Вплив дози статинів на їх ефективність у хворих з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST

Размещено на http://www.allbest.ru/

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми

Захворювання серцево-судинної системи є провідною причиною смерті і втрати працездатності як в Україні (Дзяк Г.В., 2006; Коваленко В.М., 2009; Нетяженко .В.З., 2009), так і в економічно розвинених країнах. Значна увага науковців світу прикута до досліджень, що присвячені вдосконаленню ранньої діагности і своєчасності призначення лікування хворим груп високого ризику (Пархоменко О.М., 2006; Шумаков В.О., 2009), до яких без сумніву відносяться пацієнти, що перенесли гострі коронарні синдроми (ГКС).

Клінічна ефективність статинів стосовно зменшення серцево-судинних ускладнень і смерті доведена у хворих на хронічну форму ІХС, в тому числі таких, що перенесли інфаркт міокарда давністю більше 3 місяців з гіперхолестеринемією (дослідження 4S, 1994), після чого їх використання стало стандартом лікування таких хворих. В той же час дані про клінічну ефективність раннього застосування статинів у хворих з ГКС, незалежно від рівня холестерину, малочисельні. Так в двох ретроспективних обсерваційних дослідженнях було показано їх сприятливий ефект (Aronow H.D., 2002; Stenestrand U., 2001), але який був відсутнім в третьому подібному дослідженні (Newby L.K., 2002). Проспективні рандомізовані дослідження залежності ефекту статинів від дози у хворих з ГКС поодинокі. Вони торкаються оцінки лише клінічного ефекту такої терапії і передбачають порівняння або різних доз різних статинів (дослідження PROVE-IT, 2005), або раннього призначення звичайної дози з подальшим (через 1 місяць) призначенням великої дози (дослідження A to Z, 2004), при включенні хворих з ГКС з елевацією сегмента ST та без елевації сегмента ST. Проспективні дослідження клінічного ефекту призначення хворим з ГКС без елевації сегмента ST різних доз одного і того ж статину практично відсутні. Не визначені також наявність або відсутність дозозалежного впливу статинів на толерантність таких хворих до фізичного навантаження і так звані неліпідні ефекти - здатність покращувати функцію ендотелію і зменшувати активність системного імунного запалення. Очевидно, що вирішення цих питань дозволило б оптимізувати рекомендації щодо застосування статинів в лікуванні хворих з ГКС без елевації сегмента ST.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами Дисертаційна робота виконувалась в рамках комплексної науково-дослідницької теми кафедри внутрішньої медицини №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця “Біохімічні механізми регуляції функції ендотелію у хворих з різними варіантами серцевої недостатності (№ державної реєстрації 0105U003278, термін виконання 2004 - 2008 рр.). Автор є співвиконавцем зазначеної роботи.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих з ГКС без елевації сегмента ST статинами шляхом визначення їхнього впливу на віддалені наслідки в реальній клінічній практиці і оптимального режиму дозування щодо антиішемічної ефективності та неліпідних ефектів.

Завдання дослідження:

1. Визначити вплив терапії стандартними дозами статинів на віддалені наслідки ГКС без підйому сегмента ST за даними ретроспективного одноцентрового дослідження і його залежність від початкового рівня загального холестерину (ХС).

2. Провести порівняльний аналіз антиішемічної та гіполіпідемічної ефективності терапії хворих з ГКС без стійкої елевації сегмента ST стандартної (20 мг на добу) і більш високої (60 мг на добу) дозами симвастатину.

3. Визначити і співставити вплив різної за інтенсивністю терапії статинами на системне запалення та стан ендотеліальної функції таких хворих в динаміці лікування.

4. Провести порівняльну оцінку впливу довготривалої терапії різними дозами симвастатину на вегетативний тонус і вегетативне забезпечення серцевої діяльності за даними варіабельності серцевого ритму у хворих з ГКС без елевації сегмента ST.

5. Визначити залежність вираженості основних неліпідних ефектів симвастатину від величини його гіполіпідемічної дії у хворих з ГКС без елевації сегмента ST.

Об'єкт дослідження: гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST.

Предмет дослідження: клінічний перебіг ГКС без елевації сегмента ST, неінвазивні маркери атеросклерозу, функція ендотелію, вегетативна регуляція серцевої діяльності, коронарний резерв в динаміці спостереження на тлі лікування різними дозами симвастатину.

Методи дослідження: загальноклінічне обстеження; лабораторне обстеження (рівень загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької щільності, холестерину ліпопротеїдів високої щільності, трансаміназ, серцевого тропоніну І, загальної креатинфосфокінази, С-реактивного білка); тест з дозованим фізичним навантаженням (тредміл-тест); оцінка варіабельності серцевого ритму в стані спокою та при антиортостатичній пробі; ультразвукове дослідження плечової артерії з метою визначення ендотелій-залежної та ендотелій-незалежної вазодилятації; статистичні методи обробки даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведена ретроспективна оцінка віддалених (протягом року) наслідків ГКС без підйому сегмента ST в залежності від застосування статинотерапії у хворих, що знаходились на стаціонарному лікуванні з таким діагнозом в одному центрі протягом 3 років. Показано, що навіть за умови помірної терапії статинами таких хворих спостерігається зменшення 1-річної летальності не залежно від початкового сироваткового рівню загального холестерину.

Вперше за результатами навантажувального тестування встановлено, що у хворих з ГКС без підйому сегмента ST, що отримували симвастатин протягом 3 місяців після ГКС, збільшувався час та рівень навантаження, при чому цей ефект залежав від дози статину.

Вперше встановлено, що терапія симвастатином чинить коригуючий ефект на ендотеліальну функцію, що має кореляційні зв'язки із показниками ліпідного обміну і системного запалення, і вегетативне забезпечення серцевої діяльності хворих з ГКС без елевації сегмента ST.

Практичне значення отриманих результатів. На основі отриманих даних ретроспективного одноцентрового обсерваційного дослідження підтверджено доцільність включення в лікування хворих з ГКС без елевації сегмента ST статинів в загальноприйнятих дозах, починаючи з перших днів захворювання, з метою покращання віддаленого прогнозу таких хворих.

В рамках проспективного рандомізованого дослідження обґрунтовано доцільність раннього застосування більш високої (60 мг), ніж загальприйнята (20 мг) дози симвастатину в лікуванні таких хворих, виходячи з більш вираженого позитивного впливу на толерантність до фізичного навантаження за результатами тредміл-тесту (патент України № 39002), функціональний стан ендотелію та вегетативне забезпечення діяльності серця.

Впровадження результатів дослідження в практику. Практичні рекомендації, які базуються на основних положеннях дисертації, були впроваджені в практику роботи відділень кардіологічного профілю Олександрівської клінічної лікарні м. Києва та Головного військово-медичного клінічного центру «Головний військовий клінічний шпиталь».

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно було розроблено методику обстежень; проведено клінічне та інструментальне обстеження (ультразвукове дослідження загальної сонної артерії та стану ендотеліальної функції плечової артерії) всіх хворих в динаміці спостереження та лікування й осіб групи порівняння; проведено збір ретроспективного матеріалу; виконано патентно-інформаційний пошук, результати якого представлені в розділі “Огляд літератури”. Здійснені статистична обробка й науковий аналіз отриманих результатів, на основі яких підготовлені до друку всі наукові статті в фахових виданнях, підготовлена до захисту дана дисертація. Здобувач не використовував ідеї або розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати дисертації доповідались на засіданні Апробаційної ради Національного медичного університету імені О.О. Богомольця «Загальні питання внутрішніх хвороб» (протокол №131 від «26» березня 2010 року).

Публікація матеріалів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України; надруковано тези 3 доповідей в матеріалах конгресів та конференцій; отримано 1 деклараційний патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 165 сторінках друкованого тексту. Робота побудована за класичним типом й складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, аналізу результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 17 таблицями та 9 рисунками. Список літературних джерел містить 241 роботу, зокрема 99 - кирилицею й 142 - латиницею.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Робота базується на даних обстеження 1119 хворих з ГКС без елевації сегмента ST, з яких ретроспективний аналіз проводили за даними історій хвороб 1030 хворих, 89 - спостерігали проспективно. Хворі перебували на лікуванні в інфарктних відділеннях Олександрівської клінічної лікарні м. Києва.

Діагноз ГКС без елевації сегмента ST встановлювали відповідно до критеріїв, рекомендованих Європейським товариством кардіологів (2002), на основі клінічних, ЕКГ та ензимологічних даних.

Ретроспективно було проаналізовано історії хвороб 1030 хворих з ГКС без елевації сегмента ST, які склали 100% від тих, що були виписані з таким діагнозом з Олександрівської клінічної лікарні м. Києва у період з 1 січня 2002 по 31 грудня 2004 року. Під час стаціонарного лікування отримували статини (симвастатин в дозі 20 мг на добу або аторвастатину в дозі 10 мг на добу) 239 з них (23,2%), які склали основну групу. 791 хворий, що не отримували статини, склали контрольну групу. Хворі обох груп були співставні за основними клініко-демографічними характеристиками (вік, стать, артеріальна гіпертензія, ожиріння, інфаркт міокарда в анамнезі, кількість хворих на інфаркт міокарда без зубця Q). В основній групі було дещо менше хворих з цукровим діабетом (12,6% проти 16,2%, р<0,05), а рівень загального холестерину був у них вище, ніж у хворих контрольної групи (6,15±0,10 ммоль/л і 5,66±0,06 ммоль/л, відповідно, р<0,05). Шляхом телефонного анкетування з'ясовували, яку терапію отримували хворі протягом року після виписки зі стаціонару, чи спостерігались епізоди дестабілізації ІХС, що потребували госпіталізації, якщо хворий помер, у родичів уточнювали причину смерті (при можливості) та дату смерті. Характеристика лікування, що отримували хворі в стаціонарі та в амбулаторних умовах наведена в таблиці 1.

Таблиця 1. Лікування хворих в стаціонарі та в амбулаторних умовах

В проспективну частину дослідження увійшли 233 хворих з ГКС без елевації сегмента ST, яких в порядку госпіталізації рандомізували на три групи. Критеріями включення, крім характерної клініки, були вік < 75 років, наявність депресії сегмента ST і змін зубця Т на ЕКГ при поступленні, хронічна серцева недостатність (ХСН) не вище за І стадію за класифікацією М.Д. Стражеско та В.Х. Василенко (1935), фракція викиду (ФВ) лівого шлуночка більше 45%. Критеріями виключення були вік більше 75 років, ХСН ІІА - ІІІ стадії, ФВ лівого шлуночка ? 45%, цукровий діабет, лікування статинами на момент рандомізації, попереднє АКШ або ПКВ, що не пов'язані з даним захворюванням, АКШ або ПКВ, що плануються з приводу даного захворювання, наявність гострих або хронічних запальних захворювань, клінічно значущі захворювання печінки або нирок, сироватковий вміст креатиніну більше 0,17 ммоль/л, прийом фібратів, макролідів, аміодарону, верапамілу. В групу 1 (контрольну) увійшло 79 хворих, в групу 2 - 73 хворі, а в групу 3 - 81 хворий. З дослідження було виключено 144 пацієнти. У 49 з них розвинувся гострий інфаркт міокарда із зубцем Q протягом періоду стаціонарного лікування (в т.ч., 18 (22,8%) хворих групи 1, 16 (21,9%) хворих групи 2 і 15 (18,5%) хворих групи 3, всі р>0,05), 59 хворим (в т.ч., 20 (25,3%) хворих групи 1, 18 (24,7%) хворих групи 2, 21 (25,9%) хворих групи 3, всі р>0,05) в стаціонарі було виконано ПКВ, 30 хворим (в т.ч., 9 (11,4%) хворим групи 1, 9 (12,3%) хворим групи 2, 12 (14,8%) хворим групи 3, всі р>0,05) планувалось проведення АКШ протягом найближчих 3 місяців, 6 хворим (в т.ч., 2 (2,5%) хворим групи 2 і 4 (4,9%) хворим групи 3) під час стаціонарного лікування було зроблено коронарографію з подальшим плануванням ПКВ. Таким чином, дослідження закінчили 89 хворих, в т.ч., групу 1 склали 32 хворих, групу 2 - 28 хворих, групу 3 - 29 хворих. Пацієнти групи 1 (n=32) отримували лише загальноприйняту на той час терапію (нефракціонований або низькомолекулярний гепарин, аспірин та/або клопідогрель, в-адреноблокатори, нітрати, при наявності супутньої артеріальної гіпертензії - інгібітори АПФ) без прийому статинів. Пацієнти групи 2 (n=28) разом із загальноприйнятою терапією отримували 20 мг симвастатину ввечері після їжі. Пацієнти групи 3 (n=29) - 60 мг симвастатину 1 раз на добу після вечері. При цьому використовували препарат «Симгал» компанії «IVAX» (Чехія), який призначали з 1 - 4-ї доби стаціонарного лікування.

Як видно з таблиці 2, хворі трьох груп були співставні між собою.

Таблиця 2. Клінічна характеристика пацієнтів трьох груп

У відповідності до мети дослідження, всім хворим проводили ЕКГ в 12 відведеннях в динаміці, ехокардіографію (за загальноприйнятою методикою), лабораторні методи (див. нижче), тредміл-тест, ультразвукове дослідження плечової артерії з визначенням ендотелій-залежної (ЕЗВД) та ендотелій-незалежної вазодилятації (ЕНЗВД), дослідження варіабельності серцевого ритму (ВСР) в спокої та при антиортостатичній пробі.

Вміст загального ХС, ТГ, ХС ЛПВЩ у сироватці крові визначали при госпіталізації, на 21 добу лікування та через 3 міс. методом імуноферментного аналізу на тест-смужках на апараті «Reflotron» (Roche Diagnostics, Німеччина), показник ХС ЛПНЩ розраховували за формулою Фрідвальда: ХС ЛПНЩ = загальний ХС - ХС ЛПВЩ - ТГ/2,2 (ммоль/л) (за умови, що рівень ТГ не перевищував 4,5 ммоль/л).

Контроль безпеки терапії статинами здійснювали шляхом детального клінічного обстеження, визначення сироваткового вмісту АлАТ, АсАТ та загальної КФК на стандартному біохімічному аналізаторі Roche (Німеччина) кожні 7 - 10 днів стаціонарного лікування, потім 1 раз на місяць.

Визначення рівня СРБ проводили всім хворим методом твердо-фазового ферменто-зв'язувального імуносорбентного аналізу ELISA на фотометрі EMS Reader MF V2.9-0 (Фінляндія) за допомогою системи DAI (США) під час госпіталізації та на 21 добу.

Тредміл-тест проводився на 21 добу та через 3 міс. лікування вранці, натще, у відповідності до симптомобмеженого протоколу Bruce за допомогою комплексу для проведення навантажувальних тестів на базі електрокардіографу Bioset 8000 plus (Німеччина) та бігової доріжки Woodway-15 (Німеччина). Критерієм позитивної проби були ішемічні зміни на ЕКГ у вигляді горизонтальної депресії сегмента ST більше 1 мм на відстані 60-80 мс від точки J. Визначався рівень навантаження, який вимірювали в метаболічних одиницях поглинання кисню (1 МЕТ=3,6 мл/кг/хв), та тривалість навантаження (в хвилинах). Розрахунок подвійного добутку здійснювали шляхом множення систолічного артеріального тиску за Коротковим М.С. на частоту серцевих скорочень у спокої та на останньому виконаному ступені навантаження.

УЗД плечової артерії проводилось за методикою Celermajer D.S. (Celermajer D.S. et al., 1992) на УЗ сканері Aloka 5000 Pro Sound (Японія) лінійним датчиком з робочою частотою 13 МГц. ЕЗВД визначали на 90 с. після 5 хв. компресії плечової артерії тиском 300 мм. рт. ст. шляхом розрахунку відсотка зміни діаметру артерії в порівнянні з вихідним. ЕНЗВД визначали як максимальну величину відсотка розширення артерії протягом 5 хвилин після сублінгвального прийому 0,5 мг нітрогліцерину при щохвилинній реєстрації.

Дослідження ВСР проводилось у відповідності до рекомендацій European Society of Cardiology та North American of Pacing and Electrophysiology (1996) за допомогою апаратно-програмного комплексу Schiller CS-100 (Швейцарія) з використанням вбудованого програмного забезпечення. Вимірювання показників проводилось за 128 інтервалами NN у спокої та при навантаженні об'ємом за рахунок пасивного підйому нижніх кінцівок під кутом 45^о (антиортостатична проба за Воронковим Л.Г. (2000 р.)). Визначали показники лінійного розподілу: середню тривалість інтервалу N-N (N-Nсер); стандартне відхилення інтервалів NN (SDNN); квадратний корінь середнього значення квадратів різниці тривалості послідовних інтервалів NN (RMSSD); відношення кількості інтервалів NN, які відрізнялись від сусідніх більш ніж на 50 мс, до загальної кількості інтервалів NN (pNN50). Серед показників спектрального аналізу серцевого ритму визначали питому вагу хвиль високої частоти HF (0,15-0,35 Гц) та низької частоти LF (0,05-0,15 Гц) в умовних одиницях (у.о.) й у відсотках до загальної потужності спектру з урахуванням хвиль наднизької частоти. Хвилі наднизької частоти VLF для окремого аналізу не обирались. Розраховували співвідношення хвиль низької та високої частоти - LF/HF в у.о. Під час проведення антиортостатичної проби визначались зміни вищевказаних показників ?SDNN, ?RMSSD, ?pNN50, ?HF, ?LF/HF (у %).

Статистичну обробку проводили з використанням метода Манна-Уїтні для непов'язаних сукупностей та Вілкоксона - для пов'язаних. Для оцінки ступеня взаємозв'язку між парами незалежних ознак використовувався коефіцієнт вибіркової кореляції Пірсона (r). Всі середні величини наведені у вигляді М±m.

Результати досліджень та їх обговорення. В ретроспективній частині дослідження було виявлено, що у пацієнтів, яким протягом стаціонарного лікування були призначені статини (симвастатин в дозі 20 мг/добу або аторвастатин в дозі 10 мг/добу), і які продовжували його прийом в амбулаторних умовах протягом року (n=239), загальна летальність була нижчою на 71,0% в порівнянні з тими, кому статини не були призначені (n=791) (відповідно, 2,9% проти 10,0%, р<0,01), хоча 16,2% хворих контрольної групи статини були призначені амбулаторно. Слід зазначити, що в основній групі пацієнти були більш комплаєнтні до лікування в цілому, про що свідчила більша частота терапії клопідогрелем (20,9% проти 7,6%, р<0,01) та в-адреноблокаторами (90,0% проти 73,7%, р<0,01), до того ж частота застосування ПКВ була вище в основній групі (10,9% проти 3,0%, р<0,05). Різниці в частоті повторних госпіталізацій з приводу дестабілізації ІХС у хворих обох груп виявлено не було (39 хворих, або16,5%, проти 143 хворих, або 18,1%, р>0,05). Схожі дані щодо позитивного впливу статинів на загальну летальність і відсутність такого на повторні ГКС відмічено в ретроспективному дослідженні H.D. Aronow (2002). Цікавим виявився той факт, що позитивний ефект статинотерапії щодо зменшення однорічної летальності не залежав від початкового рівня загального ХС (<5 ммоль/л і ?5 ммоль/л), хоча в групі хворих, що статинів не отримували, відносно низький рівень загального ХС асоціювався із більш високим показником летальності, в порівнянні з хворими із більш високим рівнем загального ХС (12,1% проти 6,8%, р<0,05).

В другій, основній, частині нашою роботи в ході проспективного рандомізованого дослідження було оцінено вплив терапії різними дозами симвастатину (20 і 60 мг на добу) на клінічний перебіг, показники ліпідного обміну, стан ендотеліальної функції, толерантність до фізичного навантаження та вегетативне забезпечення роботи серця у хворих з ГКС без елевації сегмента ST протягом 3 місяців.

За 3 міс. спостереження сироватковий рівень загального ХС знизився на 24,6% (р<0,01) у хворих, що отримували 20 мг симвастатину, в групі хворих, що отримували 60 мг симвастатину, - на 34,8% (р<0,001), що було на 14% нижче, ніж в групі 2 (р<0,01). При цьому, у хворих, які не отримували статини спостерігалось його достовірне зростання на 11,4% в порівнянні з початковим показником (р<0,05). Аналогічні зміни було зафіксовано щодо рівня ХС ЛПНЩ. В групі 1 відмічалось його збільшення на 14,2% (р<0,05). В групі 2 він знизився на 25,5% в порівнянні з початковими даними (р<0,01), а в групі 3 - на 47,2% (р<0,001). При цьому в групі 3 цільовий рівень ХС ЛПНЩ ?2,5 ммоль/л був досягнутий у 89,7% хворих, що було достовірно більше, ніж в групі 2 (32,1%, р<0,01) і в групі 1, в якій таких хворих не було (р<0,001). Стосовно показника рівня ТГ зміни торкались лише груп 2 і 3. В групі 1 протягом всього терміну спостереження змін рівня ТГ виявлено не було. В групі 2 він знизився на 27,5%, а в групі 3 - на 17,1% від початкового (всі р<0,05). Крім того, в групі 1 спостерігалось збільшення КА на 17,9% (р<0,05), в той час як в групах 2 і 3 він знижувався на 18,1% (р<0,05) і 34,5% (р<0,01), відповідно.

При аналізі показників безпеки застосування симвастатину було зафіксоване підвищення сироваткового рівня АлАТ і АсАТ в 2 - 2,9 рази від верхньої межі норми у 2-х пацієнтів групи 2, що отримували 20 мг симвастатину на добу, і у 3-х пацієнтів групи 3 (р>0,05, як при порівнянні між собою, так і відносно групи 1). Це збільшення носило асимптомний характер, виникало протягом перших 7 - 10 днів лікування і проходило самостійно до 17 - 21-ї доби, не потребуючи відміни препарату чи зменшення його дози. Крім того, в групі 3, хворі якої отримували 60 мг симвастатину щодня, було відмічено підвищення рівня КФК (до 5 разів від верхньої межі норми) в сироватці крові на 17 - 21-й день лікування у 1 хворого, яке не супроводжувалось ніякими симптомами і зникло протягом наступних двох тижнів лікування без зміни дози препарату. Достовірної різниці в частоті виникнення цього лабораторного побічного ефекту між групами виявлено не було (р>0,05).

При аналізі кількості нападів стенокардії на добу і потреби в застосуванні нітрогліцерину в обох групах хворих, що отримували терапію статинами, через 3 міс. відмічене прогресивне зменшення цих показників, в порівнянні з першими днями захворювання, чого не спостерігалось у хворих при відсутності терапії статинами, у яких початкове зменшення кількості ангінозних нападів до 21 доби на 41,7% (р<0,01) змінилось їх збільшенням. При цьому до кінця спостереження кількість нападів стенокардії при терапії 20 мг симвастатину до 21-ї доби зменшилась на 65,3% в порівнянні з даними на 1-у добу, а до 3 міс. - ще на 68,5% (р<0,01), і обидва показники кількості нападів стенокардії на добу та добової потреби в нітрогліцерині стали значно меншими, ніж в групі 1 (відповідно, 0,69±0,03 проти 6,56±0,52, і 0,76±0,03 табл. проти 4,24±0,15 табл., р<0,01). Більш агресивна терапія симвастатином чинила більш виражений клінічний антиангінальний ефект, в порівнянні з терапією 20 мг на добу, який проявився, однак, лише до 3 міс. Добова кількість нападів стенокардії в групі 3 (0,25±0,01) виявилась на 63,8% меншою, ніж в групі 2 (р<0,05), а потреба в нітрогліцерині (0,32±0,02) - на 57,9% меншою (р<0,05). Таким чином, за нашими даними, терапія хворих з ГКС статинами чинить чіткий відносно пізній (після 3 тижнів) антиангінальний ефект, який проявляється до 3 місяця і є дозозалежним.

При дослідженні показників толерантності до фізичного навантаження за результатами тредміл-тесту було виявлено, що на 21-у добу лікування пацієнти трьох груп не відрізнялись між собою за показниками часу та рівня навантаження (всі р>0,05). Але через 3 міс. спостереження в групі 1 спостерігалось зменшення тривалості навантаження на 17% (р<0,05). А у пацієнтів груп 2 і 3 відмічалось зростання як тривалості, так і рівню навантаження в порівнянні з початковими, в результаті чого вони стали достовірно більшими, ніж в групі 1 (р<0,05 - 0,01). В групі 3 збільшення обох показників було більш вираженим, ніж в групі 2 (р<0,05). Як видно з наведених даних, застосування статинів в комплексному лікуванні хворих, що перенесли ГКС без підйому сегмента ST, сприяло покращенню толерантності до фізичного навантаження через 3 місяці такої терапії.

При аналізі рівня СРБ на початку спостереження було виявлено, що його рівень значно і однаково був підвищений у хворих всіх досліджуваних груп. До 21-ї доби рівень СРБ зменшувався в усіх групах пацієнтів (рис. 2), але вираженість цих змін у хворих груп 2 і 3 була більшою (відповідно 78,9% та 89,9%, р<0,0001), ніж в групі 1. В результаті до 21-ї доби в групі 3 рівень СРБ став нижчим, ніж в групі 2, на 53,2% (р<0,01), хоча і на 38,2% вище, ніж у здорових (р<0,05), а в групі 2 нижче, ніж в групі 1, на 38,4% (р<0,01).

При дослідженні функції ендотелію за даними допплерографії плечової артерії в ході проби з реактивною гіперемією було виявлено, що рання, з 1 - 4-ї доби, терапія симвастатином покращувала початково знижену ЕЗВД у пацієнтів вже до 14-ї доби лікування незалежно від його дози (в групі 2 - на 33,6%, в групі 3 - на 34,4%, р<0,05). До третього місяця статинотерапії було відмічено, що ЕЗВД надалі зростала (порівняно з 14-ю добою, відповідно, на 48,3% і 60,6%) і досягла рівня здорових осіб в обох групах (р>0,05).

При аналізі показників лінійного розподілу ВСР в спокої було відмічено, що у хворих всіх досліджуваних груп на 21-у добу стаціонарного лікування, незважаючи на застосування в-адреноблокаторів та інгібіторів АПФ, спостерігалось однаково виражене в трьох групах зниження величини SDNN (27,59±1,72 мс, 25,37±1,85 мс та 26,55±2,28 мс, відповідно) та RMSSD (19,92±0,99 мс, 19,73±0,68 мс та 20,48±1,08 мс, відповідно) (р<0,05 в порівнянні з показниками здорових осіб). Ознаки активації симпатичної і зниження активності парасимпатичної ланок вегетативної нервової системи були відмічені і при аналізі спектральних показників. Загальна потужність спектру була зниженою переважно за рахунок показника HF - 17,59±1,03% в групі 1; 18,75±1,12% - в групі 2 та 17,28±1,12% - в групі 3 (всі р>0,05), в той час як у здорових осіб він складав 29,5±1,9% (р<0,05 в порівнянні з усіма досліджуваними групами).

При спостереженні хворих в динаміці лікування було виявлено, що у пацієнтів групи 1, що отримували лише загальноприйняту терапію без симвастатину, відмічалось збереження симпатикотонії та пригнічення активності парасимпатичної нервової системи, як за показниками лінійного розподілення ВСР, так і частотного спектру. Про це свідчили показники SDNN, RMSSD та HF, які не зазнали змін протягом всього терміну спостереження, а показник pNN50 навіть зменшився з 2,24±0,25 мс до 1,00±0,21 (р<0,05). В той же час, у хворих групи 2 спостерігалась позитивна динаміка показників SDNN (на 36,8%), RMSSD (на 36,2%), HF (на 23,5%) та співвідношення LF/HF (на 20,3%) (р<0,05), а у пацієнтів групи 3 - SDNN (на 33,4%), HF (на 27,3%) та LF/HF (на 18,1%) (р<0,05). Достовірної різниці між показниками ВСР в групах 2 і 3 виявлено не було. Отже, раннє призначення статинів хворим з ГКС без елевації сегмента ST за даними оцінки ВСР сприяє корекції гіперактивації симпатичної нервової системи до кінця 3 міс., тоді, як при відсутності такої терапії, порушення вегетативної регуляції серцевого ритму посилюються, що може бути предиктором несприятливого прогнозу. Вираженість такого ефекту статинів на ВСР не залежала від дози (20 мг або 60 мг симвастатину).

При проведенні антиортостатичної проби у хворих трьох досліджуваних груп спостерігалось достовірне і однаково виражене погіршання вегетативного забезпечення навантаження об'ємом на 21 добу лікування в порівнянні із здоровими особами. Про це свідчили зниження ?SDNN (11,19±0,45%, 12,89±0,52% та 13,81±0,82% проти 19,9±1,1%, р<0,05), зниження ?HF (45,06±2,25%, 47,52±1,43% та 43,66±1,68% проти 55,5±3,9%, р<0,05) і частота парадоксальної реакції ВСР у вигляді збільшення показника LF/HF при проведенні антиортостатичної проби (46,9%, 53,6% та 55,2% проти 6,7%, р<0,01). При повторному обстеженні хворих через 3 місяці лікування виявили, що показники групи 1 не зазнали суттєвих змін, а показник ?HF навіть зменшився на 47,5% (р<0.05). В той же час в групах 2 і 3 спостерігалась позитивна динаміка спектральних показників ВСР - зростання ДHF (відповідно, на 10,6% та на 22,4%, р<0,05), зниження ДLF (відповідно, на 45,6% та на 40,9%, р<0,05). В результаті середня величина ?SDNN в групах 2 і 3, в порівнянні з групою 1, стала більшою на 36,3% та 26,5%, відповідно (р<0,05), ?HF - на 122,8% та 126,0%, відповідно (р<0,01), а частота парадоксальної реакції стала меншою (17,9% та 20,7%, в порівнянні з 53,1% в групі 1, р<0,05) За більшістю показників хворі груп 2 і 3 не відрізнялись між собою. Достовірна різниця між цими групами була лише за показником ?LF/HF (-15,27±0,61% та -21,79±0,94%, р<0,05).

В нашому дослідженні (табл. 3) відмічався тісний і достовірний зв'язок процентного зменшення рівня СРБ зі змінами показника зменшення рівню ХС ЛПНЩ, як вираженого в абсолютних, так і у відносних величинах. Однак, при оцінці зв'язків зміни рівню СРБ, що виражений в абсолютних величинах, кореляція виявилась нетісною, але достовірною. Це може свідчити про значущість саме відсотку зменшення СРБ під впливом симвастатину, а не його абсолютного значення.

терапія симвастатин коронарний елевація

Таблиця 3. Кореляційні зв'язки змін рівнів ХС ЛПНЩ і СРБ та ЕЗВД під впливом терапії симвастатином

До того ж, виявлений тісний зворотній кореляційний зв'язок абсолютних величин приросту часу та рівню фізичного навантаження з абсолютними величинами зниження рівнів ХС ЛПНЩ (відповідно, r=-0,59, p<0,01; і r=-0,48, p<0,05) і відносним зниженням рівня СРБ (r, відповідно, -0,55 і -0,55, p<0,01).

Крім того, за результатами нашого дослідження був виявлений достовірний зворотній кореляційний зв'язок величини приросту ЕЗВД зі змінами рівнів як ХС ЛПНЩ (табл. 4), так і рівнів СРБ (для абсолютної величини змін r=-0,80, p<0,01).

Як видно з наведених вище результатів, у хворих з ГКС без елевації сегмента ST рання терапія симвастатином протягом 3 міс. чинить помітний антиангінальний та антиішемічний ефект, що, вочевидь, в значній мірі обумовлено зменшенням системного запалення, дисфункції ендотелію за даними манжеткової проби та коригуючим впливом на гіперактивацію симпатичної нервової системи в спокої і зниження вегетативного забезпечення навантаження об'ємом. Ці ефекти проявляються вже при застосуванні мінімальної дози симвастатину (20 мг на добу). При більш агресивній терапії (60 мг на добу) відмічаються більш виражені, ніж при застосуванні 20 мг на добу, збільшення антиангінального ефекту (на 63,8% до 3 міс.), толерантності до фізичного навантаження (на 23,5% до 3 міс.) і зменшення сироваткового рівню СРБ (на 53,2% до 21-ї доби). В той же час, така агресивна терапія не чинить додаткового ефекту на ЕЗВД, і не має переваг перед лікуванням стандартними дозами стосовно корекції початково зниженої ВСР.

Висновки

В дисертаційній роботі представлене нове рішення актуальної наукової задачі - оптимізація лікування хворих з ГКС без елевації сегмента ST статинами на основі визначення впливу такої терапії на віддалені наслідки в реальній клінічній практиці і дозозалежності їхнього антиішемічного ефекту та здатності коригувати ендотеліальну і вегетативну дисфункцію і системне запалення.

1. За даними ретроспективного дослідження продовження терапії статинами в загальноприйнятих дозах хворими з ГКС без підйому сегмента ST протягом року після виписки зі стаціонару асоціюється із зниженням загальної летальності на 71%, порівняно з такою у співставних за віком та статтю хворих, що отримують лише загальноприйняту терапію (2,9% проти 10,0%), проте не впливає на частоту госпіталізації з приводу повторних ГКС.

2. У хворих, що не приймають статини, більш низький початковий рівень загального ХС (<5 ммоль/л) асоціюється із збільшенням летальності на 45,5%. Вираженість позитивного впливу терапії статинами на однорічну загальну летальність хворих на ГКС без елевації сегмента ST не залежить від початкового (на 4 - 7-ї добу ГКС) сироваткового рівня загального ХС (<5 ммоль/л або ?5 ммоль/л).

3. Раннє, з 4 - 7-ї доби, включення в терапію хворих з ГКС симвастатину асоціюється із зменшенням кратності нападів стенокардії і добової потреби в нітрогліцерині і збільшенням толерантності до фізичного навантаження, при чому цей ефект проявляється до кінця 3 місяця і більш виражений при прийомі високої дози (60 мг), ніж загальноприйнятої (20 мг).

4. Рання терапія хворих з ГКС статинами, починаючи з 7-ї доби, сприяє зворотному розвитку ендотеліальної дисфункції за даними оцінки ЕЗВД, з її практично повною нормалізацією по закінченню 3 міс. незалежно від дози симвастатину (20 мг або 60 мг на добу).

5. За даними оцінки ВСР тривала, протягом 3 міс., терапія хворих з ГКС статинами, чинить коригуючий вплив на початково знижену активність парасимпатичної нервової системи і підвищену активність симпатичної нервової системи в спокої, а також сприяє покращанню вегетативного забезпечення навантаження об'ємом, при чому цей ефект суттєво не залежить від інтенсивності такої терапії.

6. У хворих після ГКС вираженість антиішемічного та антизапального ефектів терапії статинами і її позитивного впливу на функцію ендотелію корелює з величиною гіпохолестеринемічної дії.

Практичні рекомендації

1. З урахуванням здатності терапії статинами в загальноприйнятих дозах (симвастатин 20 мг, аторвастатин 10 мг) значно покращувати однорічну виживаємість хворих з ГКС без підйому сегмента ST, при відсутності суттєвих побічних ефектів, за відсутності абсолютних протипоказань, така терапія, розпочата в стаціонарі є обов'язковою для всіх таких хворих з метою покращання прогнозу.

2. Враховуючи більш значні антиішемічний ефект, коригуючий вплив на системне запалення та ендотеліальну дисфункцію інтенсивної терапії симвастатином в дозі 60 мг, в порівнянні з загальноприйнятою (20 мг), їй доцільно віддавати перевагу у хворих з ГКС високого ризику, в т.ч. внаслідок ішемії міокарда, терміном не меншим за 3 міс.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Вплив терапії статинами на відділені наслідки гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST / К. М. Амосова, О. Б. Яременко, Д. Л. Федьков, І. С. Ковальова, П. О. Лазарєв, А. В. Саблін, Н. В. Мельниченко // Серце і судини. - 2009. - № 1. - С. 67-73 (самостійно аналізувала дані 1030 історій хвороб, проводила статистичну обробку, підготувала матеріал до друку).

2. Вплив тривалої терапії різними дозами статинів на варіабельність серцевого ритму у хворих з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST / К. М. Амосова, Є. В. Андрєєв, І. С. Ковальова, П. О. Лазарєв // Серце і судини. - 2009. - № 4. - С. 76-84 (обстежувала хворих, проводила аналіз та статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку).

3. Ковальова І. С. Вплив терапії статинами на віддалені наслідки у хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST: ретроспективне дослідження за методом «випадок-контроль» / І. С. Ковальова // Укр. кардіол. журнал. - 2009. - № 3. - С. 24-27 (аналізувала дані історій хвороб 1030 хворих, проводила статистичну обробку, написала статтю).

4. Порівняльна оцінка впливу терапії різними дозами симвастатину у пацієнтів з гострим коронарним синдромом без елевації сегменту ST на дисфункцію ендотелію за даними потік-залежної вазодилатації / К. М. Амосова, Т. І. Гавриленко, І. С. Ковальова, П. О. Лазарєв, В. І. Захарова // Наук. вісн. Нац. мед. університету ім. О.О. Богомольця. - 2009. - № 4. - С. 114-123 (брала участь в обстеженні та лікуванні 89 хворих, проводила аналіз та статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку).

5. Сравнительная оценка влияния терапии разными дозами симвастатина на толерантность к физической нагрузке у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / Е. Н. Амосова, П. А. Лазарев, И. С. Ковалева, Е. В. Андреев, А. В. Саблин, Н. В. Мельниченко, Е. М. Яременко // Укр. кардіол. журнал. - 2005. - № 6. - С. 19-24 (обстежувала та лікувала 89 хворих, проводила аналіз та статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку).

6. Пат. 39002 Україна, МПК⁸ A 61 K 31/00. Спосіб лікування гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST / І. С. Ковальова (UA), К. М. Амосова (UA) ; заявник Нац. мед. ун-т ім. О.О. Богомольця (UA). - № u200813354 ; заявл. 19.11.2008 ; опубл. 26.01.2009, Бюл. № 2 (брала участь в обстеженні та лікуванні 89 хворих, проводила аналіз та статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку).

Ковальова І. С. Особливості впливу симвастатину на функцію ендотелію у хворих на гострий коронарний синдром без елевації сегменту ST / І. С. Ковальова, Є. В. Андрєєв // Укр. наук.-мед. молодіж. журнал. - 2009. - № 3. - С. 123. - Актуальні проблеми сучасної медицини : матеріали 2(63) міжнар. конгрессу студентів і молодих вчених, 4-6 лист. 2009 р. (брала участь в обстеженні хворих, проводила аналіз та статистичну обробку даних, підготувала тези до друку).

7. Лазарев П. А. Оценка влияния симвастатина в разных дозах на переносимость физической нагрузки у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента SТ / П. А. Лазарев, И. С. Ковалева // Укр. кардіол. журнал. - 2007. - № 5. - С. 158. - Тез. доп. 8 Нац. конгрес кардіологів України, 20-22 верес. 2007 р. (здійснювала обстеження та лікування хворих, проводила аналіз та статистичну обробку даних, написала тези).

8. Оцінка безпеки застосування статинів у хворих із гострим коронарним синдромом без зубця Q / К. М. Амосова, П. О. Лазарєв, І. С. Ковальова, Є. В. Андрєєв // Ліки та життя : 2 міжнар. медико-фармацевт. конгрес, 15-18 лют. 2005 р. тез. доп. - К., 2005. - С. 46 (брала активну участь в обстеженні та лікуванні 89 хворих, проводила аналіз та статистичну обробку даних, оформила тези).

АНОТАЦІЯ

Ковальова І.С. Вплив дози статинів на їх ефективність у хворих з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2010.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування хворих з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST статинами шляхом визначення їхнього впливу на віддалені наслідки в реальній клінічній практиці і оптимального режиму дозування щодо антиішемічної ефективності та неліпідних ефектів. В ході роботи було обстежено 1119 хворих з таким діагнозом, з яких 1030 спостерігали ретроспективно, 89 - проспективно.

За результатами ретроспективного аналізу даних історій хвороб 1030 хворих з ГКС без елевації сегмента ST встановлено, що терапія статинами в загальноприйнятих дозах зменшує загальну летальність на 71,0%, проте не впливає на частоту повторних госпіталізацій з приводу ГКС. Вираженість цього ефекту не залежить від початкового рівня загального холестерину.

За результатами проспективного обстеження 89 хворих з ГКС без елевації сегмента ST виявлено, що більш агресивна терапія симвастатином (60 мг на добу) чинить більш виражений коригуючий вплив на показники ліпідного обміну, системного запалення та показники толерантності до фізичного навантаження, в порівнянні з менш агресивною терапією (20 мг на добу). При цьому ефект щодо покращення ендотеліальної функції та показників варіабельності серцевого ритму був однаково вираженим в обох групах хворих і не залежав від дози статину.

Ключові слова: гострий коронарний синдром, статини, системне запалення.

АННОТАЦИЯ

Ковалева И.С. Влияние дозы статинов на их эффективность у больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, 2010.

Диссертация посвящена вопросам повышения эффективности лечения больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST путем определения их влияния на отдаленные последствия в реальной клинической практике и оптимального режима дозирования относительно антиишемической эффективности и нелипидных эффектов. В ходе работы было обследовано 1119 больных с таким диагнозом, из которых 1030 наблюдали ретроспективно, 89 - проспективно.

По результатам ретроспективного анализа историй болезни 1030 больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST, которые находились на стационарном лечении с таким диагнозом в отделениях Александровской клинической больницы г. Киева с 1 января 2002 г. по 31 декабря 2004 г., было установлено, что терапия статинами в общепринятых дозах (20 мг симвастатина или 10 мг аторвастатина) в течение 1 года способствует снижению общей летальности на 71,0%, однако, не влияет на частоту повторных госпитализаций по поводу дестабилизации ишемической болезни сердца. Эффект статинотерапии не зависел от исходного сывороточного уровня общего холестерина (<5 ммоль/л или ?5 ммоль/л). У пациентов, принимавших статины, более низкий исходный уровень общего ХС ассоциировался с более высоким показателем общей летальности.

В проспективную часть исследования вошли 89 больных с ОКС без элевации сегмента ST, которых в порядке госпитализации рандомизировали на 3 группы. Больные группы 1 (n=32) получали только общепринятую в то время терапию без приема статинов, пациентам группы 2 (n=28) к общепринятой терапии было добавлено 20 мг симвастатина вечером после еды, а пациентам группы 3 (n=29) - 60 мг симвастатина. Всем больным проводили ЭКГ в 12 отведениях, лабораторные методы диагностики (определение общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, АлАТ, АсАТ, КФК и СРБ), тредмил-тест, УЗИ плечевой артерии с определением ЭЗВД и ЭНЗВД, вариабельность сердечного ритма в покое и при антиортостатической пробе. Пациенты трех групп были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.

Установлено, что при использовании 60 мг симвастатина ежедневно после ОКС целевого уровня ХС ЛПНП ?2,5 ммоль/л удалось достичь у 89,7% больных уже к 3 мес. лечения, у пациентов, принимавших 20 мг симвастатина, такого уровня удалось достичь лишь у каждого третьего больного (32,1%). При этом увеличение дозы статина не сопровождалось повышением частоты возникновения побочных эффектов.

«Агрессивная» статинотерапия сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, а также, повышением показателей уровня и времени нагрузки при проведении тредмил-теста, эти эффекты были менее выражены у пациентов групп 1 и 2. Также отмечен дозозависимый эффект относительно влияния на сывороточный уровень СРБ у таких пациентов.

Показано, то симвастатин в комплексной терапии больных с ОКС без элевации сегмента ST способен оказывать положительное влияние на ЕЗВД, при чем этот эффект оказался одинаково выраженным как у больных, принимавших 20 мг симвастатина, так и принимавших 60 мг симвастатина ежедневно.

Кроме того, было отмечено положительный корригирующий эффект симвастатина на исходно сниженные показатели ВСР как в покое, так и при антиортостатической пробе, который проявлялся к 3 мес. лечения и не зависел от дозы препарата.

Отмечены корреляционные связи между уровнем снижения ХС ЛПНП и СРБ, как в абсолютных, так и в относительных показателях. А также выявлена корреляция между уровнем снижения ХС ЛПНП и СРБ и показателей толерантности к физической нагрузке и ЭЗВД.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, статины, системное воспаление.

SUMMARY

Kovalyova I.S. Influence of statins doses to their efficacy in patients with acute coronary syndrome without segment ST elevation. - Manuscript.

Thesis for scientific degree of candidate of medical sciences by speciality 14.01.11 - cardiology. - National Medical University by O.O. Bogomolets, Kyiv, 2010.

The thesis is dedicated to increasing the effectiveness of treatment of patients with acute coronary syndrome without ST segment elevation with statins by determining their impact on long-term consequences in the real clinical practice and optimal dosing regimen for antiischemic efficacy and nonlipid effects. In the course of 1119 patients were examined with this diagnosis, of which 1030 observed retrospectively, 89 - prospectively. In a retrospective analysis of disease histories of 1030 patients with ACS without ST segment elevation it was found that therapy in conventional doses of statins reduces total mortality of 71.0%, but does not affect the frequency of recurrent hospitalizations with ACS. Evidence of this effect was independent of the initial level of total cholesterol.

As a result of prospective survey of 89 patients with ACS without ST segment elevation revealed that more aggressive therapy of simvastatin (60 mg daily) does more significant corrective influence on lipid metabolism, systemic inflammation and indicators of tolerance to physical load compared with less aggressive therapy (20 mg daily). The effect on improving endothelial function and heart rate variability was equally pronounced in both groups of patients and did not depend on dose of statins.

Key words: acute coronary syndrome, statins, systemic inflammation.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

Размещено на Allbest.ru