Оптимізація лікування хворих на стабільну і нестабільну стенокардію із супутньою артеріальною гіпертензією іі ступеня

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Державний вищий навчальний заклад

Івано-франківський національний медичний університет

УДК 615.22+616.12-009.72+616.12-008.331.1

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Оптимізація лікування хворих на стабільну і нестабільну стенокардію із супутньою артеріальною гіпертензією іі ступеня

14.01.11 - кардіологія

Абу Одех Фараж

Івано-Франківськ - 2010

Дисертацією є рукопис стенокардія гіпертензія бісопролол

Робота виконана в ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет МОЗ України»

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України доктор медичних наук, професор Середюк Нестор Миколайович, ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини №2, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Купновицька Ірина Григорівна, ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» МОЗ України, кафедра клінічної фармації з курсами фармакології та клінічної фармакології,

завідувач кафедри доктор медичних наук, професор Яворський Остап Григорович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішньої медицини №2, завідувач кафедри

Захист дисертації відбудеться “12” листопада 2010 року о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2.

Із дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий “5” жовтня 2010 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01, доктор медичних наук, професор О.І. Дєльцова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Встановлено, що смертність унаслідок хвороб системи кровообігу за останні 15 років зросла на 20%, тобто збільшилась з 52% (1991) до 63,4% (2009) і в 2 рази перевищує середньоєвропейське значення. Рівень смертності внаслідок ішемічної хвороби серця в поєднанні з артеріальною гіпертензією сягає 80% (В.Н. Коваленко, 2006).

Велика увага надається взаємозв'язку артеріальної гіпертензії зі структурно-функціональними змінами серця і судин, які визначаються такими поняттями, як ремоделювання і гіпертрофія лівого шлуночка, пружно-еластичні властивості аорти (Г. Д. Радченко, Ю. М. Сіренко, 2009; Л.В. Глушко, 2009; С. Н. Паливода, 2009; І.П. Вакалюк і співавт., 2009; В.К. Тащук і співавт., 2009; А. Е. Багрій, 2009; M. Tаndera et al., 2009). Доведено, зокрема, що пульсовий артеріальний тиск (ПАТ) та індекс жорсткості аорти (ІЖА) є незалежними предикторами серцево-судинних захворювань і мають достовірно несприятливе прогностичне значення. Відомо, що погіршення пружно-еластичних властивостей артерій характеризується прискоренням поширення пульсової хвилі, збільшенням товщини інтимо-медійного комплексу (ТІМ) (І.Г. Купновицька і співавт., 2009; A. Denetos et al., 2002; T. Hansen et al., 2004).

Є достатня доказова база того, що збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) у спокої є незалежним фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань та раптової коронарної смерті (М.І. Лутай, 2006). Доведеним є й факт антиішемічного ефекту внаслідок зменшення ЧСС. На цьому базувалася доцільність використання І-адреноблокаторів. Однак ці препарати не мають селективного впливу на ЧСС, до того ж від'ємний хронотропний ефект у них поєднується з негативними інотропними та дронотропними властивостями (М.І. Швед, 2009; Ю.М. Сіренко, К.В. Міхеєва, 2010; G. Heusch et al., 2000; L. Gregorini et al., 2002).

Виходячи зі вищезазначеного, актуальним є пошук фармакологічних засобів з іншим механізмом протитахікардитичного впливу на серце. Таким препаратом виявився селективний специфічний блокатор Іf-натрієвих каналів пейсмекерних клітин синусового вузла івабрадин (К.М. Амосова, 2006). Доведена ЧСС-залежна антиангінальна й антиішемічна ефективність івабрадину в дозах 5, 7,5, 10 мг два рази на добу (J.S. Borer et al., 2003; K. Fox et al., 2008).

За даними багатоцентрового рандомізованого дослідження BEAUTIFUL, івабрадин у хворих на стабільну стенокардію не поступається ефективності атенололу (J. C. Tardif et al., 2003), а за даними W. Ruzyllo et al. (2004) - амлодипіну. Тривалий час вважалось, що протиішемічний ефект івабрадину є ЧСС-залежним. Тепер же з'являється все більше даних, які визнають наявність у нього плейотропних і кардіопротекторних ефектів (А.Е. Багрій, 2009, G. Heusch, 2009; M.Tаndera et al.,2009).

Не вивченим є вплив івабрадину та івабрадину в поєднанні з а-адреноблкаторами на показники імунозапальної активації, зокрема на рівні ендотеліну-1, фактора некрозу пухлин (ТНФ-о), інтерлейкіну-1а (ІЛ-1а), розчинних молекул міжклітинної адгезії (sICAM-1).

Відкритим є також питання збільшення/зменшення негативного шансу перебігу нестабільної стенокардії за наявності субклінічних пошкоджень аорти, не встановлений вплив івабрадину на прогноз нестабільної стенокардії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана дисертаційна робота є фрагментами комплексної науково-дослідної роботи кафедр внутрішньої медицини №2 і внутрішньої медицини №4 та медсестринства ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» «Стандарти лікування ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності: ефективність, удосконалення, віддалені результати» (№ державної реєстрації 0104U000398). Здобувач є виконавцем фрагменту роботи.

Мета дослідження - підвищити якість лікування хворих на стабільну і нестабільну стенокардію з супутньою АГ і розробити рекомендації щодо використання івабрадину та івабрадину в поєднанні з а-адреноблокатором бісопрололом у лікуванні зазначеної категорії хворих.

Завдання дослідження:

1. Вивчити значення основних показників субклінічних пошкоджень, зокрема жорсткості аорти, як інтегрального показника пружно-еластичних властивостей аорти за умови дестабілізації ІХС та розвитку нестабільної стенокардії (гострого коронарного синдрому).

2. Простежити вплив івабрадину та івабрадину в поєднанні з бісопрололом на клінічний перебіг стабільної і нестабільної стенокардії, динаміку інструментальних і лабораторних показників стану центральної гемодинаміки.

3. З'ясувати значення діастолічної дисфункції в перебігу і лікуванні стабільної і нестабільної стенокардії з артеріальної гіпертензією.

4. Дослідити вплив івабрадину та івабрадину в поєднанні з бісопрололом на динаміку ендотелій-залежної і ендотелій-незалжної вазодилятації, рівень показників імунозапальної активації (ЕТ-1, ТНФо, ІЛ-1а, sICAM) у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію з артеріальною гіпертензією.

5. Проаналізувати вплив івабрадину та івабрадину в поєднанні з бісопрололом на варіабельність серцевого ритму, ліпідний спектр крові, функціональний стан печінки і нирок у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію з артеріальною гіпертензією.

6. Визначити відношення шансів (OR, 95% довірчий інтервал - ДІ) несприятливих/сприятливих наслідків комбінованої фармакотерапії з використанням івабрадину та івабрадину в поєднанні з бісопрололом у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію з артеріальною гіпертензією.

Об'єкт дослідження: перебіг стабільної і нестабільної стенокардії з артеріальною гіпертензією ІІ ступеня під впливом івабрадину та івабрадину в поєднанні з бісопрололом за даними клінічних, лабораторних та інструментальних показників.

Предмет дослідження: субклінічне пошкодження - пульсовий артеріальний тиск, індекс жорсткості аорти, швидкість поширення пульсової хвилі, товщина інтимо-медійного комплексу, тахікардія, ремоделювання та гіпертрофія лівого шлуночка, діастолічна дисфункція лівого шлуночка; кардіогемодинаміка; ендотелін-1, ендотелійзалежна й ендотелійнезалежна вазодилятація; імунозапальна активація; варіабельність серцевого ритму; фармакологічна безпека івабрадину та бісопрололу.

Методи дослідження. клінічне обстеження хворих із визначенням ІЖА, ЧСС, систолічний артеріальний тиск (САТ), діастолічний артеріальний тиск (ДАТ), ПАТ; електро-, та ехокардіографія; дослідження субклінічних пошкоджень - ПАТ, ІЖА, швидкість поширення пульсової хвилі (ШППХ), ТІМ, ремоделювання лівого шлуночка (РЛШ), гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ); дослідження рівня сироваткового ендотеліну-1 (імуноферментний аналіз); тест із реактивною гіперемією D. Celemayer, K. Sorensen (1992) - ендотелій-залежна і ендотелій-незалежна вазодилятація (ЕЗВД, ЕНВД); Холтер-ЕКГ-моніторинг із дослідженням варіабельності ритму серця (ВСР); сироватково-печінкові та ниркові маркери пошкодження печінки і нирок; дослідження відношення шансів (OR) несприятливого/сприятливого перебігу стенокардії після лікування з використанням івабрадину, бісопрололу та їх поєднання.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційному дослідженні здійснене теоретичне узагальнення і подано нове рішення наукової задачі що стосується застосування в комплексному лікуванні хворих на стабільну і нестабільну стенокардію інгібітора if-каналів синусового вузла івабрадину та/або його поєднання з кардіоселективним а-адреноблокатором бісопрололом. Доведено, що прогресування субклінічних пошкоджень аорти, зокрема індексу жорсткості аорти, корелює з несприятливим перебігом стенокардії, її дестабілізацією.

Доведено, що івабрадин окрім ЧСС-залежного протиішемічного впливу, має також багато плейотропних властивостей - посилення ЕЗВД, регресія РЛШ і ГЛШ, зменшення жорсткості аорти, ПАТ і САТ, ШППХ, ТІМ, позитивний вплив на діастолічну функцію лівого шлуночка.

Доведений позитивний ефект івабрадину та івабрадину в поєднанні з бісопрололом на експресію ендотеліну-1, імунозапальну активацію (продукцію ТНФ-о, ІЛ-1а, sICAM-1).

Досліджений інгібітор if-каналів івабрадин (кораксан) у поєднанні з а-адреноблокатором бісопрололом фармакологічно безпечний, оскільки не погіршує функціональний стан печінки і нирок.

Застосування івабрадину та івабрадину в поєднанні з бісопрололом позитивно впливає на загальний вегетативний баланс, що проявляється зменшенням впливу на серце симпатичного і підвищенням парасимпатичного впливу. Івабрадин зменшує шанс несприятливого перебігу стенокардії, підвищує ефективність базової терапії.

Практичне значення отриманих результатів. У хворих на гострі і хронічні форми ІХС, зокрема нестабільну і стабільну стенокардію, доцільне визначення ІЖА, який добре корелює з пульсовим та систолічним артеріальним тиском, ЧСС, рівнем ендотелінемії. Він зростає при дестабілізації коронарного кровоплину і розвитку гострого коронарного синдрому (нестабільної стенокардії) у 2 рази в порівнянні з нормою й в 1,8 рази в порівнянні зі стабільними формами ІХС.

У лікуванні хворих на нестабільну стенокардію на тлі базової терапії (ацетилсаліцилова кислота, фондопарин-укс, еноксапарин, нітрати, еналаприл, статини) слід використовувати івабрадин, який має багато плейотропних, кардіопротективних властивостей. У випадках вираженої тахікардії (>100 уд/хв) доцільне поєднання івбрадину з бісопрололом, а при ЧСС 70-100 уд/хв. лише івабрадину. Івабрадин та івабрадин із бісопрололом на тлі базової терапії позитивно впливає на субклінічні пошкодження аорти, серця і судинної системи, що підтверджується позитивною динамікою ІЖА, показників РЛШ та ГЛШ, діастолічної дисфункції, ЕЗВД, імунозапальної активації.

Івабрадин терапевтично ефективний і безпечний при застосуванні у хворих на нестабільну стенокардію в дозах 7,5-10 мг 2 рази на добу, а бісопролол - у дозі 2,5-5 мг 2 рази на добу впродовж 10-14 днів.

Впровадження результатів дослідження в практику охорони здоров'я. Отримані результати дослідження впроваджені в навчальний процес ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет», Львівського національного медичного університету ім. Д. Галицького, Донецького національного медичного університету ім. М. Горького, Буковинського, Тернопільського, Луганського державних медичних університетів. Результати дослідження впроваджені в практику обласного клінічного кардіологічного диспансеру м. Івано-Франківська, кардіологічного відділення Снятинської центральної районної лікарні Івано-Франківської області, кардіологічного відділення міської клінічної лікарні №1 м. Вінниці, міської клінічної лікарні №2 м. Кривий Ріг, відділкової клінічної лікарні «Львівська залізниця» м. Львів, центрі кардіоваскулярної патології міської клінічної лікарні м. Луцька.

Особистий внесок здобувача. Дисертант самостійно обрав тему дослідження, визначив його мету, сформулював завдання, провів патентний та інформаційно-аналітичний пошук, здійснив обстеження тематичних хворих, разом із лікарями-ординаторами контролював ефективність лікування та оцінював його результати, сформулював висновки і практичні рекомендації, оформив патент на корисну модель, є автором інформаційного листка. Самостійно провів статистичну обробку отриманих результатів, здійснив кореляційний аналіз із визначенням t-критерію Стьюдента та значення достовірності «р», а також застосував методику досліджень відношення шансів (Odds ratio - OR, 95% ДІ) для контролю ефективності та прогнозування наслідків лікування.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на засіданнях обласних переривчастих курсів тематичного удосконалення лікарів-кардіологів і терапевтів Івано-Франківської області (2007, 2008); майстер-класі Всеукраїнської конференції лікарів-інтерністів «Новітні рекомендації щодо діагностики та лікування захворювань серцево-судинної системи» (2 березня 2010 р., м. Івано-Франківськ); науково-практичній регіональній конференції лікарів «Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування» (16 березня 2010 р., м. Івано-Франківськ).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 статті у виданнях, рекомендованих ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень (у тому числі 1 одноосібно), 3 тез, отриманий Патент України на корисну модель, через Укрмедпатентінформ виданий Інформаційний лист на тему «Індекс жорсткості аорти - критерій контролю ефективності лікування хворих зі стабільною стенокардією та супутньою АГ ІІ-ІІІ ступеня».

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 233 сторінках, її основний текст займає 146 сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, додатків. Дисертація ілюстрована 50 таблицями, 53 рисунками. Список використаної літератури включає 210 джерел, із них кирилицею - 154, латиною - 56 джерело.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Дослідження проводилось на базі Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру. Діагностику та лікування хворих проводили відповідно з Рекомендаціями ESC (2008), Асоціації кардіологів України (2009, 2010) та клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим із стабільною стенокардією (СС) навантаження ІІІ функціональний клас (ФК) та з гострим коронарним синдромом без елевації ST (нестабільна стенокардія (НС) - згідно наказу МОЗ України від 03.07.2006р. за №436.

Діагноз СС ставили на підставі наявності типового больового синдрому, стабільного перебігу, антиангінального ефекту нітрогліцерину, позитивної проби з дозованим фізичним навантаженням, даних коронарографії (у частини хворих), виявлення ознак аортосклерозу методами допплерографії з вимірюванням товщини інтимо-медійного комплексу сонної артерії, ехокардіографії (зони а-, гіпокінезії, сегментарна скоротлива недостатність) та дослідження ліпідограми (збільшення загального холестерину (ЗХС), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), триацилгліцеринів (ТГ), зменшення ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Функціональний клас СС верифікували згідно з рекомендаціями Канадської асоціації кардіологів.

Діагноз НС ставився хворим, в яких на фоні СС з'являлися більш тривалі напади болю за грудиною, збільшилися частота та інтенсивність болю, появився біль у спокої та під час сну, неефективним став нітрогліцерин. Біохімічні маркери пошкодження у всіх хворих на НС були нормальними (сТн-І <1 нг/мл). На ЕКГ не було ознак некрозу міокарда (патологічного зубця Q). У більшості хворих на ЕКГ виникали перехідні ішемічні зміни сегмента ST (депресія або помірна елевація ?1 мм) та інверсія зубця Т, що були нестійкими та короткотривалими ( 3-5 діб, рідше до 10-12 діб).

Залежно від призначеного лікування всі 158 хворих розподілені на дві групи з 4 підгрупами в кожній:

Група І: хворі на СС ФК ІІІ із есенціальною артеріальною гіпертензією ІІ ступеня (n=93):

підгрупа «а» (n=23): хворі, які отримували базову терапію (БТ) згідно з клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим із стабільною стенокардією ІІІ ФК (лікувальна програма - пункти 1, 3, 4, 6);

підгрупа «б» (n=22): хворі, яким на фоні зазначеної БТ у лікувальний комплекс включали івабрадин (кораксан) - БТ+І;

підгрупа «в» (n=25): хворі, яким на фоні зазначеної БТ призначали бісопролол (біпролол) - БТ+Б;

підгрупа «г» (n=23): хворі, які отримували комплексне лікування препаратами БТ в поєднанні з івабрадином (кораксаном) та бісопрололом (біпрололом) - БТ+І+Б.

Група ІІ: Хворі на НС із есенціальною артеріальною гіпертензією ІІ ступеня (n=65):

підгрупа «а'» (n=17): хворі, які отримували БТ даного захворювання згідно з клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим із НС;

підгрупа «б'» (n=16): хворі, яким у лікувальний комплекс, окрім БТ, включали івабрадин (кораксан) - БТ+І;

підгрупа «в'» (n=17): хворі, яким на фоні БТ призначали бісопролол (біпролол) - БТ+Б;

підгрупа «г'» (n=15): хворі, які, окрім БТ, отримували разом івабрадин (кораксан) та бісопролол (біпролол) - БТ+І+Б.

29 практично здорових осіб склали групу для контролю норми.

Критеріями виключення були гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST або без елевації сегмента ST, тобто STEMI та NSTEMI, при яких обов'язковим було підвищення рівня сТн-І?1 нг/мл у динаміці при триразовому вимірюванні через 6, 12 і 24 год, гострі чи загострення хронічних запальних захворювань (ендокардит, міокардит, перикардит), тяжкі порушення ритму та провідності, серцева недостатність (СН) ІІБ-ІІІ cтадій за класифікацією М.Д.Стражеско та В.Х.Василенко (ІV ФК NYHA), цукровий діабет чи порушення толерантності до вуглеводів, тяжка супутня патологія, яка здатна змінити фармакокінетику і фармакодинаміку препаратів, що застосовувалися в процесі дослідження, непереносимість івабрадину (кораксану) та бісопрололу (біпрололу); відсутність письмової згоди хворих на участь у дослідженні.

Обстежено 158 хворих: 93 (59,0%) хворих на СС напруги ФК ІІІ та 65 (41,0%) хворих на НС. Найчисельнішою була вікова група хворих віком 50-59 років з СС і 60-69 років із НС, відповідно 45,0 % і 36,4 % обстежених.

В якості базової терапії хворих на СС використовували: ацетилсаліцилову кислоту 100 мг один раз на добу, ізосорбіду-5-мононітрат 20 мг 2-3 рази на добу, еналаприл 5-10 мг двічі на добу (доза залежала від рівня АТ та ступеня СН), аторвастатин 20 мг один раз на добу (лікувальна програма обов'язкового асортименту клінічного протоколу МОЗ України).

Як БТ для хворих на НС використовували: ацетилсаліцилову кислоту (аспірин) 325 мг один раз на добу досередини протягом перших трьох днів, а далі - по 100 мг один раз на добу; клопідогрель по 300 мг у першу добу і по 75 мг/добу поспіль; еноксапарин 1 мг/кг двічі на добу або фондапаринукс (арикстра) 2,5 мг 1 раз на добу підшкірно параумбілікально протягом 4-6 діб; ізосорбіду-5-мононітрат 20 мг 3 рази на добу, усередину. За наявності показань застосовували довенне краплинне введення нітратів. Еналаприл та аторвастатин призначали так само, як і хворим на СС.

Івабрадин (кораксан фірми «Servie», Франція - затверджений Наказом МОЗ України від 01.12.2005р. №657, реєстраційне посвідчення №UA/3905/01/02) рекомендували приймати в дозі 5 ??7,5 мг два рази на добу, усередину, під час прийому їжі до стабілізації ЧСС на рівні 55-58 уд/хв.

Бісопролол (біпролол виробництва ЗАО НПЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод», Україна - затверджений Наказом МОЗ України від 09.11.2005р. №589, реєстраційні посвідчення №UA/3800/01/01, №UA/3800/01/02) рекомендували приймати в дозі 5 або 10 мг 2 рази на добу, усередину до стабілізації ЧСС на рівні 55-58 уд/хв.

Стаціонарний етап лікування СС складав 7-10 днів, а НС - 10-12 днів. У подальшому хворі спостерігались амбулаторно впродовж 1-11/2 міс, а відтак через 3 та 6 міс.

До програми обстеження хворих включили: електрокардіографію (12 відведень) трансторакальну ехокардіографію з допплерографією трансмітральних потоків, визначення ЧСС, рівнів САТ, ДАТ, ПАТ, ІЖА, ШППХ, ТІМ, величини показника «стінка-радіус», індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) з верифікацією концентричного, ексцентричного РЛШ, концентричної, ексцентричної ГЛШ. Проводилися також холтерівське моніторування ЕКГ та АТ. Визначали рівні ендотеліну-1, ЕЗВД і ЕНВД плечової артерії (тест із реактивною гіперемією D.Celemajer, K.E.Sorensen, 1992), рівні прозапальних цитокінів ТНФ-о, ІЛ-1а, sICAM-1; досліджували ліпідний спектр крові, показники пошкодження печінки (активність ?-ГТП, АлАТ, АсАТ) та нирок (вміст креатиніну сироватки крові). Досліджувався також загальний аналіз крові та сечі, швидкість клубочкової фільтрації (розрахунковим методом - за необхідністю).

За величинами співвідношення ПАТ (мм.рт.ст) й ударного об'єму (УО, мл) визначали ІЖА (Г.Д.Радченко, Ю.М.Сіренко, 2009):

,

де ІЖА- індекс жорсткості аорти, мм рт. ст.; ПАТ- пульсовий артеріальний тиск, мм рт. ст.; УО- ударний об'єм, мл.

ГЛШ верифікували у випадку підвищення ІММЛШ (г) > 125 г/м2 у чоловіків і > 110 г/м2 у жінок , яку визначали за формулою L. Teihholz (1999) та збільшення > 0,42 або зменшення < 0,42 показника «стінка-радіус» (концентрична, ексцентрична ГЛШ). За наявності нормального ІММЛШ і збільшенні показника «стінка-радіус» > 0,42 верифікували концентричне ремоделювання ЛШ, а при значенні останнього< 0,42 - ексцентричне ремоделювання ЛШ.

ШППХ та ТІМ визначали методом дуплекс-допплерографії плечової артерії в спокої і в тестах з реактивною гіперемією та нітрогліцерином - тест D.S.Celermayer, K.E.Sorenscn (1992).

Діастолічну функцію лівого визначали за допомогою допплерівського аналізу трансмітрального потоку шлуночка [рекомендації ESC (2003, 2008) та Асоціації кардіологів України, 2009]. Тиск наповнення ЛШ визначали згідно рекомендацій Європейського шпиталю ім. Жоржа Помпаду (Париж, Франція) (м. Мірошник 2008, 2009).

Судиннорухову функцію ендотелію та стан ЕЗВД та ЕНВД визначали на ультразвуковому апараті «Logiq 500» (Kranzbhler, Німеччина), користуючись лінійним датчиком 7,5 МГц.

Холтерівське цілодобове моніторування ЕКГ проводили за допомогою системи «Кардиолаб» виробництва фірми «ХАИ-МЕДИКА» (м.Харків, Україна).

Імуноферментні дослідження (визначення в крові рівнів прозапальних цитокінів ТНФ-о, ІЛ-1а та молекул адгезії sICAM-1) виконували в сертифікованій лабораторії «ПРІМА МЕД» (Part Number 6002-155). Користувались імуноферментним аналізатором-фотометром «STAT FAX-303-Plus» фірми «Awarchest Technology» при довжині хвилі 450 нм. Концентрацію в сироватці крові ендотеліну-1 (ЕТ-1) визначали з використанням тест-систем «Peninsula Laboratories» (USA).

Статистична обробка отриманих результатів проводилася з допомогою комп'ютерної програми STATISTIKA-8 та пакету статистичних функцій програми «Microsoft Excel» на персональному комп'ютері, із застосовуванням варіаційно-статистичного методу аналізу. Величини р<0,05 оцінювали достовірними. Кореляційний аналіз проводили за коефіцієнтом Пірсона. Обчислювали також відношення шансів (Odds ratio, OR) та 95% довірчий інтервал.

Результати дослідження та їх аналіз. Дискомфорт у прекардіальній ділянці, за грудиною або в ділянці лопатки турбував хворих обох груп, однак виражений інтенсивний біль у прекардіальній області частіше спостерігався у випадках НС - 72,3% проти 67,7% за СС. У випадках НС відмічалася більш виражена і триваліша (від 3-5 до 10-12 діб) депресія сегмента ST та інверсія зубця Т. Наявність ішемії підтверджувала ЕхоКГ - за наявності НС зони а- та гіпокінезу утримувався 4-6 діб, а при СС такі зміни були короткочасними - зазвичай, на момент госпіталізації і минали після подолання больового синдрому. У хворих на НС часто діагностувався ІІІ - рестриктивний тип діастолічної дисфункції ЛШ. У той же час при СС превалював І і ІІ тип діастолічної дисфункції ЛШ. Концентричне РЛШ визначалось однаково часто при обох формах стенокардії, а концентрична ГЛШ - частіше у хворих на НС.

Характерними особливостями дестабілізації були також: вищий, ніж при стабільній стенокардії рівень INR, фібриногену (p<0,01), ЧАТЧ (p<0,001).

Рівень серцевих тропонінів не перевищував нормальних величин, але при НС він був вищий, ніж при СС (p<0,001).

Дестабілізація стенокардії супроводжувалась активацією системної запальної відповіді, найбільш інформативними показниками якої є ТНФ-о, sICAM-1, рівні яких при НС зростають на 32,7% (p<0,01) і 31,9% (p<0,05) відповідно.

У хворих обох груп мала місце артеріальна гіпертензія ІІ ступеня: САТ - (166,5±0,64) мм рт. ст. при стабільній і (164,97±0,64) мм рт. ст. при нестабільній стенокардії. В обох групах хворих спостерігалася тахікардія - максимальна ЧСС 115,55±1,18 за 1 хв при НС і 116,37±1,32 за 1 хв при СС, а середня ЧСС відповідно 77,09±1,31 за 1 хв і 81,72±0,91 за 1 хв ПАТ становив (84,57±1,40) мм рт. ст. при СС і (88,09±1,50) мм рт. ст. (p<0,05) при НС, норма (63,00±2,04) мм рт. ст. Водночас, САТ і ДАТ були практично однаковими при СС і НС (p>0,1). Рівень ІЖА за наявності дестабілізації стенокардії суттєво збільшувався. У здорових рівень ІЖА дорівнював (1,05±0,07) мм рт. ст./мл., за наявності СС ІЖА - (1,90±0,05) мм рт. ст./мл (p<0,05), а у хворих на НС - (2,08±0,07) мм рт. ст./мл (p<0,01). За даними Г. Д. Радченко, Ю.М. Сіренко (2009), при збільшенні ІЖА ? 1,5 мм рт. ст./мл ризик виникнення кінцевих точок зростає в 1,54 рази. Отримані нами дані достовірно це підтверджують. Важливим є питання кореляції між ІЖА та іншими показниками гемодинаміки. Коефіцієнт кореляції Пірсона між ІЖА і ПАТ становив r+0,87 (p<0,01), що засвідчує прямий сильний кореляційний зв`язок між ними. Наявний також достовірний кореляційний зв`язок між ІЖА та ЧСС (p<0,05), ІЖА і рівнем ендотелінемії (p<0,05), а також між ІЖА і ШППХ та ІЖА і ТІМ (p<0,05).

Несприятливий ризик перебігу НС доповнює динаміка ендотеліну-1, норма (5,08±0,38) пг/мл. Рівень його при СС збільшується до (7,20±0,29) пг/мл, p<0,001, а при НС - до (8,08±0,35) пг/мл, p<0,001.

Отже, субклінічні показники, зокрема ІЖА, ПАТ, ШППХ можуть слугувати критеріями дестабілізації ІХС. Динаміка зазначених показників у процесі лікування з використанням різних фармакотерапевтичних комплексів виявила певні особливості їх терапевтичної ефективності. Больовий синдром хворих на НС краще долався в підгрупах івабрадину (? 50,0%, p<0,001) та івабрадину з бісопрололом (? 53,3%, p<0,001). Успішною у хворих цих же підгруп була динаміка тахікардії і, особливо, ІЖА. Зменшення ІЖА у підгрупі івабрадину за наявності НС становило 35,0% (p<0,001), а в підгрупі БТ+І+Б - 33,0% (p<0,001) проти 16,0% у підгрупі БТ (p<0,01).

ШППХ зменшувалась у хворих підгруп БТ, БТ+Б, БТ+І+Б. Індекс «стінка-радіус» зменшувався в разі концентричного ремоделювання та ГЛШ і збільшувався за наявності ексцентричного ремоделювання та ГЛШ. Така динаміка найбільш вираженою була при додаванні до базової терапії івабрадину.



Рис. 1. Динаміка рівня ендотеліну-1 під впливом комбінованої фармакотерапії у хворих на нестабільну стенокардію.

Примітка: БТ - базова терапія, БТ+І - базова терапія+івабрадин, БТ+Б - базова терапія+бісопролол; БТ+І+Б - базова терапія+івабрадин+бісопролол; * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

З рис.1 видно, що найбільш виражена позитивна динаміка рівня ЕТ-1 зафіксована у хворих підгруп БТ+І і БТ+І+Б (р<0,001).

У всіх хворих на СС і, особливо, НС спостерігається достовірне збільшення ЕЗВД після лікування - на 36,6% (p<0,05) у підгрупі БТ, 70% - (p<0,001) у підгрупі БТ+І, на 60,3% (p<0,01) у підгрупі БТ+Б і на 67,6% (p<0,001) у підгрупі БТ+І+Б у хворих на НС. Зростання ЕЗВД означає зменшення продукування ендотелієм вазоактивних субстанцій. Найбільш виражений вплив на ЕНВД був у хворих на НС, які отримували івабрадин (p<0,002) або івабрадин і бісопролол (p<0,01).

Отримані результати показали, що в період ендотелій-залежної вазодилятації ТІМ через 90 сек після припинення компресії плечової артерії у хворих на СС найбільш інтенсивно зменшується під впливом а?бісопрололу - на 54,6 (p<0,05). Під впливом івабрадину динаміка ТІМ є менш виразною. У хворих на НС зменшення ТІМ спостерігалось в трьох досліджуваних підгрупах - на 42,1% під впливом івабрадину (p<0,001), на 41,9% (p<0,01) при застосуванні бісопрололу і на 46,2% (p<0,05) при одночасному прийомі бісопрололу та івабрадину.

Динаміка ТНФ-о (рис.2) була позитивною у всіх підгрупах, але найбільш вираженою вона спостерігалась у підгрупі БТ+І (90,7%; р<0,001). Нижчою вона була у хворих підгрупи БТ+Б і, особливо, підгрупи БТ.

-91,2%***

Рис. 2. Динаміка рівня ТНФ-о під впливом комбінованої фармакотерапії у хворих на та нестабільну стенокардію.

Примітка: БТ - базова терапія, БТ+І - базова терапія+івабрадин, БТ+Б - базова терапія+бісопролол; БТ+І+Б - базова терапія+івабрадин+бісопролол; * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

При СС рівень ТНФ-о зменшився на 88,0% у хворих підгрупи БТ+І (p<0,001), на 89,8% у хворих підгрупи БТ+І+Б (p<0,001) і на 88,6% у хворих підгрупи БТ+Б (p<0,001). При НС у хворих підгрупи БТ+І рівень ТНФ-о зменшився на 91,2% (p<0,001), підгрупи БТ+І+Б - на 90,7% (p<0,001), у хворих підгрупи БТ+Б - на 89,7% (р<0,001). У хворих підгрупи БТ така динаміка була значно менше вираженою - на 73,9% при СС (p<0,001) і на 87,7% при НС. Паралельно зі нормалізацією рівня ТНФ-о знижувалась експресія молекул sICAM-1: при СС експресія на 49,4% у хворих підгрупи БТ+І (p<0,01) і на 54,6% підгрупи БТ+І+Б (p<0,001). Аналогічною була експресія sICAM і за НС. Динаміка ІЛ-1а повторювала цю тенденцію. Таким чином, івабрадин досить виразно інгібував активність імунозапальної реакції.

Зменшення гіперсимпатикотонії спостерігається у всіх хворих на СС і НС під впливом івабрадину та івабрадину в поєднанні з бісопрололом. Переважання симпатичних впливів над парасимпатичними вдень зменшувалося під впливом івабрадину на 34,5% при СС (p<0,05) і на 37,9% при НС (p<0,01) вдень. Нічне превалювання симпатичного впливу при застосуванні івабрадину зменшилось на 33% (р<0,001) при СС і на 41,9% (р<0,001) при НС. Подібна тенденція збереглась і в хворих підгрупи БТ+І+Б.

Івабрадин позитивно впливав на динаміку ЗХС, ТГ, ЛПНЩ та ЛПВЩ як при СС, так і, особливо, при НС. При цьому зменшувався синтез ХС ЛПНЩ і зростав синтез ХС ЛПВЩ, що патогенетично обґрунтовує доцільність застосування івабрадину в лікуванні СС і НС.

При дослідженні впливу івабрадину на функціональний стан печінки (активність іГТП, АлАТ, АсАТ) і нирок (вміст креатиніну, ШКФ) констатовано його сприятливий вплив на зазначені органи (відповідальні за біотрансформацію ксенобіотиків).

Важливого значення надавали дослідженню відношення шансів (OR, 95% ДІ) несприятливого/сприятливого прогнозу перебігу СС і НС. Встановлено, що у хворих на СС за умови збільшення ІЖА ? 1,5 мм рт. ст./мл шанс несприятливого прогнозу (за рівнем ЕТ-1) зростає в 2,3 рази, а у хворих на НС - у 2,4 рази (95% ДІ 1,04-5,75; р=0,06) за ІЖА і ТНФ-о OR склав 2,63 (95% ДІ 1,12-6,15; р=0,04). Після лікування зі застосуванням івабрадину та івабрадину в поєднанні з бісопрололом OR з негативного значення (?1,0) змінювався на позитивне (<1,0) у більшості хворих на СС і НС. У хворих на НС зі значенням ІЖА ? 1,5 мм рт.ст./мл OR зменшився під впливом івабрадину з 6,2 до 0,1 (p<0,05). У підгрупі БТ+І+Б OR - з 5,8 до 0,1 (р=0,06), у підгрупі БТ+Б - з 6,6 до 0,09 (р=0,04). За показниками ТНФ-о OR знизився з 12,8 до 0,1 (р=0,05) під впливом OR івабрадину і з 11,9 до 0,1 (р=0,06) під впливом івабрадину і бісопрололу. У підгрупі БТ+Б динаміка OR також була позитивною.

Таким чином, призначення івабрадину як селективного інгібітору If-каналів є доцільним, безпечним і ефективним при стабільній і нестабільній стенокардії.

Висновки

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і дано нове рішення важливого науково-практичного завдання, яке полягало у вивченні можливості застосування в комплексному лікуванні хворих на стабільну і нестабільну стенокардію селективного високоспецифічного інгібітора if-натрієвих каналів синусового вузла івабрадину на тлі базової терапії, що може бути доповненням до існуючої методики лікування хворих на нестабільну стенокардію.

1. У хворих на стабільну і нестабільну стенокардію за наявності есенціальної артеріальної гіпертензії ІІ ступеня суттєво зростає жорсткість аорти. Виявлений тісний (сильний) кореляційний зв'язок між індексом жорсткості аорти і пульсовим артеріальним тиском (r=+087, p<0,01), частотою серцевих скорочень (r=+0,63-0,64, p<0,05), систолічним артеріальним тиском (r=+0,54-0,56, p<0,05), швидкістю поширення пульсової хвилі (r=+0,52-0,54, p<0,05), товщиною інтимо-медійного комплексу (r=+0,47-0,53, p<0,05), рівнем ендотеліну-1 (r=+0,51-0,54, p<0,05). Позитивна динаміка показників субклінічного пошкодження виявилася найбільш вираженою при застосуванні івабрадину.

2. У хворих на стабільну і нестабільну стенокардію під впливом івабрадину суттєво змінюються показники центральної гемодинаміки: зменшується КДО [на 21,4% при СС (p<0,001) і на 18,1% при НС (p<0,001)]. Зростає фракція викиду ЛШ [на 13,1% при СС (p<0,001) і на 13,9% при НС (p<0,001)], зменшується індекс «стінка-радіус» при концентричному ремоделюванні ЛШ [на 10,2% при СС (p<0,001) і на 12,0% при НС (p<0,001)] при одночасному збільшенні цього показника при ексцентричному ремоделюванні [на 14,2% при СС (p<0,001) і на 14,3% при НС (p<0,001)]. Достовірно зменшувалися також рівні КДО і зростає фракція викиду ЛШ при застосування івабрадину у поєднані з бісопрололом.

3. Позитивна динаміка показників діастолічної дисфункції була вираженою при 1-му (гіпертрофічному) типі у хворих, які отримували івабрадин (-102%; р<0,001) та івабрадин у поєднанні з бісопрололом (-90%; р<0,01). За наявності 3-го (рестриктивного) типу зменшення діастолічної дисфункції лівого шлуночка є менш виражене (-30,9%; р<0,001 під впливом бісопрололу і -?28%; р<0,001 при застосуванні івабрадину).

4. Івабрадин, окрім ЧСС-залежного антиішемічного впливу, має плейотропний і кардіотропний ефекти, серед яких домінуючими є нормалізація пружно-еластичних властивостей аорти, підвищення ендотелій-залежної вазодилятації, зменшення експресії ендотеліну-1, позитивний вплив на імунозапальну активацію. Встановлено достовірне зниження рівня ТНФ-о, інтерлейкіну 1а, розчинних молекул адгезії: рівень ТНФ-о під впливом івабрадину зменшився на 91,2% - з (64,12±8,85) до (5,58±0,23) пг/мл, p<0,001, тобто практично нормалізувався - (5,09±0,51) пг/мл. Достовірно зменшувалися також рівні ІЛ-1а, sICAM-1 та ендотеліну-1 при застосування івабрадину у поєднані з бісопрололом.

5. Івабрадин позитивно впливає на варіабельність серцевого ритму: знижує надмірну активність симпатичної нервової системи і підвищує парасимпатичний вплив на серце у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію. Івабрадин та івабрадин у поєднанні з бісопрололом на тлі базової терапії не погіршують ліпідний спектр крові, не викликають пошкодження печінки і нирок, що вказує на безпечність їх застосування в лікуванні хворих на стабільну і нестабільну стенокардію.

6. Дослідження відношення шансів прогнозу СС і НС за динамікою індексів жорсткості аорти і рівня ендотелінемії виявилось у 2,3-2,44 рази вищим щодо несприятливих наслідків (95% ДІ 1,04-5,75, р=0,061); за індексами жорсткості аорти і рівня ТНФ-о OR склав 2,63 при 95% ДІ 1,12-6,15, р=0,04, що теж свідчить про превалювання несприятливого прогнозу. Аналогічною виявилась динаміка і щодо загального холестерину (OR=2,81, 95% ДІ 1,20-6,5, р=0,023) та триацилгліцеринів (OR=3,22, 95% ДІ 1,39-7,47, р=0,0009). При лікуванні НС у хворих підгрупи БТ+І OR зменшувався з 6,2 на початку лікування (95% ДІ 1,35-45,83, р=0,03) до 0,1 після лікування (95% ДІ 0,01-0,90, р=0,05). Така динаміка позитивною була також у хворих, що отримували бісопролол, або івабрадину з бісопрололом. У хворих на СС зазначена тенденція менш виражена. Застосування івабрадину на тлі БТ позитивно впливає на прогноз нестабільної і стабільної стенокардії.

Практичні рекомендації

1. У хворих на гострі (нестабільна стенокардія) та хронічні (стабільна стенокардія) форми ішемічної хвороби серця доцільне визначення індексу жорсткості аорти, який у випадку дестабілізації ІХС зростає більше як у 2 рази в порівнянні з нормою та зі стабільною стенокардією.

2. У лікуванні хворих на нестабільну стенокардію слід використовувати на тлі базової терапії інгібітор if-каналів синусового вузла івабрадин. Окрім зменшення ЧСС препарат має багато плейотропних і кардіотропних ефектів (позитивно впливає на субклінічне пошкодження аорти, діастолічну функцію лівого шлуночка, імунозапальні процеси (цитокіновий каскад (ТНФ-о, ІЛ-1а, sICAM-1), ендотеліальну дисфункцію і варіабельність серцевого ритму (SDNNі, RMSSD, PNN50%, LF/HF). Застосування івабрадину при стабільній і нестабільній стенокардії доцільне і безпечне, оскільки не пошкоджує органи (печінка, нирки), які відповідальні за біотрансформацію фармпрепаратів.

3. Хворим на стенокардію івабрадин слід призначати по 7,5 мг 2 рази на добу всередину впродовж 10-14 днів. При поєднаному застосуванні івабрадину і бісопрололу доза останнього має складати 2,5-5 мг 2 рази на добу.

4. Івабрадин у вигляді монотерапії і в поєднанні з а-адреноблокатором бісопрололом при комплексному лікуванні хворих на стабільну і нестабільну стенокардію може бути рекомендований в якості доповнення до існуючого клінічного протоколу надання медичної допомоги хворим на стабільну стенокардію та гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST (нестабільна стенокардія).

5. З метою оптимізації лікування хворих на стабільну і нестабільну стенокардію селективний інгібітор If-каналівівабрадин без та в поєднанні з бісопрололом слід застосовувати диференційовано з урахуванням показів: при помірній тахікардії (80-100 уд/хв); високих значеннях індексу жорсткості аорти і пульсового артеріального тиску; при і (гіпертрофічному) типі діастолічної дисфункції лівого шлуночка; при недостатній ендотелій-залежній вазодилатації; недостатнього парасимпатичного впливу на серці; дисліпідемії ІІа типу за Фредріксоном, зменшення рівня ХС ЛПВЩ. Івабрадин у поєднанні з а-адреноблокатором бісопрололом доцільні у випадках вираженої тахікардії і електричної нестабільності міокарда; високій імунозапальній активації з загрозою розвитку синдрому системної імунозапальної відповіді; рестриктивного і псевдонормального типах діастолічної дисфункції лівого шлуночка; підвищеній швидкості поширення пульсової хвилі і збільшеній товщині інтимо-медійного копмлекса; при вираженому превалюванні симпатичного впливу на серце.

6. Для визначення шансу (OR, 95% ДІ) несприятливого/сприятливого прогнозу лікування хворих на нестабільну стенокардію доцільно аналізувати динаміку індексу жорсткості аорти, рівня ендотеліну-1, тумор-некротичного фактора о, sICAM, а також загального холестерину, ХС ЛПШЩ, ХС ЛПВЩ, триацилгліцеринів.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Середюк Н. М. Вплив інгібіторів if-каналів в поєднанні з а-адреноблокаторами на кардіодинаміку у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію з супутньою артеріальною гіпертензією / Н. М. Середюк, Фараж Абу Одех // Галицький лікарський вісник - 2009. - № 4. - С. 81-85. Здобувачем проведено збір та аналіз матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Науковим керівником професором Н. М. Середюком відредаговано висновки.

2. Абу Одех Фараж. Функція ендотелію у хворих на стабільну та нестабільну стенокардію з супутньою артеріальною гіпертензією І-ІІ ступеня та їх динаміка в процесі лікування із застосуванням інгібітора Іf-натрієвих каналів івабрадину, І-адреноблокатора бісопрололу та їх поєднання / Фараж Абу Одех // Архів клінічної медицини. - 2009. - №2. - с. 9-12.

3. Середюк Н. М. Вплив селективного специфічного блокатора Іf-натрієвих каналів в поєднанні з а-адреноблокаторами на деякі показники синдрому системної запальної відповіді у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію із супутньою гіпертонічною хворобою ІІ ступеня / Н. М. Середюк, Фараж Абу Одех // Кровообіг та гемостаз. - 2009. - №3-4. - С. 121-128. Здобувачем зібрано клінічний матеріал, проведено обробку результатів, зроблено узагальнення. Професором Н.М. Середюком відкориговано висновки.

4. Середюк Н. М. Субклінічні пошкодження: жорсткість аорти, високий пульсовий тиск та інші фактори ризику в оцінці ефективності лікування стенокардії з артеріальною гіпертензією / Н. М. Середюк, Фараж Абу Одех // Український кардіологічний журнал. - 2010. - №3. - С. 64-68. Здобувачем зібрано клінічний матеріал, проведено статистичну обробку отриманих результатів. Науковим керівником Середюком Н.М. відкориговано висновки.

5. Пат. 49983 України МПК А 61 В 1 / 00 А 61 В 5 / 02 А 61 В 5 / 02-5 А 61 В 8 / 02 Спосіб лікування нестабільної стенокардії з використанням інгібітора IF-натрієвого каналу Івабрадину (кораксану) / Середюк Н. М., Абу Одех Фараж ; опубліковано 25. 05. 2010. Здобувачем зібрано матеріал і проведено статистичну обробку. Проф. Середюк Н.М. систематизував результати.

6. Нейко Є. М. Індекс жорсткості аорти - критерій контролю ефективності лікування хворих зі стабільною і нестабільною стенокардією та супутньою АГ ІІ-ІІІ ступеня / Є. М Нейко., Н. М Середюк., І. П Вакалюк., Фараж Абу Одех // Інформаційний лист - Київ, 2010. - 3 с. Здобувачем зібрано матеріал і проведено статистичну обробку. Проф. Середюк Н.М. систематизував результати. Проф. Вакалюком І.П. відкориговано висновки.

7. Абу Одех Фараж. Вплив івабрадину і бісопрололу на функцію ендотелію у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію з супутньою артеріальною гіпертензією / Фараж Абу Одех // Медицина ХХІ століття : всеукраїнська науково-практична конференція, 26 листопада 2009 р.: матеріали конференції- Харків, 2009. - С. 3.

8. Середюк Н. М . Вплив івабрадину і бісопрололу на показники синдрому системної запальної відповіді у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію з супутньою артеріальною гіпертензією / Н. М. Середюк, Фараж Абу Одех // Актуальні проблеми сучасної медицини : всеукраїнська науково-практична конференція, 10-11 грудня 2009 р.: матеріали конференції - Полтава. - Вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2009. - Т. 9, вип. 4 (28), частина 1. - С. 310. Здобувач Абу Одех Фараж провів дослідження і статистичну обробку. Проф. Н.М. Середюк коректував результати роботи та узагальнював висновки.

9. Абу Одех Фараж. Кореляційний зв'язок індексу жорсткості аорти з іншими ко-факторами глобального серцево-судинного ризику у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію та їх динаміка під впливом інгібіторів IF-каналів та а-адреноблокаторів / Фараж Абу Одех // Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування : регіональна науково-практична конференція,18 березня 2010 р.: матеріали конференції - Івано-Франківськ, 2010. - С. 11.

Анотація

Абу Одех Фараж. оптимізація лікування хворих на стабільну і нестабільну стенокардію із супутньою артеріальною гіпертензією ІІ ступеня. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет», Івано-Франківськ, 2010.

Дисертація присвячена питанням лікування стабільної і нестабільної стенокардії з артеріальною гіпертензією ІІ ступеня (158 хворих) із використанням івабрадину на тлі базової терапії. Уперше доведено, що застосування івабрадину та івабрадину в комбінації з бісопрололом у малих дозах ефективно нормалізує частоту серцевих скорочень, має плейотропні і кардіотропні ефекти: зменшує жорсткість аорти, знижує пульсовий і систолічний артеріальний тиск, сповільнює швидкість поширення пульсової хвилі, інгібує експресію ендотеліну-1 і прозапальних цитокінів (ТНФ-о, ІЛ-1а, sICAM), нормалізує діастолічну функцію лівого шлуночка та варіабельність серцевого ритму. Івабрадин ефективний і безпечний засіб, може застосовуватися в комплексному лікуванні стабільної і нестабільної стенокардії. Відношення шансів несприятливого наслідку лікування при нестабільній стенокардії після застосування івабрадину достовірно поліпшується.

Ключові слова: стабільна стенокардія, нестабільна стенокардія, івабрадин, бісопролол.

Аннотация

Абу Одех Фараж. Оптимизация лечения больных стабильной и нестабильной стенокардией с сопутствующей артериальной гипертензией . - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. Ивано-Франковский национальный медицинский университет, Ивано-Франковск, 2010.

Диссертационная работа посвящена изучению особенностей лечения стабильной и нестабильной стенокардии с сопутствующей эссенциальной артериальной гипертензией II степени. Обследовано 158 больных ишемической болезнью сердца, у 93 пациентов диагностировали стабильную стенокардию, а у 65, соответственно, нестабильную стенокардию. Средний возраст пациентов составил (56,35±1,36) лет, в том числе: мужчин - (53,20±1,22) лет, женщин - (61,70±1,88) лет.

Характерными особенностями дестабилизации были: продолжительный (> 20 мин) болевой синдром, ослабление тонов сердца, появление систолического шума относительной митральной недостаточности, наличие застойных хрипов в легких, более выраженная и длительная депрессия или элевация сегмента ST на ЭКГ. У больных стабильной и нестабильной стенокардией при наличии артериальной гипертензии II степени существенно возрастала жесткость аорты. Установлена положительная корреляционная связь между индексом жесткости аорты и пульсовым артериальным давлением (r=087, p<0,01), частотой сердечных сокращений (r=+0,63-0,64, p<0,05), систолическим артериальным давлением (r=+0,54-0,56, p<0,05), скоростью распространения пульсовой волны (r=+0,52-0,54, p<0,05), уровнем эндотелина-1 крови (r =+0,51-0,54, p<0,05), толщиной интимо-медийного комплекса (r=+0,47-0,53, p<0,05).

Увеличение индекса жесткости аорты ?1,5 мм рт. ст./мл сопровождалось увеличением шансов неблагоприятного течения стенокардии (по динамике показателей иммунного воспаления - эндотелина-1, туморнекротического фактора о, интерлейкина-1а, растворимых молекул адгезии, эндотелий-зависимой вазодилатации, липидограмы. Положительная динамика при применении ивабрадина касалась более эффективного нивелирования клинических признаков стенокардии, уменьшения жесткости аорты, ЧСС, ТИМ, СРПВ. Положительная динамика показателей диастолической функции наблюдалась у всех больных, но наиболее выраженной была при І (гипертрофическом) типе у больных, получавших ивабрадин (-?102%; р <0,001) и ивабрадин в сочетании с бисопрололом (-?90%; р <0,01). При наличии ІІІ (рестриктивного) типа улучшение диастолической функции левого желудочка было менее выражено. Ивабрадин, кроме ЧСС-зависимого антиишемического эффекта, имеет многие плейотропные и кардиотропные эффекты, среди которых доминирующими являются снижение показателей субклинического повреждения аорты, эндотелий-зависимой вазодилятации, экспрессии эндотелина-1. Подтверждением этого вывода является снижение уровня ТНФ-о, ИЛ-1а, sICAM-1. У больных нестабильной стенокардией уровень ТНФ-о под влиянием ивабрадина уменьшился на 91,2%. У больных, получавших на фоне базовой терапии ивабрадин и бисопролол, выходной уровень ТНФ-о уменьшился на 90,7%. Достоверно уменьшались также уровни ИЛ-1а, sICAM-1 и ЭТ-1. Ивабрадин и ивабрадин в сочетании с бисопрололом положительно влияют на вариабельность сердечного ритма: снижают чрезмерную активность симпатической нервной системы и повышают парасимпатическое влияние на сердце у больных стабильной и нестабильной стенокардией.

При исследовании влияния ивабрадина на функциональное состояние печени (активность ?ГТП, АлАТ, АлАТ) и почек (содержание креатинина) констатировано его благоприятное влияние на эти органы, ответственные за биотрансформацию ксенобиотиков, что указывает на безопасность его применения в лечении больных стабильной и нестабильной стенокардией.

Отношение шансов неблагоприятного/благоприятного последствия лечения (OR, 95% ДИ, р) у больных нестабильной стенокардией по показателям индекса жесткости аорты и уровня эндотелинемии до лечения возрастает более чем в 2 раза (OR 2,44; 95% ДИ 1,04-5,75, р=0,061), после лечения достоверно уменьшается (OR 2,08; 95% ДИ 1,01-4,37, р=0,068).

На основании подученных результатов разработан алгоритм применения ивабрадина в лечении больных стабильной и нестабильной стенокардией. Ивабрадин без І-адреноблокаторов показан при умеренной тахикардии (70-100 уд/мин), высоких значениях индекса жесткости аорты и пульсового артериального давления, І типе диастолической дисфункции левого желудочка, недостаточной эндотелий-зависимой вазодилятации, дислипидэмии ІІА класса, снижении уровня ХС ЛПВП, недостаточном парсимпатическом обеспечении сердечной деятельности.

Ивабрадин в сочетании с бисопрололом предпочтителен при выраженной тахикардии (>100 уд/мин), электрической нестабильности миокарда (Long QT-syndrom, >440 мс), выраженной имунно-воспалительной активации (ТНФо, ІЛ-1а, sICAM), рестриктивном и псевдонормальном типах диастолической дисфункции левого желудочка, повышенной СРПВ, увеличении ТИМ, а также при наличии гиперсимпатикотонии.

Ключевые слова: стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, ивабрадин, бисопролол.

Annotation

Abuoudeh Faraj. Optimization of Treatment of Patients Ill with Stable and Instable Angina Pectoris with Concomitant Second-Degree Hypertensive Disease. - Typescript.

...