Поліморфізм гена рецептора ангіотензину ІІ 1-го типу та рівень В-натрійуретичного пептиду у хворих на гіпертонічну хворобу, ускладнену серцевою недостатністю

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (СН) є істотною медико-соціальною проблемою, у тому числі, і в Україні (Коваленко В.М. та ін., 2008). У практичній діяльності кардіологів та терапевтів велика кількість випадків клінічно маніфестованої СН зумовлена переважно діастолічною дисфункцією серця у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) (Беленков Ю.Н. и соавт., 2004; Агеев Ф.Т., 2005). У разі розвитку СН у хворих з АГ реєструється активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) практично у 100% випадків. Робота РААС певною мірою визначається станом рецепторів до ангіотензину ІІ 1-го типу (АТ1Р). У низці робіт показано, що поліморфізм гена АТ1Р асоціюється з високим загальним серцево-судинним ризиком, більшою масою міокарда лівого шлуночка серед здорових осіб, є маркером високої ймовірності виникнення гіпертонічної хвороби (ГХ) та гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) серед жителів Японії (Ishanov A. et al., 1998; Takami S. et al., 1998), Москви (Чистяков Д.А. и соавт., 2000), Франції (Lesage S. et al., 1997; Poirier O. et al., 1998; Schmieder R.E. et al., 2005) та представників інших популяцій (Fan H. et al., 1998; van Geel P.H. et al., 2000; Каримова Б. Ш. и соавт., 2004). На території України такі дослідження проводилися серед жителів Полтави (Кайдашев И.П. и соавт., 2002), мешканців Вінниччини (Старжинська О.Л. та ін., 2004; Гефтер Ю.О. та ін., 2006), у Дніпропетровську (Дзяк Г.В. та ін., 2008), Одесі (Тихонова С.А. и соавт., 2008), Харкові (Целуйко В.И. и соавт., 2008). Разом з тим, у ряді європейських досліджень вказується на гендерні особливості фенотипової реалізації успадкованої структури гена АТ1Р (Castellano M. et al., 1996; Бойцов С.А. и соавт., 2003). Недостатньо інформації щодо участі поліморфізму гена у прогресуванні та розвитку ускладнень ГХ.

Систему натрійуретичних пептидів схильні розглядати як фізіологічого антагоніста РААС (Визир В.А. та ін., 2004). Великий масив робіт присвячений дослідженню можливостей використання межового рівня В-натрійуретичного пептиду (ВНП) у плазмі крові для діагностики уражень серця, зокрема, як маркера СН (Johnson W. et al., 2002; Wijesyundera H.C. et al., 2003; Gunstad A. et al., 2006; Macdonald M.R. et al., 2008, Bayes-Genis A. et al., 2006, Lim T.K. et al., 2007). Відомо про збільшення концентраціі ВНП у хворих на ГХ (Nakamura M., Endo H. et al.,2002, Старжинська О.Л. та ін., 2005; Гефтер Ю.О. та ін., 2006). Проте, відкритим залишається питання чи впливає етіологія СН на діагностичну цінність межового рівня ВНП.

Дисфункція ендотелію (ДЕ) займає одне з чільних місць у патогенезі ГХ та її ускладнень. Комплексній оцінці зв'язків між компонентами РААС (ангіотензин ІІ), продукцією ВНП та станом ендотелію присвячені поодинокі роботи (Tsutamoto T.,Wada A. et al., 1999, Жебель В.М. та ін., 2005, Гефтер Ю.О. та ін., 2006), хоча відомо, що саме через ендотеліальні клітини з розташованими на їх мембранах специфічними рецепторами реалізують свою дію більшість нейромедиаторів та гормонів, у тому числі, і ангіотензин ІІ та, частково, ВНП.

Таким чином, процес виникнення, становлення та прогресування СН у хворих на ГХ потребує детального подальшого вивчення з урахуванням ролі циркулюючого ВНП та варіанту генотипу АТ1Р, з одного боку, і функції ендотелію, з іншого. Крім того, не з'ясована діагностична цінність варіантів успадкування гена АТ1Р та показників ВНП у плазмі крові як маркерів важкості і прогнозу перебігу ГХ у разі ускладнення її СН. Вищенаведені міркування і стали підґрунтям для проведеного дослідження.

Мета дослідження. Вдосконалити прогнозування виникнення та діагностику серцевої недостатності у хворих на гіпертонічну хворобу шляхом визначення генотипу рецептора ангіотензину ІІ 1-го типу та плазмової концентрації В-натрійуретичного пептиду.

Завдання дослідження.

1. Встановити частотні характеристики розподілу генотипів АТ1Р серед чоловіків віком від 40 до 60 років, мешканців Вінницької області, хворих на ГХ при відсутності та при наявності у них ознак СН ІІ А стадії.

2. Оцінити значимість генотипування АТ1Р у відношенні прогнозування розвитку СН у чоловіків, хворих на ГХ.

3. Дослідити структурно-функціональний стан серця і судинорухову функцію ендотелію в залежності від генотипів АТ1Р у чоловіків, хворих на ГХ, перебіг якої ускладнився СН.

4. Визначити характер можливих змін концентрації ВНП в залежності від варіантів генотипу АТІР та структурно-функціонального стану серця і судинорухової функції ендотелію у плазмі крові чоловіків, хворих на ГХ з та без ознак СН.

5. Вивчити діагностичні аспекти визначення рівня ВНП в плазмі крові чоловіків, хворих на ГХ та СН.

6. Розробити допоміжну методику для експертизи стійкої втрати працездатності у чоловіків з СН, яка ускладнила перебіг ГХ.

1. Клінічна характеристика обстежених осіб та основні методи дослідження

Обстежено 102 чоловіки, хворих на ГХ віком від 40 до 60 років. Контрольна група практично здорових осіб сформована з 103 чоловіків відповідного віку. Учасники дослідження були мешканцями Вінницької області, тобто проживали на даній території у третьому поколінні на відстані більше 5 км один від одного, не були родичами. Усі практично здорові та хворі на ГХ знаходилися на обстеженні або лікуванні у терапевтичному або неврологічному відділеннях Вінницького обласного клінічного диспансеру протирадіаційного захисту населення МОЗ України або спостерігалися амбулаторно у період з грудня 2003 року по березень 2005 року.

Критеріями включення у дослідження були: верифікований діагноз ГХ ІІ стадії (з обов`язковим виключенням симптоматичного характеру АГ) згідно рекомендаціям ВООЗ (2003) з урахуванням доповнень робочої групи Української асоціації кардіологів (2004), наявність ГЛШ, підтвердженої даними клінічного та інструментального обстежень, наявність клінічних ознак та симптомів хронічної серцевої недостатності, що відповідають ІІ А стадії та знаходяться в межах ІІ-ІІІ функціональних класів за NYHA, відсутність заздалегідь відомих ендокринних захворювань, порушень функції нирок (рівень креатиніну у плазмі крові не перевищував 115 мкмоль/л, кліренс креатиніну за формулою Кокрофта-Гаулта складав вище 90 мл/хв), хронічного обструктивного захворювання легень, відсутність в анамнезі та за документами даних про перенесені інші ускладнення ГХ (інфаркт міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу), відсутність симптомів та ознак, а також анамнестичних вказівок на ІХС, розвиток якої передував виникненню артеріальної гіпертензії. Усім хворим було призначено базисну терапію у відповідності з рекомендаціями ВООЗ (2003) з урахуванням доповнень робочої групи Української асоціації кардіологів (2004) щодо діагностики та лікування артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності. Заплановані дослідження проводилися на тлі стабілізації стану пацієнтів. Усі учасники дослідження підлягали загально-клінічному обстеженню з вимірюванням маси тіла, зросту та розрахунком індексу маси тіла (ІМТ) відповідно до рекомендацій ВООЗ (1997).

Підставою для діагностування ГХ ІІ стадії була виявлена гіпертрофія ЛШ (за даними фізикального дослідження, ЕКГ та ехокардіографії). Ступінь артеріальної гіпертензії визначали за результатами клінічного трикратного вимірювання АТ. Діагноз СН ІІ А стадії встановлювався при наявності об'єктивних та суб'єктивних ознак, властивих патології, на підставі скарг хворих, даних анамнезу, даних фізикального обстеження з обов'язковим опитуванням у відповідності зі шкалою оцінки клінічного стану (ШОКС) R. Cody (у модифікації Мареєва В.Ю., 2000), лабораторних та інструментальних методів дослідження відповідно до рекомендацій Української асоцації кардіологів з діагностики та лікування серцевої недостатності (2003). Для визначення функціонального класу СН використовували загальноприйняті клінічні критерії Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) та тест з 6-ти хвилинною ходою, враховували при цьому результати обстеження за шкалою ШОКС. Для оцінки якості життя у всіх хворих на ГХ використовувалося опитування за Мінесотською анкетою якості життя.

У залежності від наявності ознак СН серед хворих виділено 2 групи. У першу групу увійшли 52 особи з ГХ без ознак СН. У ході проведення проби з 6-ти хвилинною ходою 17 (32,69%) пацієнтів продемонстрували толерантність до фізичного навантаження, характерну для ФК І. Разом з тим, ніяких інших симптомів серцевої недостатності при детальному клінічному обстеженні цих хворих не виявили. Тому їх включили у групу ГХ без СН. Другу групу дослідження склали 50 хворих з ГХ, що мали клінічні ознаки помірної СН (з встановленим діагнозом СН ІІА стадії). У залежності від переносимості фізичного навантаження за результатами тесту з 6-хвилинною ходою та за результатами анкети ШОКС у 32 (64,00%) осіб визначено ІІ функціональний клас СН за NYHA, у решти - ІІІ функціональний клас. Середній вік пацієнтів з груп дослідження та чоловіків з контрольної групи достовірно не відрізнявся. У разі виявлення у пацієнта скарг, що вказували на можливу наявність ІХС, пацієнт включався у дослідження при умові, що ознаки ІХС з'являлися на тлі тривалого існування артеріальної гіпертензії. Для таких пацієнтів у програму обстеження додатково включали велоергометрію. За її результатами 17 (34,00%) осіб мали позитивну пробу на ІХС. Усі пацієнти, яким було встановлено діагноз ІХС, мали ознаки СН і тому були включені у другу групу хворих.

Усім пацієнтам виконано ультразвукове дослідження серця на ехокардіографі фірми «Біомедика» «Sim5000plus». Визначалися стандартні показники структурно-функціонального стану ЛШ. Діастолічна функція серця вивчалася з використанням імпульсної доплер-ехокардіографії. Гіпертрофію лівого шлуночка встановлювали при індексі маси міокарда лівого шлуночка іММЛШ ? 125 г/м2, використовуючи загальноприйняті норми діагностики для чоловіків за рекомендаціями ESH/ESC 2007 р. з діагностики, лікування і профілактики АГ. Для визначення типу ремоделювання ЛШ застосовувалась класифікація A. Ganau (1992). Концентрична ГЛШ визначалася у разі збільшення іММЛШ при ВТС ? 0,45, ексцентричну ГЛШ діагностували при збільшеному іММЛШ та ВТС < 0,45. За показником іММЛШ визначалися також помірна ГЛШ при іММЛШ<170 г/м2 та виражена ГЛШ при іММЛШ?170 г/м2. Тип порушення діастолічної функції ЛШ визначали згідно D.J.Sheridan (1998). Реєструвалися наступні види ТМК: нормальний, гіпертрофічний, псевдонормальний, рестриктивний. Стан систолічної функції міокарду лівого шлуночка оцінювався за показником фракції викиду ЛШ. Систолічна функція вважалася зниженою у випадках, коли ФВ складала менше 45%. Особи з вираженим зниженням ФВ менше 35% не включалися у дослідження.

Визначення структурної організації гена АТ1Р проводилися з використанням полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на ампліфікаторі РНС-2 («Techne», Великобританія). Плазмову концентрацію ВНП у крові обстежуваних визначали методом імуноферментного аналізу із застосуванням стандартного набору фірми “Peninsula laboratories Inc.”, на автоматичному аналізаторі Multiskan EX primary EIAV 2.1-0. Стан судинорухової функції ендотелію вивчали на плечовій артерії у пробі з реактивною гіперемією за методом Целємаєра-Соренсена (Celermajer D.S. et al.,1992). Для візуалізації судин застосовували ехокардіограф фірми «Біомедика» «Sim5000plus». Діаметр артерії вимірювали у В-режимі, швидкісні параметри оцінювали у допплер-режимі із застосуванням судинного датчика (7,5 МГц). Розраховували показники: ендотелійзалежну та ендотелійнезалежну вазодилятацію (ЕЗВД та ЕНЗВД) як зміну діаметру плечової артерії по відношенню до вихідного у відсотках. Зростання показника через 60 секунд після манжетної проби на 10% і більше розцінювали як нормальну реакцію. Дисфункцію ендотелію реєстрували у випадках, коли ЕЗВД становила менше 10 %. Розраховували індекс реактивності (ІР) як співвідношення швидкості кровотоку у плечовій артерії після проби з реактивною гіперемією (V2) до швидкості кровотоку у спокої (V1).

Аналіз та математична обробка отриманих результатів виконувалась на персональному комп`ютері з використанням стандартного статистичного пакету STATISTICA 5,0. Достовірність відмінностей між вибірками, що розподілені за законом нормального розподілу, оцінювалися за t-критерієм Стьюдента (t) для незв`язаних вимірювань. Для вибірок, розподілення яких не відповідало закону нормального розподілу, відмінності оцінювалися за критеріями U -Манна- Уітні. Для номінальних змінних (шкали найменувань) взаємозв`язок вивчався за таблицями спряженості за з використанням критерію чІ-Пірсона. Розрахунки межового рівня ВНП у плазмі крові проводили із застосуванням способу, запропонованого М.Ю. Антомоновим (Антомонов М.Ю., 2004), з обовязковим встановленням точності запропонованої методики (Юнкеров В.И. и соавт., 2002). З метою створення математичних моделей використовували дискримінантний аналіз, у ході аналізу також визначали точність діагностики із застосуванням запропонованої моделі.

2. Результати дослідження та їх обговорення

На першому етапі дослідження виявлено, що серед хворих на ГХ у порівнянні з практично здоровими чоловіками відповідного віку загалом переважають особи з обтяженою щодо артеріальної гіпертензії спадковістю (65,69% проти 38,83%, р<0,05), більшим ІМТ та ожирінням І-ІІ ступеня (49,02% проти 5,83%, р<0,01). Причому, у більшій мірі за рахунок пацієнтів з ГХ та СН (80,00% осіб з обтяженою спадковістю, 58,00% хворих з ожирінням). Разом з тим, у цій групі реєструється достовірно більший стаж захворювання та частіше зустрічаються особи з раннім до 35 років його початком (56,00% пацієнтів). Середня тривалість хвороби у хворих на ГХ з СН майже вдвічі перевищує таку у групі ГХ без СН (р<0,05). За результатами ехокардіографії виявилося, що серед хворих на неускладнену ГХ переважають особи з концентричною та помірною ГЛШ (86,54% та 69,23% відповідно, р<0,05). Серед пацієнтів з ГХ та СН частіше реєструється виражена ГЛШ (66,00%, р<0,05), концентричний та ексцентричний варіанти гіпертрофії зустрічаються майже однаково часто (54,00% та 46,00% відповідно, р>0,05). Разом з тим, у разі розвитку систолічної дисфункції переважає ексцентрична ГЛШ (63,16% проти 36,74%, р<0,05). Діастолічна дисфункція у хворих на ГХ без СН формується переважно по гіпертрофічному типу (55,77% осіб, р<0,05). Серед пацієнтів з ГХ та СН достовірно більше осіб з псевдонормальним типом ТМК (64,00% пацієнтів, р<0,05), така ситуація зберігається незалежно від стану систолічної функції серця.

На наступному етапі дослідження при порівняльному аналізі розподілу частот генотипів АТ1Р серед чоловіків мешканців Вінницької області встановлено, що у хворих на ГХ генотипи АС та СС зустрічається достовірно частіше, ніж серед здорових осіб (р<0,05) (табл. 1). При цьому, знайдені достовірні розбіжності у розподілі генотипів АС та АА серед пацієнтів з ГХ різних стадій. При ГХ з ознаками СН частота виявлення осіб з генотипом АС у 1,5 рази вище, ніж серед хворих на неускладнену ГХ. Проте, відсутні достовірні розбіжності у розподілі частот генотипів серед пацієнтів з різним станом систолічної функції лівого шлуночка. У разі носійства генотипу АА ймовірність розвитку серцевої недостатності у хворих на ГХ чоловіків складає 29%, для носіїв генотипів АС та СС достовірно вище та становить відповідно 58% та 42% (модель достовірна при ч2 =6,05, р<0,05). Хоча суттєвої різниці у розподілі частот генотипів серед хворих з СН в залежності від стану систолічної функції лівого шлуночка не виявлено, проте, за результатами математичного аналізу, ймовірність розвитку СН зі зниженою систолічною функцією найвища для носіїв алелі С і складає у разі наявності генотипу АС 77%, у випадку генотипу СС 100%. Для носіїв генотипу АА ймовірність мати ФВ<45% складає всього 33% (модель достовірна при ч2 =8,86, р<0,05).

Таблиця 1. Розподіл частот генотипів АТ1Р у хворих на ГХ чоловіків, мешканців Вінниччини (%)

Примітка: * - відмінності достовірні у порівнянні з контрольною групою.

Носійство певного генотипа АТ1Р цілком може відігравати роль однієї з ланок у ланцюгу фатальних подій серцево-судинного континуума.

За результатами кореляційного аналізу з використанням критерія Спірмена виявилося, що у досліджуваних групах з відомих факторів ризику лише наявність в анамнезі даних про обтяжену щодо гіпертонічної хвороби спадковість достовірно пов'язана з носійством поліморфних варіантів гена АТ1Р: R=0,29, p=0,003. Також встановлено, що серед носіїв генотипу АС, хворих на ГХ, переважають особи з обтяженою спадковістю (69% проти 40%, р<0,05). Крім того, серед хворих з раннім розвитком ГХ у віці до 35 років та швидким її ускладненням СН достовірно переважають чоловіки з генотипом АС ( у групі хворих на ГХ без СН вони складають 67%, серед хворих з ГХ та СН їх 81%, р<0,05 ). Отже, носійство алелі С, очевидно, є маркером високого ризику як розвитку ГХ, так і ускладнення її СН з систолічною дисфункцією ЛШ. Наявність генотипу АС, ймовірно, є однією із ланок у ланцюгу реалізації обтяженої стосовно артеріальної гіпертензії спадковості та сприяє ранньому розвитку ускладненого варіанту захворювання.

У пацієнтів з ГХ та СН підвищена активність РААС реєструється майже у 100% осіб. Очевидно, не останню роль у реалізації кінцевих ефектів цієї системи відіграють успадковані особливості структури та функції рецепторів до АІІ. У носіїв генотипів АС та СС реєструються достовірно більші розміри та об'єми лівого шлуночка в кінці систоли та діастоли, вищий іММЛШ (р<0,05) (табл. 2). При цьому, товщина стінок ЛШ суттєво не відрізняється у носіїв різних генотипів АТ1Р, однак, величина показника відносної товщини стінок (ВТС) у хворих-носіїв алелі С найнижча.

Таблиця 2. Структурно-функціональні параметри лівого шлуночка у чоловіків, хворих на ГХ та СН в залежності від генотипу АТ1Р (М±m)

Складається враження, що у носіїв генотипу СС у процесі ремоделювання лівого шлуночка переважає гіпертрофія з дилятацією його порожнини.

У групі осіб з генотипами АС та СС ексцентрична та концентрична ГЛШ зустрічаються приблизно з однаковою частотою (рис. 1), а серед хворих на ГХ та СН носіїв генотипу АА не виявилося осіб з ексцентричною гіпертрофією ЛШ. Разом з тим, серед носіїв генотипів АС та СС у цій групі достовірно частіше зустрічається виражена гіпертрофія ЛШ, у той час, як серед носіїв генотипу АА більше осіб з помірно вираженою гіпертрофією лівого шлуночка ГЛШ (рис. 1). Таким чином, у чоловіків з ГХ та СН існує висока ймовірність асоціації успадкування поліморфного варіанту гена АТ1Р з розвитком таких типів ремоделювання серця як ексцентрична та виражена ГЛШ.

Формування ГЛШ у хворих на ГХ суттєво порушує внутрішньосерцеву гемодинаміку. Встановлено, що серед носіїв генотипу АА у групі хворих на ГХ з СН частіше визначається гіпертрофічний тип трансмітрального кровотоку (ТМК) (у 67% випадків, р<0,05), а рестриктивний тип не зареєстрований взагалі. Серед носіїв генотипів АС та СС переважають особи з псевдонормальним типом ТМК (69% та 67% відповідно, р<0,05). Разом з тим, і середня величина ФВ у носіїв алелі С найнижча, тобто, реєструється гірший стан систолічної функції лівого шлуночка (див. табл. 2). Розміри лівого передсердя у згаданій групі також виявилися достовірно більшими, ніж у носіїв мономорфного варіанту генотипу АТ1Р, що, очевидно, підтверджує більш виражені порушення систолічної та формуванням несприятливих форм діастолічної дисфункції лівого шлуночка у носіїв алелі С. Очевидно, наявність алелі С у структурі гена АТ1Р асоційована з таким перебігом ГХ, при якому формуються зміни у міокарді лівого шлуночка з його функціональним перевантаженням, що, однак, є гемодинамічно неефективним. Як результат, серед носіїв поліморфних генотипів достовірно частіше визначається СН зі зниженою систолічною функцією ЛШ (у 77% осіб, р<0,05), у групі хворих носіїв генотипу АА переважають пацієнти зі збереженою систолічною функцією ЛШ ( 67% пацієнтів, р<0,05). Отже, серед хворих на ГХ з СН чоловіків, носіїв поліморфних варіантів генотипу АТ1Р, переважають особи з вираженою та ексцентричною ГЛШ, псевдонормальним типом ТМК та зниженою систолічною функцією ЛШ. Таким чином, носійство генотипу АА для чоловіків з ГХ та СН є маркером обмежених, мінімальних змін у структурі міокарда в процесі перебігу ГХ, у той час як носійство генотипів АС та СС асоціюється з суттєвими змінами - формуванням переважно вираженої ексцентричної гіпертрофії та порушенням систолічної функції ЛШ.

За результатами власних досліджень встановлено, що у групі хворих на ГХ з та без СН, носіїв генотипу АС, значимо частіше зустрічаються пацієнти з дисфункцією ендотелію (58,97% та 73,81% осіб відповідно, р<0,05), ніж у групах носіїв генотипів АА та СС. Крайній ступінь вираженості ДЕ - вазоконстрикторна реакція як у хворих на ГХ без СН, так і серед пацієнтів з ГХ та СН, носіїв генотипу АА, взагалі не зареєстрована. У хворих на ГХ без СН ВКР суттєво частіше виявляється серед носіїв генотипу СС (у 71,43% хворих, р<0,05), у пацієнтів з ГХ та СН - серед носіїв генотипу АС (у 61,11% хворих, р<0,05). Аналіз стану функції ендотелію серед хворих на ГХ з СН показав, що у пацієнтів зі збереженою систолічною функцією ЛШ показники СРФЕ та частота виявлення ДЕ серед носіїв різних генотипів суттєво не відрізняються (50,00% у носіїв генотипу АА та 75,00% у носіїв генотипу АС). ВКР зареєстрована тільки у носіїв генотипу АС. Серед пацієнтів зі зниженою систолічною функцією ЛШ найгірші показники СРФЕ з переважним розвитком ДЕ та ВКР відмічаються у носіїв алелі С. При цьому, у пацієнтів-носіїв генотипу АА не знайдено ДЕ або ВКР (варто зауважити, що генотип АА знайдено лише у 2 хворих). Зважаючи на отримані дані, розрахована ймовірність мати порушення функції ендотелію для хворих на ГХ різної важкості в залежності від структури гена АТ1Р. У групі пацієнтів з ГХ без СН для носіїв генотипу АА ймовірність розвитку ДЕ складає 33%, для носіїв генотипів АС та СС є суттєво вищою та становить по 92% (чІ=19,50, р=0,01). Носії генотипів АС та СС ризикують мати ВКР з ймовірністю 8% та 42% відповідно, у той час як вірогідність ВКР для носіїв генотипу АА відсутня (чІ=11,17, р=0,01). Серед хворих з ГХ та СН ймовірність розвитку ДЕ для носіїв генотипу АА становить 33 %, у разі АС варіанту генотипу - 89%, при носійстві генотипу СС досягає 100 % (чІ=13,71, р=0,01). Описана картина приблизно відповідає розподілу ймовірностей серед чоловіків з неускладненим перебігом ГХ. Дещо інша ситуація у хворих на ГХ та СН у відношенні розвитку ВКР. У випадку носійства АА генотипу вірогідність розвитку ВКР відсутня. Для носіїв генотипів АС та СС вірогідність розвитку ВКР становить відповідно 31% та 78% (чІ=10,51, р=0,01). Отже, серед пацієнтів з ГХ носіїв генотипів АС та СС ймовірність розвитку ДЕ найвища як у групі хворих на неускладнену ГХ, так і у групі пацієнтів з ознаками СН. Разом з тим, у разі зниженої систолічної функції лівого шлуночка ДЕ з розвитком вазоконстрикторної реакції реєструється переважно у носіїв алелі С. Тобто, у носіїв алелі С гена АТ1Р формуються значно глибші зміни функції ендотелію у процесі перебігу ГХ, які, очевидно, відіграють роль фактору, що сприяє розвитку СН.

Ще однією ланкою у патогенезі ГХ є система натрійуретичних пептидів, а саме, В-натрійуретичний пептид як специфічний біохімічний показник стану кардіоміоцитів шлуночків. За отриманими даними середнє значення плазмової концентрації ВНП у чоловіків, хворих на ГХ, найвище у групі пацієнтів з ознаками серцевої недостатності та складає 213,08±14,75 пг/мл. Причому, у хворих зі збереженою систолічною функцією ЛШ (ФВ>45%) концентрація ВНП у плазмі крові у 1,5 разів нижча, ніж у пацієнтів зі зниженою систолічною функцією ЛШ (ФВ<45%) (149,91±14,87 пг/мл проти 233,03±17,72 пг/мл, р<0,01). Встановлено, що плазмова концентрація ВНП 150 пг/мл у ході скринінгової діагностики допоможе відокремити хворих з ФВ менше 45% серед пацієнтів з ГХ з точністю 86,28%, серед усієї когорти чоловіків віком від 40 до 60 років - з точністю 91,23%. Запропонований рівень пептиду можна використати як маркер порушення насосної функції серця і у ході великих скринінгових досліджень, і при вирішенні експертних питань. У хворих на ГХ різних стадій рівень ВНП у плазмі крові не корелює з віком пацієнтів. Разом з тим, у пацієнтів з помірним ожирінням, і при відсутності, і при наявності у них ознак серцевої недостатності, плазмова концентрація ВНП приблизно у 1,5 рази нижча, ніж у хворих з відповідним діагнозом та нормальною масою тіла (р<0,05). Ймовірно, низький рівень ВНП у осіб з надлишковою масою тіла є однією з ланок реалізації ожиріння як фактору ризику розвитку низки серцево-судинних захворювань. Подальший аналіз концентрацій пептиду у осіб з ускладненою та неускладненою ГХ дозволив виявити кілька цікавих залежностей рівнів ВПН у плазмі крові від варіанту структурно-функціональних змін, які відбуваються в серці хворих. У групі пацієнтів з ГХ та ознаками СН рівень ВНП у плазмі крові достовірно позитивно корелює зі збільшенням кінцево-діастолічного та систолічного розмірів і об'ємів лівого шлуночка (відповідно R=+0,32, р=0,02, та R=+0,37, р=0,01). Значення показника ВТС негативно корелює з плазмовою концентрацією пептиду (R=-0,35, р=0,01), що може свідчити про зростання рівня ВНП у разі формування ексцентричного типу ГЛШ. Погіршення діастолічної та систолічної функції ЛШ за показниками співвідношення Е/А та ФВ достовірно негативно корелює з більшим рівнем ВНП у плазмі крові хворих на ГХ з СН (відповідно R=-0,34, р=0,02 та R=-0,26, р=0,04). За даними багатофакторного дисперсійного аналізу встановлено, що у збільшення рівня ВНП у плазмі крові чоловіків хворих на ГХ без СН внесок розвитку діастолічної дисфункції становить 18% (F=14,42, р<0,01), наявності ожиріння - 14% (F=11,31, p<0,01), стану функції ендотелію - 9% (F=7,40, p<0,01). Отже, у більшій мірі продукція ВНП у хворих на ГХ без СН визначається станом діастолічної функції серця. У групі хворих на ГХ з СН отримані наступні результати: суттєво рівень ВНП у плазмі крові визначають стан систолічної функції лівого шлуночка - 15% (F=9,79, p<0,01) та стан системної гемодинаміки, зокрема, загальний периферійний судинний опір - 12% (F=3,76, p<0,05). Тобто, найбільш значним фактором впливу на концентрацію пептиду у хворих з ознаками СН є фракція викиду і стан систолічної функції ЛШ.

Виявилося, що результати обстеження пацієнтів з ГХ та СН за допомогою анкет для оцінки клінічного стану та якості життя, а також, визначення толерантності до фізичного навантаження у разі використання кожного з методів окремо можуть вар'ювати в залежності від наявності ожиріння, змін у лівому шлуночку (вираженості ГЛШ та стану систолічної функції міокарду) та функціонального стану ендотелію судин (табл. 3).

Таблиця 3. Результати оцінки клінічного стану, якості життя та толерантності до фізичного навантаження у різних групах хворих на ГХ з СН (M±m)

Отже, навантажувальні тести при СН дозволяють об'єктивізувати функціональний стан хворих, оцінка самим хворим показників якості життя представляє надійну і цінну інформацію про вплив захворювання на фізичне, психологічне і соціальне функціонування хворого, що і є кінцевою метою медико-соціальної експертизи. Використання межового рівня В-натрійуретичного пептиду у додаток до результатів оцінки клінічного стану пацієнта може стати об'єктивізуючим фактором у діагностиці СН. Застосовуючи покроковий дискримінантний математичний аналіз з включенням значимих перемінних, створена модель для допоміжної діагностики СН ІІ А стадії у хворих на ГХ чоловіків віком від 40 до 60 років з урахуванням як медичних, так і соціальних аспектів нозології, що вивчається.

Діагноз: ГХ без СН=0,57ЧТШХ +0,67ЧМ+ 7,43ЧШ+0,04ЧВНП-154,54

Діагноз: ГХ з СН=0,52ЧТШХ+0,93ЧМ+8,00ЧШ+0,02ЧВНП-144,12

де ТШХ - результат проби з 6-ти хвилинною ходою, м;

М - результат оцінки якості життя за Мінесотською анкетою, бали;

Ш - результат оцінки клінічного стану пацієнта за анкетою ШОКС, бали;

ВНП - рівень пептида у плазмі крові, пг/мл.

Представлені лінійні дискримінантні функції відрізняються високим рівнем інформаційної здатності і статистичної значимості (статистика Wilks` Lambda=0,23, F(4,97)=81,04, p<0,01, ч2=143,89, p<0,01). Використання запропонованої математичної моделі дозволяє визначити наявність СН ІІ А стадії у хворих на ГХ чоловіків з точністю 97,53%.

Таким чином, поліморфізм гена АТ1Р пов'язаний з достовірно високою ймовірністю розвитку гіпертонічної хвороби та ускладнення її хронічною серцевою недостатністю у чоловіків мешканців Вінницької області. Генотип АС визначає найбільшу ймовірність розвитку СН зі зниженою фракцією викиду у хворих на ГХ. Поліморфізм гена АТ1Р може виступати одним із факторів реалізації обтяженої спадковості щодо артеріальної гіпертензії, оскільки серед таких хворих переважають носії генотипу АС. Причому, для носіїв алелі С характерний як ранній початок гіпертонічної хвороби до 35 років, так і більш швидкий розвиток серцевої недостатності у працездатному віці. Разом з тим, поліморфізм гена АТ1Р, певною мірою, визначає шлях та ступінь розвитку ремоделювання міокарда та функціональних змін у серці в процесі перебігу захворювання. Так, у хворих на гіпертонічну хворобу носіїв алелі С достовірно більше шансів для розвитку ексцентричної вираженої ГЛШ, формування гемодинамічно неефективних псевдонормального та рестриктивного типу ТМК при порушенні діастолічної функції ЛШ, порушення його систолічної функції. Гомозиготний генотип АА асоціюється переважно зі збереженою діастолічною та систолічною функцією серця у хворих на ГХ різної важкості.

Успадкована молекулярна організація гена АТ1Р також достовірно асоційована з функціональним станом ендотелію у чоловіків хворих на ГХ, мешканців Вінницької області. Встановлено, що носійство генотипу АА є певною мірою стримуючим фактором відносно виникнення порушень функції ендотелію та прогресування їх у процесі перебігу захворювання. Наявність алелі С сприяє формуванню виражених порушень судинорухової функції ендотелію з переважним розвитком вазоконстрикторних реакцій у пацієнтів з ГХ та СН, що, очевидно, має значення для виникнення цього ускладнення у чоловіків з поліморфним варіантом досліджуваного гена.

Рівень ВНП у плазмі крові хворих на неускладнену ГХ зростає, у більшій мірі, при порушенні діастолічної функції ЛШ, для пацієнтів з ГХ та СН - при наявності систолічної дисфункції серця. Отримані дані щодо концентрації ВНП можуть бути використані для скринінгового обстеження осіб чоловічої статі з метою виявлення систолічної дисфункції міокарду при відсутності чітких її клінічно-інструментальних ознак, особливо, з метою експертизи стійкої втрати працездатності.

Висновки

ангіотензин гіпертонічний пептид

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення задачі сучасної кардіології, яке полягає у визначенні закономірностей впливу структурної організації гена рецептора ангіотензину ІІ 1-го типу на функціональний стан міокарда та судинного ендотелію, плазмову концентрацію В - натрійуретичного пептиду, на виникнення та прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на гіпертонічну хворобу.

1. Серед чоловіків віком від 40 до 60 років, мешканців Вінницької області, хворих на ГХ, генотипи рецептора ангіотензину ІІ 1-го типу АС та СС зустрічається достовірно частіше, ніж серед здорових осіб (р<0,05). У хворих з ГХ та ознаками СН частота виявлення осіб з генотипом АС у 1,5 рази вище, ніж серед хворих на неускладнену ГХ (р<0,01).

2. Носійство генотипу АС у хворих на ГХ чоловіків визначає найбільшу ймовірність - 77% розвитку СН зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка (ч2 =8,86, р<0,05). Наявність генотипу АС достовірно корелює з обтяженої щодо ГХ спадковістю та асоціюється з раннім розвитком ускладненого варіанту захворювання.

3. У разі успадкування поліморфних генотипів АТ1Р у чоловіків, хворих на ГХ з СН, встановлена максимальна частота реєстрації ексцентричної (46% та 56% відповідно для АС та СС генотипів, р<0,01) та вираженої ГЛШ (69% та 78% відповідно для АС та СС генотипів, р<0,05). У носіїв алелі С достовірно частіше реєструється діастолічна дисфункція по псевдонормальному типу (69% та 67% відповідно для АС та СС генотипів, р<0,05) та систолічна дисфункція міокарду лівого шлуночка (77% та 100% відповідно для АС та СС генотипів, р<0,01).

4. Судинорухова функція ендотелію у чоловіків, хворих на ГХ та СН, асоційована з поліморфізмом гена АТ1Р. Носійство алелі С навіть у гетерозиготному стані характеризується достовірно вищою ймовірністю розвитку дисфункції ендотелію (89% у разі АС варіанту генотипу, 100% при носійстві генотипу СС, чІ=13,71, р<0,01) та переважанням вазоконстрикторної реакції (для носіїв генотипів АС та СС вірогідність розвитку ВКР становить відповідно 31% та 78%, чІ=10,51, р<0,01).

5. У пацієнтів з ГХ та СН плазмова концентрація В - натрійуретичного пептиду вища порівняно з такою у пацієнтів з неускладненою ГХ у 3 рази (72,36±8,75 пг/мл проти 213,08±14,75 пг/мл, р<0,01), достовірно негативно корелює з індексом маси тіла (R =-0,36, р<0,05) незалежно від важкості захворювання.

6. У чоловіків, хворих на неускладнену ГХ, при наявності у них гіпертрофії лівого шлуночка, вищий рівень В - натрійуретичного пептиду у плазмі крові у найбільшій мірі асоційований з наявністю діастолічної дисфункції серця. У хворих на ГХ та СН плазмова концентрація В-натрійуретичного пептиду достовірно негативно корелює з ФВЛШ (R=-0,76, p<0,01) та є найвищою у разі розвитку систолічної дисфункції серця (233,03±17,72 пг/мл).

7. Середнє значення плазмової концентрації ВНП серед хворих на ГХ без СН найвище у носіїв генотипу АС (91,16±16,12 пг/мл), у групі пацієнтів з ГХ та СН - у носіїв генотипу СС (239,00±34,58 пг/мл), що, очевидно, відображає найбільш значні порушення структури та функції міокарду у носіїв вказаних генотипів.

8. Рівень В - натрійуретичного пептиду у плазмі крові чоловіків з ГХ та СН у разі розвитку дисфункції ендотелію достовірно вищий, ніж у хворих без ДЕ (145,88±16,63 пг/мл проти 225,88±16,61 пг/мл, р<0,05).

9. Результати оцінки клінічного стану за шкалою ШОКС та тестом з 6-ти хвилинною ходою, оцінки якості життя за Мінесотською анкетою у хворих на ГХ з СН чітко та достовірно корелюють з ступенем вираженості ГЛШ, станом систолічної функції серця та судинорухової функції ендотелію, моделюються наявністю ожиріння, у поєднанні з визначенням рівня ВНП вірогідно відображають функціональний стан хворих з СН.

Практичні рекомендації.

1. У зв'язку з високою ймовірністю розвитку хронічної серцевої недостатності у хворих на гіпертонічну хворобу носіїв алелі С гена рецептора ангіотензину ІІ 1-го типу доцільно включити визначення структури гена у план обстеження таких пацієнтів.

2. Визначення рівня В-натрійуретичного пептиду у плазмі крові рекомендується використовувати при проведенні скринінгових обстежень хворих на гіпертонічну хворобу з метою виявлення пацієнтів, які з високою ймовірністю мають ФВЛШ<45%, для подальшого інструментального обстеження. У хворих на гіпертонічну хворобу чоловіків віком від 40 до 60 років межовий рівень пептиду 150 пг/мл дозволяє виявляти осіб з систолічною дисфункцією міокарду з точністю 86 %.

3. Для вдосконалення експертизи стійкої втрати працездатності у пацієнтів з гіпертонічною хворобою та ознаками хронічної серцевої недостатності доцільно застосовувати комплексне обстеження: за шкалою оцінки клінічного стану ШОКС, опитування за Мінесотською анкетою оцінки якості життя, проведення тесту з 6-ти хвилинною ходою та визначення рівня В-натрійуретичного пептиду у плазмі крові. Запропонований алгоритм дозволяє виявити СН ІІ А стадії у хворих на ГХ чоловіків з точністю 97%.

Література

1. Бланар О.Л. В-натрійуретичний пептид у діагностиці хронічної серцевої недостатності, яка ускладнила перебіг гіпертонічної хвороби / Бланар О.Л. // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2009. - №13(1). - С. 148-153.

2. Бланар О.Л. Спадковість та структурно-функціональні зміни серця у хворих на гіпертонічну хворобу, ускладнену серцевою недостатністю / Бланар О.Л., Жебель В.М // Сімейна медицина. - 2009. - №2. - С.79-85.

3. Бланар О.Л. Поліморфізм гена АТ1Р та судинорухова функція ендотелію у хворих на хронічну серцеву недостатність, яка ускладнила перебіг гіпертонічної хвороби / Бланар О.Л., Жебель В.М // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія медицина. - 2009. - № 35. - С.39-43.

4. Бланар О.Л. Об'єктивізація маркерів важкості хронічної серцевої недостатності - актуальна проблема сучасної експертної діагностики / Бланар О.Л., Жебель В.М Старжинська О.Л. // Сімейна медицина. - 2009. - №4. - С.39-43.

5. Показники гемодинаміки та функції ендотелію у здорових осіб з різними генотипами рецептора ангіотензину ІІ 1-го типу / Жебель В.М., Старжинська О.Л., Гефтер Ю.О., Бланар О.Л., Погоріла І.В. // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2005. - №1(9). - С.15-18.

6. Місце системи натрійуретичних пептидів у діагностиці серцево-судинних захворювань / Жебель В.М., Старжинська О.Л., Гефтер Ю.О., Бланар О.Л // Врачебная практика. - 2004. - №4. - С.29-35.

Размещено на Allbest.ru