Гормонально-метаболічні порушення при синдромі інсулінорезистентності у жінок в постменопаузі та методи їх корекції

Размещено на http://allbest.ru

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ речовин ім. В.П.КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ»

УДК-616.008.9.3:616-056.52-07-08:618.173

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Гормонально-метаболічні порушення ПРи СиНДРОМі ІНСУЛІНОРЕЗиСТЕНТНОСТІ У Жінок В ПОСТМенопаузі та методи Їх корекції

14.01.14 - ендокринологія

Чекальська Наталя Олександрівна

Київ ? 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», м. Київ та клініці "АнаКосмо" МОЗ України, м. Київ

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України Корпачев Вадим Валерійович, ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», завідувач відділу клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович, ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», завідувач відділення клінічної андрології

кандидат медичних наук, доцент Приступюк Олександр Максимович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, доцент кафедри ендокринології

Захист відбудеться «_1___» ____червня___ 2010 р. о __13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.558.01 з ендокринології в ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» (04114, київ-114, вул. Вишгородська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» (04114, київ-114, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий «_27_» ____квітня____ 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор біологічних наук Л.М. Калинська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливою проблемою сучасної медицини є дедалі зростаюча частота так званих «хвороб цивілізації» - ожиріння, цукрового діабету (ЦД), серцево-судинних захворювань (ССЗ), які часто призводять до інвалідізації і ранньої смертності людей. Численними спостереженнями доведено, що загальною патогенетичною основою цих захворювань є інсулінорезистентість (ІР), яка супроводжується комплексним порушенням вуглеводного, ліпідного і білкового обміну [Bonora E., Bonadonna R., 2001; Cordain L., 2003; Haffner S.M., 2000; Kahn B.B, Flier J.S., 2000]. Даний стан отримав назву «метаболічного синдрому» (МС) [Reaven G. M., 1988]. Прояви МС частіше спостерігаються серед людей старшої вікової групи, причому у жінок похилого віку частота МС більша, ніж у чоловіків, що пов'язують з гормональними змінами в період менопаузи [Chen M.R. et al., 2008; Bolego C. et al., 2003; Lee С.С. et al., 2004; Sowers M.R., et al. 1998; Toth M. et al., 2000]. Це дозволило C. Spencer і співавт. виділити особливу нозологію, названу «менопаузальним метаболічним синдромом» (ММС) [Spencer C. et al, 1997; Анічков Д.А., Шостак Н.А., 2004]. Проте на сьогоднішній день не існує чітко окреслених, науково обґрунтованих критеріїв оцінки зміни балансу андрогенів та естрогенів у взаємозв'язку з проявами ІР в період гормональної перебудови організму під час менопаузи [Сметнік В.П., Шестакова І.Г., 1999].

Останнім часом виявлено наявність взаємозв'язків між забезпеченістю статевими гормонами, розвитком ММС і цукрового діабету 2 типу, доказом чого є результати цілого ряду серйозних клініко-лабораторних досліджень, які проведені в різних популяціях і відповідають принципам доказової медицини. Багаторічні проспективні мультицентричні рандомізовані дослідження “The Atherosclerosis Risk in Communities Study” (ARIC), США [Golden S.H., 2004]; “San Antonio Heart Study”, США [Haffner S.M., Miettinen H., 1997]; “Massachusetts Women's Study”, США [Johannes C.B., 1999]; “Telecome Study, Франція [Preziosi P., Barrett-Connor E., 1993; Kalish G.M., et al., 2003]; “Rancho Bernardo study”, США [Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E., 2000; Oh J.Y. et al., 2002]; “The Study of Women's Health Across the Nation” [Santoro N. et al., 2005]; “Prospective Cohort Study in Gothenburg, Sweden” [Rodstrom K. et al., 1999] встановили, що існує взаємозв'язок між зниженням забезпеченості естрогенами, абсолютною та відносною гіперандрогенізацією та розвитком ІР, зниженням рівня тестостерон-естрадіолзв'язуючого глобуліну (ТЕЗГ), ризиком ССЗ, ЦД 2 типу. Так, показано, що високий рівень вільного тестостерону у жінок і низький рівень загального тестостерону у чоловіків є факторами ризику розвитку ІР і діабету [Erik L. Et al., 2006].

Виявлення у жінок в постменопаузі ендокринології вірогідного і не залежного від ожиріння взаємозв'язку між чутливістю до інсуліну та андрогенністю дозволило припустити, що зменшення андрогенності може допомогти поліпшити чутливість до інсуліну, і навпаки, зниження ІР може полегшити симптоми ММС [Haffner S.M., 2000; Lee C.C., 2004]. Це обґрунтовує патогенетичну доцільність використання двох підходів для лікування ММС і попередження пов'язаних з ним ускладнень: замісної гормональної терапії (ЗГТ) і інсуліносенситайзерів [Clespo C.J., 2002; Stevenson J.C., 2009; Salpeter S., 2008]. Проте питання про порівняльну ефективність цих способів при лікуванні ММС і можливості їх комплексного використання сьогодні залишається недостатньо розробленим.

Актуальність обраного напрямку дослідження та його практична значимість визначається тим, що знання особливостей взаємовідносин між чутливістю до інсуліну та балансом статевих гормонів в організмі жінок в період менопаузи дозволить більш цілеспрямовано підходити до діагностики гормональних і метаболічних порушень, які супроводжують ММС у жінок, а також розробити критерії та методи комплексної патогенетичної терапії цих порушень і профілактичні заходи, які дозволять попередити розвиток гормонально-метаболічних порушень у жінок в період менопаузи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота проводилось у рамках виконання планової наукової тематики відділу фармакології і фармакотерапії ендокринних захворювань ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка АМН України» за темами НДР, затвердженими Президією АМН України: “Вивчити особливості інсулінорезистентності та дослідити ефективність нових засобів фармакотерапії цукрового діабету” (2004-2006 рр., № держреєстрації 0104U003258) і «Вивчити статеві особливості проявів та фармакотерапії цукрового діабету типу 2 з метаболічнім синдромом» (2007-2009 рр., № держреєстрації 0107U000619).

Мета дослідження: Вивчити взаємозв'язки між гормональними та метаболічними показниками у жінок з менопаузальним метаболічним синдромом, дати обґрунтування доцільності призначення гормональної терапії та сенситайзерів інсуліну .

Завдання дослідження:

1. Вивчити особливості взаємозв'язків показників вуглеводного обміну, інсулінорезистентності і забезпеченості статевими гормонами у пацієнток з ММС у порівнянні з жінками в постменопаузі без ММС і жінками репродуктивного періоду.

2. Дослідити взаємозв'язки показників ліпідного обміну з інсулінорезистентністю і рівнем статевих гормонів у жінок в постменопаузі у залежності від ступеня і типу ожиріння та наявності ММС.

3. Провести порівняльний аналіз впливу замісної гормональної терапії, інсуліносенситайзерів (метформіну) і комбінації ЗГТ та метформіну на показники гормонального статусу, композиції тіла, ступеня інсулінорезистентності, вуглеводного і ліпідного обміну у жінок з ММС.

4. Виявити найважливіші напрямки терапевтичного впливу кожного виду лікування та порівняти їх ефективність у відношенні корекції клініко-лабораторних показників ММС і гіперандрогенізації.

Об'єкт дослідження - синдром інсулінорезистентності у жінок в менопаузі.

Предмет дослідження - параметри естрогенної і андрогенної забезпеченості організму, інсулінорезистентності, вуглеводного і ліпідного обміну у жінок в стані менопаузи за наявності менопаузального метаболічного синдрому.

Методи дослідження - клінічні, антропометричні, біохімічні, радіоімунні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено порівняльне комплексне дослідження балансу статевих гормонів у взаємозв'язку з показниками інсуліночутливості, вуглеводного і ліпідного обміну у жінок в період менопаузи з ознаками метаболічного синдрому та здорових осіб в менопаузі і в репродуктивному періоді.

Встановлена залежність показників інсулінорезистентності, концентрації ТЕЗГ, загального та абдомінального ожиріння, порушення ліпідного профілю у жінок з менопаузальним метаболічним синдромом від ступеня андрогенізіції на тлі зниження забезпеченості естрогенами.

Доведено позитивний вплив фармакологічного зниження інсулінорезистентності з використанням препаратів з групи інсуліносенситайзерів (метформіну) та усунення естрогенного дефіциту за допомогою замісної гормональної терапії на показники андрогенізації і інсуліночутливості у жінок з менопаузальним метаболічним синдромом.

Показана більша ефективність застосування інсуліносенситайзера метформіну у порівнянні з монотерапією ЗГТ у поліпшенні показників вуглеводного обміну і підвищення рівня ТЕЗГ. Виявлено взаємне потенціювання позитивних ефектів терапії метформіном і ЗГТ за умов їх комбінованого застосування на показники загального та абдомінального ожиріння і характеристики ліпідного профілю.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані в роботі результати обґрунтовують використання комплексу показників, які включають визначення естрогенного та андрогенного статусу, індексу HOMA-IR, концентрації ТЭЗГ, показників ліпідного профілю з метою визначення основних гормональних і метаболічних порушень у жінок з ММС.

Аргументована і доведена можливість застосування фармакологічного зниження інсулінорезистентності, що сприяє зменшенню андрогенізації та поліпшенню показників ліпідного і вуглеводного обміну, у комплексному лікуванні пацієнток з менопаузальним метаболічним синдромом у клінічній практиці.

Встановлена доцільність спільного застосування замісної гормональної терапії та інсуліносенситайзера метформіну у лікуванні пацієнток з ММС, що забезпечує максимальний сприятливий вплив на гормональні та метаболічні характеристики.

Впровадження результатів роботи в практику. Практичні рекомендації, які витікають з виконаних досліджень, впроваджені в клінічну практику відділення вікової фармакології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України». Основні положення дисертації запропоновані для використання в учбовому процесі на кафедрі ендокринології і кафедрі терапії і геріатрії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук за темою наукового дослідження, на основі вивчення і аналізу літературних джерел визначено і сформульовано науковий напрямок, мету і завдання дослідження, розроблено схему спостереження пацієнтів та підходи до терапії. Автором самостійно проведено відбір, клінічне обстеження, рандомізацію і лікування пацієнтів, проведено аналіз літератури за темою дисертації, статистичну обробку результатів, узагальнення і науковий аналіз отриманих даних, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації для наукових публікацій, виступів на конференціях і оформлення дисертаційної роботи.

Апробація результатів. Результати досліджень і основні положення дисертаційної роботи доповідалися, обговорювалися і отримали позитивну оцінку спеціалістів на VII з'їзді Асоціації ендокринологів України (Київ, Україна, 2007); на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми клінічної діабетології. Інсуліни ЗАТ «Індар» в терапії цукрового діабету» (Київ, Україна, 2007); на науково-практичній конференції «Метаболічний синдром: стан проблеми та шляхи подолання» (Київ, Україна, 2009); на VI Міжнародному конгресі з питань інсулінорезистентності (Лос-Анджелес, США, 2008); на ХШ Міжнародному ендокринологічному конгресі (Ріо-де-Жанейро, Бразилія, 2008), VII Міжнародному конгресі з питань інсулінорезистентності (Сан-Франциско, США, 2009).

Публікації. За матеріалами дослідження опубліковано 9 наукових праць (6 статей в фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 тез доповідей на конгресах та конференціях). Отримано три патенти України.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 142 сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список літератури включає 231 джерело, з них 41 публікація україно- та російськомовних та 190 іноземних авторів. Дисертація ілюстрована 19 таблицями і 14 рисунками.

Перелік умовних скорочень

МС	- метаболічний синдром
ММС	- менопаузальний метаболічний синдром
ЗГТ	- замісна гормональна терапія
ІР	- інсулінорезистентність
ЛПНЩ	- ліпопротеїни низької щільності
ЛПВЩ	- ліпопротеїни високої щільності
ТЕЗГ	- тестостеронестрадіолзв'язуючий глобулін
ХС	- холестерин
ТГ	- тригліцериди
ІМТ	- індекс маси тіла
НМТ	- нормальна маса тіла
ПМТ	- підвищена маса тіла
ОТ/ОС	- відношення об'ємів талії та стегон
ССЗ	- серцево-судинні захворювання
НОМА	- модель оцінки гомеостазу (homeostasis model assessment)
HOMA-IR	- індекс інсулінорезистентності, визначений за допомогою
	моделі НОМА

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

андроген постменопауза інсулінорезистентність

Загальна характеристика обстежених хворих та методи дослідження. У роботі наведено результати обстеження 124 жінок у віці від 46 до 57 років (50,9±0,3 роки), в стані менопаузи, які не приймали гормональних препаратів та інсуліносенситайзерів до початку дослідження. Пацієнтки проходили обстеження амбулаторно в ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», м. Київ та клініці «АнаКосмо», м. Київ, приймали призначене лікування в домашніх умовах, а потім повторно обстежувались через 6 місяців. Додатково включена контрольна група з 12 жінок репродуктивного віку із збереженою овуляторною функцією. До дослідження не включали осіб, які мали супутні захворювання у стадії декомпенсації, артеріальну гіпертонію ІІІ ступеня (АТ 180/110 мм рт. ст.), симптоматичну артеріальну гіпертензію, перенесені інсульти, інфаркти міокарду, клінічні ознаки ішемічної хвороби серця, цукровий діабет, онкологічні захворювання, порушення з боку системи згортання крові (відхилення від норми індексів коагулограми), патологію за даними гінекологічного і мамологічного обстеження.

Діагноз ММС встановлювали за сукупністю даних анамнезу, лабораторних досліджень, загальноклінічного обстеження пацієнтів, у відповідності з критеріями постановки діагнозу менопаузального метаболічного синдрому, за наявності у пацієнта всіх основних і двох з додаткових критеріїв [Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003; Spencer J.B. et al., 2007]. Основні критерії: відсутність менструацій не менше 1 р. і не більше 5 р; наявність мінімум одного яєчника; значна прибавка маси тіла (5-10 кг) за короткий проміжок часу (6-12 місяців) з настанням менопаузи; надмірна маса тіла (ІМТ >25 кг/м²) і центральний (абдомінальний) тип ожиріння (ОТ>88 см). Додаткові критерії: артеріальний тиск >140/90 мм рт.ст.; гіперглікемія натще (глюкоза крові ?5,6 ммоль/л); вегетоневротичні прояви клімаксу; підвищення рівня тригліцеридів (?1,7 ммоль/л); зниження ХС ЛПВЩ (<1,2 ммоль/л); підвищення ХС ЛПНЩ (>3,0 ммоль/л); порушення глюкозотолерантності (глікемія через 2 год після навантаження глюкозою від 7,8 до 11,1 ммоль/л). Важкість клімактеричних проявів оцінювали за допомогою стандартної “Шкали оцінки модифікованого менопаузального індексу (ММІ) ” [Уварова Е.В., 1996]. Вік жінок не відрізнявся між групами пацієнток з діагнозом ММС і контрольною групою жінок в менопаузі без ММС (табл. 1).

У всіх пацієнток фіксували антропометричні показники (масу тіла, зріст, об'єм талії і стегон). Ступінь ожиріння оцінювали за індексом маси тіла (ІМТ), який розраховували за формулою: маса тіла/ріст² (кг/м²). Нормальну масу тіла (НМТ) констатували при ІМТ до 25 кг/м², підвищену масу тіла (ПМТ) - при ІМТ від 25 до 30 кг/м², ожиріння - при ІМТ більше 30 кг/м².

Таблиця 1

Антропометричні показники у хворих з ММС та без ММС

Групи пацієнтів	Вік, років	ІМТ, кг/м2	ОТ, см	ОТ/ОС
Контроль 1 Pепродуктивний період (n=12)	37,58 ± 0,62	22,25 ± 0,85	76,42 ± 2,33	0,760 ± 0,01
Контроль 2 менопауза без ММС (n=31)	50,68 ± 0,48 *	22,84 ± 0,17	81,81 ± 0,76 *	0,818 ± 0,003*
ММС (n=93)	50,93 ± 0,34*	30,21 ± 0,31*,**	98,70 ± 0,81*,**	0,870 ± 0,002*,**
ММС з підвищеною масою тіла (n=47)	50,85 ± 0,48	27,79 ± 0,17	92,79 ± 0,51	0,868 ± 0,002
ММС з ожирінням (n=46)	51,02 ± 0,47	32,70 ± 0,30***	104,80 ± 0,83***	0,870 ± 0,003

Примітка: * - P<0,05 порівняно з контрольною групою 1;

** - P<0,05 порівняно з контрольною групою 2;

*** - P<0,05 між показниками у підгрупах пацієнтів з ПМТ і з ожирінням.

Для з'ясування типу розподілу жиру використовували об'єм талії (ОТ) та індекс абдомінального ожиріння (відношення обводів талії та стегон - ОТ/ОС). Згідно з рекомендаціями ВООЗ (1999 р.), о жиріння класифікували як абдомінальне при ОТ/ОС більше 0,85 або ОТ більше 88 см. З загального числа 124 обстежених жінок в стадії менопаузи у 93 хворих діагностовано ММС. ІМТ у цій групі становив 30,21±0,31 кг/м². Слід зазначити, що у всіх осіб з ММС спостерігались надлишок ваги різного ступеня та андроїдний тип розподілу жиру. Контрольну групу 1 склали 12 жінок репродуктивного віку з нормальною масою тіла, ІМТ 22,25±0,85 кг/м²; до контрольної групи 2 увійшла 31 пацієнтка в менопаузі без ММС, ІМТ 22,84±0,17 кг/м².

Стан вуглеводного обміну характеризували шляхом визначення концентрації глюкози в крові глюкозооксидазним методом, а також концентрації імунореактивного інсуліну (ІРІ) і С-пептиду в сироватці крові натще імунорадіометричним методом з використанням наборів «Insulin IRMA kit» и «C-peptide IRMA kit» (Immunotech, Чехія). Розрахунки найбільш широковживаного показника НОМА-ІR (Homeostasis model assessment) для оцінки ступеня інсулінорезистентності проводили виходячи із даних концентрації глюкози в крові натще (G) та імунореактивного інсуліну (ІРІ) в сироватці крові натще за формулою: ІРІ (мкОд/мл) х G (ммоль/л) /22,5 [Matthews D.R., 1985; Bonora F. et al., 2000]. Стан інсулінорезистентності діагностували при величині НОМА ІR ?2,6 [Sciacqua A. et al., 2003].

Характеристика гормонального статусу включала визначення в сироватці крові концентрації естрадіолу, ТЕЗГ, лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) радіоімунологічним методом з використанням наборів RІА «Immunotech» (Чехія) та г-лічильників виробництва Beckman Counter Company. Концентрацію вільного тестостерону в сироватці крові визначали за допомогою набору RIA «DSL-4900» (США).

Стан ліпідного обміну оцінювали за концентраціями в сироватці крові хворих загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Біохімічні аналізи виконані на базі акредитованої лабораторії МТМ (ліцензія МЗ України АВ № 348234 от 25.05.2007) на автоматичних аналізаторах STRATEC SR300, BioSystems A25, BioSystems Celly70 (Германія, Франція, Іспанія).

Шляхом рандомізації були утворені групи жінок з ММС, яким були призначені різні види терапії: 1 група -жінки з фізіологічною менопаузою без ММС, які не отримували медикаментозної терапії (контроль, 31 особа); 2 група - пацієнтки з ММС, які отримували метформін (29 осіб); 3 група - пацієнтки з ММС, які отримували ЗГТ (30 осіб); 4 група - пацієнтки з ММС, яким призначалась комбінована терапія метформін + ЗГТ (34 особи). Крім того, всі пацієнтки з ММС були розділені на 2 підгрупи за індексом маси тіла: підвищена маса тіла (ПМТ, 47 осіб) і ожиріння (46 осіб).

Замісну гормональну терапію призначали за відсутності абсолютних і відносних протипоказань [Татарчук Т.Ф., 2007]. В якості ЗГТ призначали Дівігель (17в-естрадіол 500 мкг) з Дуфастоном (дидрогестерон 10 мг), у вигляді безперервної монотерапії або в комбінації з інсуліносенситайзером Глюкофаж (метформін 850 мг щодня). Вибір трансдермальної форми проведення ЗГТ зумовлений тим, що дані літератури свідчать про переваги його використання у жінок в стані менопаузи з ризиком розвитку діабету, у зв'язку з відсутністю проходження через первинний печінковий бар'єр [Григорян О.Р., Анціферов М.Б., 2001; Shakir Y.A. et al., 2004].

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програми стандартного пакету аналізу даних Microsoft Excel (функції «Описова статистика і Кореляція») на комп'ютері Pentium III. Вірогідність різниці показників між групами пацієнтів та величин коефіцієнту кореляції r визначали за допомогою критерію Стьюдента t (independent), а також критерію Стьюдента t (pair) для парних значень при оцінці ефективності лікування. Вірогідною вважали різницю при P<0,05 [Мінцер О.П. та ін., 1991; Сергіенко В.І., Бондарева І.Б., 2006].

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Особливості взаємозв'язків між показниками вуглеводного обміну, інсулінорезистентністю і рівнями статевих гормонів у жінок в постменопаузі. У всіх обстежених жінок в менопаузі має місце суттєве зниження концентрації естрогенів, що відповідає фізіологічним нормам для даного стану. Одночасно в обох групах пацієнток в менопаузі спостерігається підвищення рівня вільного тестостерону у порівнянні з контрольною групою жінок зі збереженою естрогенною функцією яєчників (Р<0,001). При цьому, якщо естрогенна забезпеченість у групах жінок в стані менопаузи з діагностованим ММС та без ММС практично однакова, то концентрації вільного тестостерону в крові жінок з виявленим ММС суттєво вище, ніж у жінок контрольної групи репродуктивного періоду та у пацієнток в менопаузі без ММС (рис. 1). Ці результати свідчать про підвищення андрогенізації у жінок в менопаузі за наявності ММС порівняно з пацієнтками без ММС.

Слід зазначити, що абсолютна більшість (92 %) пацієнток з діагнозом ММС були інсулінорезистентними, за умов нормального рівня глікемії. Хоча гіперінсулінемія (ІРІ > 22 мкОд/мл) не виявлена у жодної з цих хворих, проте рівні інсуліну в сироватці крові жінок з ММС відносно високі (у межах від 9,28 до 18,76 мкОд/мл). Середні значення інсулінемії в групі жінок з ММС значно перевищують показники у жінок в менопаузі без ММС та в репродуктивному віці. Аналогічна ситуація спостерігається відносно концентрацій С-пептиду, що може відображувати посилений компенсаторний синтез та секрецію інсуліну у відповідь на ІР периферичних тканин [Reaven G.M., 1988].

Відомо, що за умов, коли яєчники втратили здатність до продукції естрогенів, гіперінсулінемія може стимулювати оваріальний синтез тестостерону, тому тенденція до зростання рівня інсуліну може бути чинником андрогенізації організму [Nachtigаll L.E., 1990].

Середнє значення НОМА-IR у пацієнток в менопаузі без ММС вірогідно підвищене порівняно з контрольною групою жінок до менопаузи. У хворих з ММС показник HOMA-IR більш суттєво перевищує значення в обох контрольних групах (P<0,001). Зв'язок ІР з гормональними змінами в період менопаузи підтверджується наявністю статистично вірогідної зворотної кореляції між рівнями інсуліну, HOMA-IR і вмістом естрадіолу, а також прямого кореляційного зв'язку цих показників з рівнем вільного тестостерону, тобто вираженість інсулінорезистентності зростає зі зниженням забезпеченості естрогенами та збільшенням андрогенізації при ММС.

Відомо, що інтегральним маркером стану порушення інсуліно-чутливості та інсулінорезистентного синдрому є рівень ТЕЗГ [Haffner S.M., 2000]. Між двома контрольними групами пацієнток з фізіологічною менопаузою і жінок до менопаузи не виявлено статистично вірогідної різниці концентрації ТЕЗГ в сироватці крові (Р>0,05), тобто настання менопаузи не призводить до зменшення рівня ТЕЗГ. У той же час, у пацієнток з ММС відзначено суттєве зниження середнього рівня ТЕЗГ (Р<0,001) порівняно з обома контрольними групами (рис. 1). Ці результати узгоджуються з даними літератури [Barrett-Connor E., Ferrara A., 1999; Ocubo M. et al., 2000] та доводять високу інформативність даного показника і доцільність визначення концентрації ТЕЗГ в сироватці крові жінок в процесі діагностики ММС.

При підвищенні концентрації вільного тестостерону в 1,5-2 рази у жінок з ММС на тлі 4-5 кратного зниження рівня естрогенів спостерігається дворазове зменшення концентрації ТЕЗГ. Оскільки зниження вмісту ТЕЗГ призводить до зростання частки вільного тестостерону, це сприяє зміні балансу статевих гормонів в організмі у напрямку андрогенізації, що може бути причиною значних метаболічних зрушень у цих хворих.

Взаємозв'язки між порушеннями ліпідного обміну, ІР та рівнем статевих гормонів в залежності від ступеня і типу ожиріння у пацієнток з ММС. Для групи жінок в стані менопаузи без ММС характерна більша ступінь абдомінального розподілу жиру, ніж для жінок зі збереженою естрогенною функцією, не зважаючи на практично однакові показники ІМТ, які не виходять за межі норми. Наявність ММС асоціюється з вираженими проявами загального та абдомінального ожиріння (див. табл. 1).

В обох групах жінок в менопаузі, на тлі ІР, вищих рівнів інсулінемії та вільного тестостерону, виявлено порушення ліпідного профілю, що проявляється у вигляді підвищення рівнів загального ХС, ТГ і ЛПНЩ в сироватці крові пацієнток порівняно з контрольною групою жінок репродуктивного віку (табл. 2). При цьому для пацієнток з ММС характерні більша частота та виразність відхилення характеристик ліпідного профілю від контрольних значень. Так, гіпертригліцеридемію та гіперхолестеринемію виявлено відповідно у 88 % та 95 % обстежених жінок з ММС, у порівнянні з 61 % і 77 % у групі жінок без ММС. Концентрації ЛПНП перевищують верхню границю норми у 91 % обстежених пацієнток з ММС (порівняно з 16 % в групі жінок в менопаузі без ММС).

Таблиця 2

Концентрації ліпідних фракцій в сироватці крові жінок з ММС у порівнянні з жінками репродуктивного періоду (Контроль 1) і жінками в менопаузі без ММС (Контроль 2)

Групи пацієнтів	n	ХС, ммоль/л	ТГ, ммоль/л	ЛПВЩ ммоль/л	ЛПНЩ ммоль/л
Контроль 1	12	4,97 ± 0,27	0,76 ± 0,07	1,42 ± 0,04	3,17 ± 0,23
Контроль 2	31	5,71 ± 0,11 *	1,93 ± 0,09 *	1,56 ± 0,04	3,35 ± 0,15
ММС	93	6,32 ± 0,07 *,**	2,24 ± 0,06 *, **	1,41 ± 0,04 **	4,02 ± 0,06 *, **

Примітка: * - P<0,05 порівняно з контрольною групою 1;

** - P<0,05 порівняно з контрольною групою 2

Кореляційний аналіз показав негативну кореляцію рівня естрогенів з показниками ІМТ, ОТ, ОТ/ОС, що підкреслює значення зниження забезпеченості естрогенами у змінах композиції тіла у жінок з ММС та може бути опосередковано підвищенням рівня інсуліну. Виявлено, що взаємозв'язки між рівнями статевих гормонів і показниками ожиріння в двох підгрупах жінок з різним ступенем надлишку маси тіла проявлялись не однаковим чином (табл. 3).

Якщо у хворих з ПМТ спостерігалась вірогідна зворотна кореляція рівня естрогенів з ІМТ, ОТ, HOMA-IR, рівнями інсулінемії, то у пацієнток з ожирінням виявлена пряма кореляція між даними показниками та концентрацією вільного тестостерону в сироватці крові. Отже, при ожирінні збільшення ІМТ та абдомінального розподілу жиру асоціюється з підвищенням рівня вільного тестостерону, ІР, рівнем інсулінемії. Зазначимо, що у всіх розглянутих нами групах пацієнтів показник ОТ/ОС не проявляв кореляції з рівнями статевих гормонів, тоді як величина ОТ корелювала з рівнями естрогенів або вільного тестостерону. Це свідчить про більшу інформативність використання показника ОТ як характеристики абдомінального ожиріння.

Таблиця 3

Коефіцієнти кореляції (r) між рівнями статевих гормонів, інсуліну та ступенями інсулінорезистентності, ожиріння у групах жінок з підвищеною масою тіла (ПМТ) та з ожирінням

Показники	ПМТ (n=47)	Ожиріння (n=46)
	Естрадіол	Вільний тестостерон	Естрадіол	Вільний тестостерон
ІМТ	- 0,25 *	- 0,09	0,16	0,38 *
ОТ	- 0,28 *	- 0,04	0,16	0,39 *
ОТ/ОС	- 0,18	- 0,17	- 0,02	- 0,04
Інсулін	- 0,35 *	0,09	- 0,16	0,34 *
HOMA-ІR	- 0,42 *	0,02	- 0,22	0,36 *

Примітка: * - статистична вірогідність коефіцієнту кореляції r (p<0,05)

Таким чином, виявлені зміни гормональних і метаболічних показників у жінок з ММС, що супроводжуються ожирінням різного ступеня, можуть розглядатися як взаємопов'язані порушення в рамках одного патологічного процесу, які потребують відповідної корекції.

Порівняльний аналіз ефективності використання ЗГТ, інсуліносенситайзерів та їх комбінації в корекції асоційованих з ММС гормональних та метаболічних порушень. Дослідження гормональних показників у пацієнток, які отримували різні типи терапії (табл. 4), показало, що середні рівні естрогенів закономірно зросли в процесі лікування в групах пацієнток, які отримували ЗГТ, на відміну від жінок, які знаходились на монотерапії метформіном.

Одночасно у всіх дослідних групах жінок після проведення лікування виявлено вірогідне зниження середнього рівня вільного тестостерону порівняно з вихідними значеннями цього показника. Це зниження найбільш виразне у групах жінок, які отримували метформін або комбіновану терапію (ЗГТ + метформін).

У всіх трьох дослідних групах хворих після курсу лікування знизився ступінь ІР, однак кращі результати спостерігались у групах пацієнток, які отримували метформін або метформін у комбінації з ЗГТ. Те ж саме стосується рівнів інсуліну і С-пептиду в сироватці крові, концентрації яких найбільш помітно знизились під впливом інсуліносенситайзера.

Після проведення курсу лікування у всіх пацієнток спостерігалось вірогідне підвищення концентрації ТЕЗГ, особливо у групах жінок, які приймали метформін або знаходились на комбінованій терапії. При цьому величина різниці рівнів ТЕЗГ до та після лікування (дельта) у жінок, які отримували ЗГТ + метформін, проявляла значущу зворотну кореляцію зі зміною рівня інсуліну (r = -0,43; P<0,05). Цей факт може пояснюватись зменшенням пригнічення інсуліном утворення ТЕЗГ в печінці при зниженні рівнів інсулінемії та ІР у хворих [Jayagopal V. et al., 2004].

Крім того, проведене лікування сприяло зменшенню ступенів загального ожиріння і абдомінального розподілу жиру у пацієнток всіх трьох дослідних груп. Розрахунок різниці індивідуальних показників у пацієнток до і після лікування (дельта), показав, що максимальний вплив на показники загального і абдомінального ожиріння справила комбінована терапія (ЗГТ + метформін).

Рівні загального ХС, і ТГ у жінок з ММС після лікування знизились у всіх пацієнток. У жінок, які вживали комбіновану терапію, зафіксовано найбільш виражені позитивні зміни показників холестеринемії та тригліцеридемії, при цьому їх концентрації в крові пацієнток досягли рівня, визначеного в контрольній групі жінок без ММС. Після курсу лікування у всіх дослідних групах жінок мало місце вірогідне зниження середнього рівня атерогенної фракції ліпопротеїнів ЛПНЩ. Ступінь цього зниження найбільш виразна при комбінованій терапії ЗГТ + метморфін, при цьому концентрації ЛПНЩ в крові пацієнток практично нормалізувались. Зафіксовано також вірогідне підвищення вмісту антиатерогенної фракції ЛПВЩ у всіх групах жінок після лікування.

Таким чином, отримані дані про більшу ефективність комбінованої терапії (ЗГТ + метформін) у поліпшенні характеристик композиції тіла та ліпідного профілю у порівнянні з монотерапією ЗГТ або метформіном дають підстави стверджувати, що комплексна терапія проявляє адитивний ефект щодо даної групи показників.

Можна зазначити, що кожний з використаних типів лікування впливає на ліпідний обмін через свої специфічні механізми, тому їх комбінована дія може забезпечити кращий ефект лікування ознак ММС.

Отже, у жінок з ММС під впливом різних видів терапії зафіксована позитивна динаміка показників інсулінемії, ступеня ІР, рівня ТЕЗГ порівняно з вихідними значеннями. Підвищення інсуліночутливості та синтезу ТЕЗГ, сприяючи зниженню концентрації інсуліну і вільного тестостерону в сироватці крові й зменшенню їх анаболічного внеску до проявів ММС, може бути важливим чинником поліпшення показників ліпідного і вуглеводного обміну.

Отримані результати демонструють взаємне потенціювання дії метформіну та ЗГТ щодо показників композиції тіла та ліпідного профілю, а також високу ефективність комбінованої терапії у відношенні корекції порушень інсуліночутливості та андрогенного стану в організмі. Це обґрунтовує доцільність використання розробленого підходу з метою зменшення ризику розвитку цукрового діабету 2 типу, серцево-судинних захворювань та інших проявів та ускладнень менопаузального метаболічного синдрому.

ВИсновки

1. В дисертаційній роботі на основі вивчення показників інсулінорезистентності і балансу статевих гормонів досліджено взаємозв'язки між чутливістю до інсуліну і його концентрацією в сироватці крові та розвитком гіперандрогенізації й порушенням метаболізму вуглеводів і ліпідів у жінок з менопаузальним метаболічним синдромом.

2. Зниження забезпеченості естрогенами з настанням менопаузи супроводжується підвищенням концентрації вільного тестостерону, ступеня ІР та рівня інсулінемії порівняно з контрольною групою жінок репродуктивного періоду, за нормального рівня глюкози; наявність ММС характеризується більш виразними змінами даних показників.

3. У пацієнток з ММС виявлено дворазове зниження концентрації ТЕЗГ порівняно з жінками репродуктивного періоду, у той час як у жінок в менопаузі без ММС рівень ТЕЗГ не знижений. Це свідчить про тісний зв'язок вмісту ТЕЗГ з ознаками ММС та доводить доцільність визначення концентрації ТЕЗГ при діагностиці ММС.

4. Порівняння показників у групах пацієнток з підвищеною масою тіла (ІМТ від 25,0 до 29,9 кг/м²) і з ожирінням (ІМТ ? 30 кг/м²) дозволило встановити, що виразність проявів ММС (гіперандрогенізація, ІР, висока секреція інсуліну, дисліпідемія) посилюється зі збільшенням ступеня загального і абдомінального ожиріння.

5. проведене лікування сприяло зменшенню андрогенізації, ступеня ІР, загального ожиріння і абдомінального розподілу жиру, а також нормалізації більшості показників ліпідного профілю у всіх пацієнток, які отримували монотерапію ЗГТ, метформіном або комбіновану терапію (ЗГТ + метформін).

6. Призначення інсуліносенситайсера метформіну справляло найбільш виразний вплив на показники ІР, секреції інсуліну, рівнів ТЕЗГ і вільного тестостерону у жінок з ММС.

7. Комбінована терапія виявила найбільш виразний позитивний вплив на показники композиції тіла та ліпідного профілю, що дає підстави говорити про адитивність ефектів гормональної та інсуліносенситизуючої терапії на дані групи показників у жінок з ММС.

Практичні рекомендації:

1. При обстеженні жінок, які страждають менопаузальним метаболічним синдромом, рекомендовано проводити аналіз андрогенного статусу (визначення концентрації в сироватці крові вільного тестостерону), а також показників індексу інсулінорезистентності НОМА-IR і концентрації в сироватці крові ТЕЗГ як домінуючих критеріїв розвитку порушення інсуліночутливості та андрогенного дисбалансу.

2. Для корекції гормонально-метаболічних порушень і полегшення клінічних проявів ММС рекомендується комбінована терапія, яка включає ЗГТ і інсуліносенситайзер метформін. Призначення ЗГТ проводиться за відсутності абсолютних та відносних протипоказань, за умови тривалості менопаузи не більше 5 років. Рекомендована трансдермальна форма ЗГТ.

3. В залежності від маси тіла призначаються різні дози метформіну: при ІМТ 25-29,9 кг/м² - 500 мг; при ІМТ 30-34,9 кг/м² - 850 мг; при ІМТ >35 кг/м² - від 1000 мг щоденно. Контроль показників і корекцію дози метформіну. слід проводити кожні 6 місяців. При досягненні нормалізації показників ІР та ліпідного профілю прийом метформіну припиняють, продовжуючи монотерапію ЗГТ.

Список опублікованих ПРАЦЬ за темою Дисертації

1. Чекальская Н. А. Гормональные и метаболические изменения в организме женщины в период менопаузы / Н. А. Чекальская, О. В. Корпачева-Зиныч // Здоровье женщины. - 2008. - № 2 (34). - С. 196--204. Здобувачем самостійно проведені інформаційний пошук, підбір хворих, їх клінічне обстеження і тестування, статистична обробка та аналіз отриманих результатів, написання статті.

2. Корпачева-Зиныч О. В. Метаболизм андрогенов в постменопаузе у женщин, больных сахарным диабетом 2-го типа / О. В. Корпачева-Зиныч, Н. А. Чекальская, В. В. Савицкая // Международный медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 79-82. Здобувачем самостійно проведені інформаційний пошук, підбір хворих, їх клінічне обстеження і тестування, статистична обробка та аналіз отриманих результатів, написання статті.

3. Чекальська Н. О. Особливості взаємозв'язків між інсулінорезистентністю, порушенням вуглеводного обміну та забезпеченістю статевими гормонами у жінок з менопаузальним метаболічним синдромом / Н. О. Чекальська, О. В. Корпачева-Зінич // Український медичний альманах. - 2009. - Т. 12, № 3. - С. 194--201. Здобувачем самостійно проведені інформаційний пошук, підбір хворих, їх клінічне обстеження і тестування, статистична обробка та аналіз отриманих результатів, написання статті.

4. Чекальська Н. О. Взаємозв'язки між порушеннями ліпідного обміну, рівнем статевих гормонів та інсулінорезистентністю у жінок в постменопаузі в залежності від ступеня та типу ожиріння / Н. О. Чекальська, О. В. Корпачева-Зінич // Український медичний альманах. - 2009. - Т. 12, № 4. - С. 194--201. Здобувачем самостійно проведені інформаційний пошук, підбір хворих, їх клінічне обстеження і тестування, статистична обробка та аналіз отриманих результатів, написання статті.

5. Чекальская Н. А. Комплексная диагностика менопаузального метаболического синдрома: взаимосвязь кластера обменных нарушений с уровнем половых гормонов / Н. А. Чекальская, Л. В. Корпачева-Зиныч // Здоровье женщины. - 2009. - № 1 (37). - С. 173--178. Здобувачем самостійно проведені інформаційний пошук, підбір хворих, їх клінічне обстеження і тестування, статистична обробка та аналіз отриманих результатів, написання статті.

6. Чекальская Н. А. Патогенетическое обоснование комплексной фармакотерапевтической коррекции метаболических нарушений у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом / Н. А. Чекальская, Л. В. Корпачева-Зиныч // Здоровье женщины. - 2009. № 5 (41). - С. 153--160. Здобувачем самостійно проведені інформаційний пошук, підбір хворих, їх клінічне обстеження і тестування, статистична обробка та аналіз отриманих результатів, написання статті.

7. Chekalska N. Postmenopausal metabolic syndrome: methods of correction of hormonal and metabolic changes / N. Chekalska, O. Korpacheva-Zinych // Abstr. from 13^th Int. Congr. of Endocrinol., Nov. 08-12, 2008, Rio de Janeiro, Brazil, Р. S1096.

8. Chekalska N. Methods of therapy of hormonal and metabolic changes in woman with postmenopausal metabolic syndrome // N. Chekalska, O. Korpacheva-Zinych // Abstr. from 6^th Ann Word Congr. on the IRS., Los Angeles, California, USA, 2008. - Clin. J. Diab. & Vasc. Dis. Res. 2008, V. 5, N3, P. 238.

9. Chekalska N. Peculiarities of interrelations between insulin resistance, carbohydrate metabolism disorders and se[ hormones supplying in woman with menopausal metabolic syndrome // N. Chekalska, O. Korpacheva-Zinych // Abstr. from 7^th Ann Word Congr. on the IRS., an Francisco, USA, 2009. - P. 93-94.

10. Пат. 41876 u Україна, МПК (2009) A61В5/00, G01N 33/52. Процес виявлення ступеня менопаузального метаболічного синдрому / Н. О. Чекальська, О. В. Корпачева-Зінич; заявник і патентовласник ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України". - N u 200900707; // заявл.30.01.2009; опубл. 10.06.2009, Бюл. № 11.

11. Пат. 42247 u Україна, МПК (2009) A61K31/48, A61P9/12. Спосіб лікування жінок з менопаузальним метаболічним синдромом / Н. О. Чекальська, О. В. Корпачева-Зінич; заявник і патентовласник ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України". - N u 200901103; // заявл. 12.02.2009; опубл. 26.06.2009, Бюл. № 12.

12. Пат. 43692 u Україна, МПК (2009) G01N33/48, A61P3/00. Спосіб визначення адекватності компенсації цукрового діабету 2 типу у чоловіків з метаболічним синдромом / Н. О. Чекальська, О. В. Корпачева-Зінич; заявник і патентовласник ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України". - N u 200903410; // заявл. 09.04.2009; опубл. 25.08.2009; Бюл. № 11.

Анотація

Чекальська Н.О. Гормонально-метаболічні порушення при синдромі інсулінорезистентності у жінок в постменопаузі та методи їх корекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого степеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14 - ендокринологія. - ДУ «Інститут ендокринології і обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України», Київ, 2009.

Дисертація присвячена дослідженню особливостей гормональних і метаболічних порушень у жінок з менопаузальним метаболічним синдромом та патогенетичному обґрунтуванню методів їх корекції. Встановлено, що зниження забезпеченості естрогенами з настанням менопаузи супроводжується підвищенням концентрації вільного тестостерону, ступеня ІР та рівня інсулінемії порівняно з контрольною групою жінок репродуктивного періоду, за нормального рівня глюкози; наявність ММС характеризується більш виразними змінами цих показників. Виявлено дворазове зниження концентрації ТЕЗГ у пацієнток з ММС порівняно з жінками репродуктивного періоду, у той час як у жінок в менопаузі без ММС рівень ТЕЗГ не знижений. Це доводить інформативність та доцільність визначення концентрації ТЕЗГ як високочутливого маркера ММС. Встановлено, що виразність проявів ММС (гіперандрогенізація, ІР, посилена секреція інсуліну, дисліпідемія) посилюється зі збільшенням ступеня загального та абдомінального ожиріння.

проведене лікування з використанням ЗГТ, інсулінсенситайзера метформіну та їх комбінації сприяло зменшенню ступенів андрогенізації, ІР, загального ожиріння і абдомінального розподілу жиру, зростанню концентрації ТЕЗГ, нормалізації більшості показників ліпідного профілю. При цьому використання монотерапії метформіном впливало переважно на показники ІР, секреції інсуліну, рівнів ТЕЗГ і вільного тестостерону. Комбінована терапія справила найбільш виразний позитивний вплив на показники композиції тіла, ліпідного профілю, що дає підстави говорити про адитивність ефектів гормональної та інсуліносенситизуючої терапії на дані групи показників. Одержані дані обґрунтовують патогенетичну доцільність використання комплексної фармакологічної корекції порушень інсуліночутливості та балансу статевих гормонів у жінок з ММС.

Ключові слова: менопаузальний метаболічний синдром, інсулінорезистентність, вільний тестостерон, тестостеронестрадіолзв'язуючий глобулін, замісна гормональна терапія, метформін.

Аннотация

Чекальская Н.А. Гормонально-метаболические нарушения при синдроме инсулинорезистентности у женщин в постменопаузе и методы их коррекции. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14 - эндокринология. - ГУ «Институт эндокринологии и обмену веществ им. В.П.Комиссаренко АМН Украины», Киев, 2009.

Диссертация посвящена исследованию особенностей гормональных и метаболических нарушений у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом (MMC) и патогенетическому обоснованию методов их коррекции. В соответствии с поставленной целью и задачами работы обследовано 124 женщины в возрасте от 46 до 57 лет (50,9±0,3) в состоянии менопаузы (отсутствие менструаций не менее 1 года и не более 5 лет). Диагноз ММС устанавливался в соответствии с критериями постановки диагноза постменопаузы и метаболического синдрома. 31 пациентка в менопаузе с ИМТ<25 кг/м² составила контрольную группу 1; у 93 больных с избыточной массой тела (ИМТ ?30 кг/м²) диагностирован ММС. Дополнительно включена в исследование контрольная группа 2 из 12 женщин репродуктивного возраста с сохраненной овуляторной функцией и нормальной массой тела (ИМТ = 22,25±0,85 кг/м²). Пациентки с ММС были разделены на группы, получившие разные виды терапии: 2 группа - инсулиносенситайзер метформин (n=29); 3 группа - заместительную гормональную терапию (ЗГТ, n=30); 4 группа - комбинированную терапию (метформин + ЗГТ, n=34).

Установлено, что снижение обеспеченности эстрогенами с наступлением менопаузы сопровождается повышением концентрации свободного тестостерона, степени ИР и уровня инсулинемии по сравнению с контрольной группой женщин репродуктивного периода, при нормальном уровне гликемии; наличие ММС характеризуется более выраженными изменениями этих показателей. Выявлено двукратное снижение концентрации ТЭСГ у пациенток с ММС сравнительно с женщинами репродуктивного периода, в то время как у женщин в менопаузе без ММС уровень ТЭСГ не снижен. Это доказывает информативность и целесообразность определения концентрации ТЭСГ как высокочувствительного маркера ММС. Установлено, что выраженность проявлений ММС (гиперандрогенизация, ИР, повышенная секреция инсулина, дислипидемия) усиливается с увеличением степени общего и абдоминального ожирения.

проведение лечения с использованием ЗГТ, инсулиносенситайзера метформина и их комбинации способствовало уменьшению степени андрогенизации, ИР, общего ожирения и абдоминального распределения жира, возрастанию концентрации ТЭСГ, нормализации большинства показателей липидного профиля. При этом применение монотерапии метформином влияло преимущественно на показатели ИР, секреции инсулина, уровень ТЭСГ и свободного тестостерона. Комбинированная терапия оказала наиболее выраженное положительное воздействие на показатели композиции тела, липидного профиля, что дает основания говорить об аддитивности эффектов гормональной и инсулиносенситизирующей терапии на данные группы показателей.

Таким образом, проведенные нами исследования позволили установить наличие четкой взаимосвязи между половыми гормонами и чувствительностью к инсулину у женщин, страдающих менопаузальным метаблическим синдромом, а также выявить особенности взаимосвязей уровня андрогенов с метаболическими нарушениями в зависимости от степени общего и абдоминального ожирения и выраженности инсулинорезистентности. Анализ полученных результатов подтверждает, что развитие инсулинорезистентности, степень общего и абдоминального ожирения тесно связаны с соотношением андрогенов и эстрогенов у женщин в состоянии менопаузы. Полученные данные обосновывают патогенетическую целесообразность комплексного применения инсулиносенситайзеров и заместительной гормональной терапии с целью фармакологической коррекции нарушений инсулиночувствительности и баланса половых гормонов у женщин с ММС.

Ключевые слова: менопаузальный метаболический синдром, инсулинорезистентность, свободный тестостерон, тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин, заместительная гормональная терапия, метформин.

SUMMARY

Chekalskaya N.A. Hormonal and metabolic disordres in insulin resistance syndrome in postmenopausal women and methods of their correction. - Manuscript.

Dissertation for degree of Candidate of Medical Sciences on speciality 14.01.14 - endocrinology. State institution “V. P. Komissarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of AMS”, Kyiv, 2009.

The dissertation considers peculiarities of hormonal and metabolic changes in woman with menopausal metabolic syndrome (MMS) and pathogenetic background of their correction. 124 menopausal woman aged 46-57 years old (50,9±0,3) were observed for 6 month. 31 patients with normal body mass index (BMI <25 kg/m²) were a control group; MMS was established in 93 subjects with excessive BMI (?30 kg/m²). 12 healthy woman in reproductive period were a 2^nd control group. Patients with diagnosis “MMS” were divided into 3 groups with different types of therapy: group 2 - insulin sensitizer metformin (n=29), group 3 - hormone replacement therapy (HRT, n=30), and group 4 - combined therapy (HRT + metformin, n=34).

It was established that decrease of estrogen level in menopausal woman accompanied with increase of levels of free testosterone, and augment of insulin resistance (IR), insulin secretion comparing with control woman in reproductive period. In presence of MMS these changes were more pronounced. Significant lowering of sex hormone binding globulin (SHBH) in patients with MMS comparing to premenopausal woman was revealed, while level of SHBG in menopausal woman without MMS was not decreased. This finding suggests а significance of serum SHBG concentration assessment as a sensitive marker of MMS. It was shown that prominence of MMS signs (hyperandrogenization, IR, increased insulin secretion, dislipidemia) enlarge in parallel with grade of whole and abdominal obesity.

...