПЛР), у матеріалі з цервікального каналу у всіх 16 жінок цієї групи було виявлено ВПЛ.

Аналіз результатів відповідних лабораторних досліджень вказує, що проведення локальної деструкції вогнищ клінічних і субклінічних проявів ПВГІ існуючими хімічними та фізичними засобами дозволяє виліковувати тільки ділянку епітелію, в якій виникла маніфестація інфекції. Разом з тим, в оточуючих тканинах ВПЛ продовжує зберігатись у персистуючому стані, що є джерелом подальшого рецидиву інфекції.

Згідно результатів клінічного та лабораторного обстеження проведеного через 6 місяців та через 1 рік у жінок з попередньо встановленою клінічною, субклінічною та латентною формою перебігу ПВГІ, після завершення курсу етапної специфічної терапії препаратом панавір не було зареєстровано рецидиву виникнення гострокінцевих кондилом.

Крім того, згідно результатів лабораторного дослідження методом ПЛР у всіх відповідних пацієнток через 6 місяців та через 1 рік після проведення запропонованої нами схеми лікування не було діагностовано присутності ВПЛ, що вказувало на досягнення етіологічної виліковуваності.

Разом з тим, у 7 із 16 жінок з попередньо діагностованою клінічною формою перебігу ПВГІ, лікування яких проводилось тільки шляхом локальної деструкції гострокінцевих кондилом препаратом подофілотоксин через 6 місяців було встановлено рецидив виникнення гострокінцевих кондилом. Крім того, у всіх 16 жінок відповідної групи спостереження у матеріалі із цервікального каналу та слизової піхви було діагностовано наявність ВПЛ.

Аналіз результатів проведених імунологічних досліджень вказує, що досягнення клінічного та етіологічного виліковування у жінок, хворих на різні форми перебігу ПВГІ, внаслідок проведення запропонованої комбінованої системної та місцевої противірусної терапії, супроводжувалось нормалізацією показників імунореактивності організму. Зокрема, після проведення курсу системної противірусної терапії препаратом панавір, у пацієнток зростала Ь-інтерфероногенна активність лейкоцитів та реєструвалась тенденція до підвищення продукції ІФН-г. Крім цього, після курсу відповідної системної противірусної терапії збільшувався вміст сироваткового ІФН із подальшим зменшенням його до показників у групі контролю, через місяць після завершення комбінованого курсу системної та місцевої противірусної терапії. У периферійній крові пацієнток після курсу системної противірусної терапії препаратом панавір нормалізувалась відносна кількість CD4+ і CD8+ Т-лімфоцитів та величина індексу співвідношення CD4/CD8, а через місяць після завершення комбінованої, системної та місцевої противірусної терапії реєструвалось зростання вмісту натуральних кілерних клітин. Паралельно з досягненням клінічного та етіологічного виліковування жінок, хворих на ПВГІ, після проведення розробленого комбінованого методу лікування реєструвалось підвищення фагоцитарної активності моноцитів і нейтрофілів периферійної крові та ефекторного потенціалу системи фагоцитозу. Вагомими прогностичними показниками, які вказували на ефективність противірусної дії препарату панавір, є встановлена у жінок, хворих на ПВГІ, після проведного курсу лікування, нормалізація рівня CD4+ лімфоцитів, натуральних кілерних клітин, кисеньзалежної бактерицидної активності клітин фагоцитарної системи за показниками спонтанного та ЛПС-стимульованого НСТ-тестів, а також зменшення у периферійній крові пацієнток рівня циркулюючих імунних комплексів.

Таким чином, для практичної охорони здоров'я розроблено удосконалений, патогенетично обгрунтований метод лікування ПВГІ з урахуванням особливостей та форм перебігу захворювання. З метою досягнення етіологічного та клінічного виліковування хворих на різні форми перебігу ПВГІ запропоновано проведення системної противірусної терапії, а також індивідуалізованої місцевої противірусної терапії у комбінації з хіміотерапевтичною деструкцією клінічних проявів інфекції. При цьому, лікування хворих на клінічну форму перебігу ПВГІ передбачає системне (внутрішньовенне) уведення новітнього препарату специфічної противірусної дії - панавір по 5,0 мл за схемою: перші три ін'єкції з інтервалом 48 год., інші дві з інтервалом 72 год. Паралельно проводяться місцеві прицільні аплікації на гострокінцеві кондиломи препаратом подофілотоксин (1 раз на тиждень протягом 4 тижнів). Крім цього, хворим рекомендується змащування кондилом препаратом панавір (гель) 2 рази на день протягом 4 тижнів. Лікування хворих на субклінічну та латентну форми перебігу ПВГІ передбачає тільки системне (внутрішньовенне) уведення препарату противірусної дії панавір по 5 мл згідно з вищенаведеною схемою. Проведення відповідної розробленої схеми лікування упереджує подальше прогресування та можливість розвитку злоякісної трансформації клінічних проявів ПВГІ, а також дозволяє досягати клінічного та етіологічного виліковування хворих та сприяє запобіганню подальшого розповсюдження цієї інфекції.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі щодо підвищення ефективності лікування та профілактики розповсюдження папіломавірусної генітальної інфекції за рахунок раціональних підходів до діагностики та удосконалення комплексної терапії, яка враховує особливості етіології, патогенезу та клінічного перебігу захворювання.

1. Підтверджено, що папіломавірусна генітальна інфекція (ПВГІ) за розповсюдженістю посідає одне з провідних місць, складаючи 13% серед інших відомих урогенітальних інфекцій, що підтверджено результатами скринінгового лабораторного обстеження (метод ПЛР), проведеного у жінок (мешканок м. Києва), хворих на запальні процеси сечостатевих органів різної інфекційної етіології. Встановлено, що 85% обстежених жінок, інфікованих генітальними типами ВПЛ, було у віці від 18 до 35 років. Термін тривалості перебігу ПВГІ коливався від 4 місяців до 6 років, що вказує на недостатню ефективність існуючих методів лікування даної вірусної інфекції, а також на низький рівень інформованості населення щодо проявів та прогностичних ризиків інфікованості генітальними типами ВПЛ.

2. Встановлено існування взаємозв'язку між формами перебігу ПВГІ та інфікованістю генітальними типами ВПЛ різного ступеня онкогенного ризику: у 45% жінок, хворих на ПВГІ, було діагностовано клінічну (доброякісну) форму перебігу захворювання, у 31% - субклінічну форму, у 24% - латентну (безсимптомну) форму перебігу. Для клінічної форми перебігу захворювання, характерною була інфікованість генітальними типами ВПЛ низького онкогенного ризику (типи 6,11); для латентної та субклінічної - типами ВПЛ високого і середньо-високого онкогенного ризику (типи 16,18,31,33,35). Доведений відповідний взаємозв'язок вказує на необхідність своєчасного діагностування методом ПЛР персистуючих генітальних типів ВПЛ, що є важливим для прогнозу розвитку злоякісної трансформації маніфестних проявів ПВГІ та проведення своєчасного лікування.

2.1. Встановлено певні відмінності клінічних проявів ПВГІ при клінічній формі перебігу інфекції. Клінічна картина ураження у 85,4% жінок характеризувалась наявністю типових гострокінцевих кондилом з екзофітним ростом, які розміщувались на вузькій основі («ніжці») та локалізувались на шкірі і слизових оболонках зовнішніх статевих органів, зокрема у ділянках переддвер'я піхви, малих і великих статевих губах, а також у ділянці заднього проходу; у 14,6% хворих - комбінацією типових гострокінцевих кондилом з їх різновидами, зокрема кератотичними або папульозними кондиломами, які локалізувались на великих статевих губах. Кератотичні бородавки були представлені себорейним кератозом, що за структурою нагадує «кольорову капусту». Папульозні бородавки були куполоподібно підняті над поверхнею шкіри та мали гладку поверхню червоно-бурого кольору. Встановлено, що хворі на клінічну форму перебігу ПВГІ з типовими гострокінцевими кондиломами були інфіковані типами ВПЛ низького онкогенного ризику, а з кератотичними та папульозними кондиломами - типами ВПЛ високого онкогенного ризику.

3. Серед існуючих на сучасному етапі методів діагностики ПВГІ (клініко-візуальний, кольпоскопічний, цитологічний, гістологічний, молекулярно-генетичний) достатньо доступним та найбільш інформативним щодо своєчасного встановлення інфікованості генітальними типами ВПЛ є ампліфікаційний ДНК-метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), який має діагностичне значення для підтвердження наявності клінічної, субклінічної та латентної (безсимптомної) форм перебігу ПВГІ та дозволяє ідентифікувати окремі типи генітальних ВПЛ різного ступеня онкогенності, що має суттєве прогностичне значення щодо можливості канцерогенного ризику.

4. Доведено, що супутніми чинниками, які сприяють активізації експресії генітальних типів ВПЛ та виникненню маніфестних форм перебігу ПВГІ, зокрема, клінічної (доброякісної) та субклінічної (прогностично несприятливої щодо ризику розвитку злоякісної трансформації), є діагностовані у більшості обстежених жінок мікстінфекційні ураження сечостатевих органів: у 52,3% хворих на ПВГІ виявлені асоціації ВПЛ з Chlamydia trachomatis та Mycoplasma hominis або Ureaplasma urealyticum, у 72,4% - з Gardnerella vaginalis, у 34,3% - з дріжджоподібними грибами роду Candida, у 8,9% - з вірусом простого герпесу другого типу (ВПГ-2), у 8,3% - з Trichomonas vaginalis, що дозволяють зробити припущення відносно поєднання механізму трансформації епітеліальних клітин при інфікуванні ВПЛ з реплікацією і персистенцією цього вірусу, а також з порушенням цілісності слизових оболонок внаслідок розвитку місцевих дисбіотичних процесів.

5. Вагомим чинником довготривалого перебігу та розвитку продуктивних клінічних проявів ПВГІ є супресія системи інферферону (ІФН) - у хворих на різні форми перебігу ПВГІ встановлено пригнічення продукції ІФН-б та ІФН-г клітинами периферійної крові та зниження вмісту сироваткового ІФН. При цьому, ступінь відповідних порушень був найбільш суттєвим при субклінічній формі перебігу ПВГІ, яка є прогностично несприятливою щодо онкогенної трансформації. У жінок, хворих на різні форми перебігу ПВГІ, встановлено порушення показників клітинного та гуморального імунітету - зменшення рівня CD4+ лімфоцитів, що супроводжувалось порушенням імунорегуляторного індексу, CD16+ лімфоцитів, активованих CD3+DR+ Т-лімфоцитів, сироваткового рівня IgG; наростання концентрації патогенних середньомолекулярних ЦІК, підвищення кисневозалежної бактерицидності нейтрофілів та поглинальної активності моноцитів, що супроводжувалось пригніченням функціонального резерву системи фагоцитозу та зростання продукції лейкоцитарного фактору некрозу пухлин (ФНП-Ь) на тлі зниження функціонального резерву клітин-продуцентів цього цитокіну.

6. Встановлено, що найбільш раціональним, з метою досягнення етіологічного та клінічного виліковування хворих на різні форми перебігу ПВГІ, є проведення специфічної системної противірусної та імунокоригуючої терапії, а також індивідуалізованої місцевої противірусної терапії у комбінації з хіміотерапевтичною деструкцією клінічних проявів цієї інфекції.