Клініко-функціональні зміни серцево-судинної системи у хворих на ювенільний ревматоїдний та їхня корекція на санаторно-курортному этапі реабілітації

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я україни

Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.10 - педіатрія

Клініко-функціональні зміни серцево-судинної системи у хворих на ювенільний ревматоїдний та їхня корекція на санаторно-курортному этапі реабілітації

Кутузова Ліліана Олексіївна

Сімферополь 2010

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Державній установі «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Каладзе Микола Миколайович, Державна установа «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломної освіти.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Нагорна Наталія Володимирівна, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії факультету інтернатури і післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор Лагунова Наталія Володимирівна, ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії з курсом дитячих інфекційних хвороб.

Захист відбудеться на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 в Державній установі «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України (95006, м. Сімферополь, вул. Леніна 5/7).

Вчений секретар спеціалізованої вченоп ради Є.П. Смуглов.

Анотацiя

Кутузова Л.О. Клініко-функціональні зміни серцево-судинної системи у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит та їхня корекція на санаторно-курортному етапі реабілітації. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України. - Сiмферополь, 2010.

Дисертація присвячена морфологічному та клініко-функціональному дослідженню змін серцево-судинної системи у хворих на ЮРА та поліпшенню стана кардіоваскулярної системи шляхом використання препарата «кардонат» на санаторно-курортному єтапі реабілітації. При морфологічному дослідженні з моделюванням ад'ювантного артриту у лабораторних тварин в експерименті встановлено деструктивно - дистрофічні порушення клітин і судин міокарду.

Були вивчені показники СНДСТ тканини у 119 хворих на ЮРА. ХМ виявило латентні порушення ритму і провідності серця у хворих на ЮРА, наявність показників ризику розвитку артеріальної гіпертензії, недостатнього ступеня нічного зниження САТ, зниження показників розкиду і концентрації серцевого ритму ВСР, підвищений рівень ЧСС. Рівень кардіомаркерів NT proBNP таТнI підвищувався залежно від форми ЮРА, тривалого перебігу хвороби і від ступеня СНДСТ. Виявлено зв'язок Тн I і NT proBNP, маркерів хронічного запалення та процесів внутріклітинної деградації та репарації клітин серцевих м'язів. Визначено, що біомаркер NT proBNP виявився більш чуттєвим біологічним медіатором функціонального стану серцевих м'язів у хворих на ЮРА. Єфективність метаболічної корекції «кардонатом» на санаторно - курортному єтапі реабілітації у хворих на ЮРА сприяло оптимізації обмінних процесів, що виявилося посиленням природних адаптаційних реакцій організму, стабілізацією скорочувальної функції та відновленням енергетичного стану кардіоміоцитів.

Ключові слова: ювенильній ревматоидній артрит, серцево-судинна система, реабілітація, метаболічна корекція.

Аннотация

Кутузова Л.А. Клинико-функциональные изменения состояния сердечно - сосудистой системы у больных ювенильным ревматоидным артритом и их коррекция на санаторно-курортном этапе реабилитации. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского» МЗ Украины, Симферополь, 2010.

Диссертация посвящена исследованию морфологических, клинико-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы у больных ювенильним ревматоидным артритом (ЮРА) и улучшению состояния кардиоваскулярной системы путем включения препарата «кардонат» на санаторно-курортном этапе реабилитации.

Выявлены морфологические изменения у лабораторных животных в эксперименте. Моделирование ад'ювантного артрита позволило обнаружить деструкции митохондрий, необратимого нарушения целостности сократительного комплекса, дегенеративных изменений ядер кардиомиоцитов, глубоких патоморфологических изменений стромы и преобладающих деструктивных изменений в эндотелии капилляров, что приводило к разрушению мышечных волокон. Ультраструктурные изменения и степень их выраженности регистрировались с равной частотой во всех отделах сердца. Применение метаболической терапии препаратом «кардонат» выявило изменения незначительные, обратимые, касающиеся наиболее зависимых энергетически органелл - митохондрий и в меньшей степени сократительного аппарата клеток. В значительной части кардиомиоцитов преобладали ультраструктурные изменения адаптивного характера. В результате клинико-инструментального, лабораторного и функционального обследования выявлены изменения со стороны ССС у больных ЮРА. Определены фенотипические и висцеральные признаки СНДСТ у 98 (82,4%) детей, среди которых кардиальные проявления, составивили 34,5%, наиболее часто регистрировавщиеся у больных с І-ІІ степенью СНДСТ. При ХМ выявлены латентные нарушения ритма и проводимости у 37 (31,1%) больных ЮРА, экстрасистолическая аритмия у 26 (21,8%) детей.

Анализ результатов СМАД выявил, что среднесуточные показатели АД по группам не превышали нормативних. Однако в сравнении с КГ наблюдалось достоверное (р<0,05; р<0,01) повышение всех показателей АД в течении суток. Выявлено наличие показателей риска артериальной гипертензии в виде повышения уровня средних показателей АД от 90 до 95-го перцентиля, увеличения индекса гипертензии, неостаточной степени ночного снижения (non-dipper) АД, а также стойкого повышения САД в ночной период значительно выраженного у больных ЮРА с СВФ и с максимальной степенью СНДСТ.

Исследование ВСР у больных ЮРА выявило увеличение мощности волн низкой (LF) и очень низкой частоты (VLF), достоверно (р<0,05) более выраженных у больных СВФ ЮРА, свидетельствующих о напряжении симпатического отдела ВНС и повышенном участии высших вегетативных центров в формировании сердечного ритма. Анализ динамики ВСР у детей с СНДСТ выявил снижение показателей разброса и концентрации сердечного ритма более выраженных с максимальной степенью СНДСТ. Выявленная корреляционная связь указывает на прямую зависимость снижения ВСР и увеличения мощности волн низкой и очень низкой частоты от степени выраженности СНДСТ. Таким образом, выявленные показатели, свидетельствовали о повышении активности симпатоадреналовых механизмов регуляции ритма и истощении миокарда, как следствие повреждения клеток и сосудов сердца аутоиммунным процессом и вегетативным дисбалансом, более выраженных у больных СВФ ЮРА. Выявленные данные у больных с максимальной степенью СНДСТ, вероятно, связаны с глубокими расстройствами гомеостаза на клеточном и тканевом уровнях на фоне генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса. Выявленные корреляционные взаимосвязи между показателями ЧСС, АД и ВСР, свидетельствовали о сохранении внутрисистемных регуляторных взаимоотношений сердца и сосудов.

Выявленный достоверно (р<0,01 и р<0,001) повышенный уровень кардиомаркеров (ТнI и NT proBNP) отмечался лишь у больных ЮРА с длительным (более 3-х лет) аутоиммунным процессом, имеющих функциональную недостаточность суставов (СФ - ФН II А, Б и СВФ - ФН II А, Б, В), и СНДСТ. Выявлена взаимосвязь Тн I и NT proBNP, маркеров хронического воспаления и процессов внутриклеточной деградации и репарации клеток сердечной мышцы. Оценка референс-диапазона кардиомаркеров ТнI и NT proBNP выявила, что количество больных ЮРА превышающих дискриминантный уровень NT proBNP в 7,3 больше больных, превышающих пороговый уровень ТнI. Таким образом, биомаркер NT proBNP выявился более чувствительным биологическим медиатором функционального состояния миокарда у больных ЮРА, что связано со значительно меньшим удельным весом - 10?¹⁵, в сравнении с ТнI, чей удельный вес составляет - 10?⁹.

Изучена динамика показателей ХМ, АД, ВСР, ЧСС и кардиомаркеров (ТнI и NT proBNP) на санаторном этапе реабилитации под влиянием метаболической коррекци. Эффективность метаболической коррекции «кардонатом» на санаторно-курортном этапе реабилитации у больных ЮРА способствовала оптимизации обменных процессов, проявляющееся усилением естественных адаптационных реакций организма, стабилизацией сократительной функции и восстановлением энергетического статуса кардиомиоцитов. Анализ отдаленных результатов показал, что включение предложенных способов коррекции в схему стандартного СКЛ выявило положительную динамику клинико-лабораторных и инструментальных показателей после реабилитационных мероприятий, улучшая самочувствие детей и качество их жизни.

Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, сердечнососудистая система, реабилитация, метаболическая коррекция.

Annotation

Kutuzova L.A. Clinical-functional changes of cardio-vascular system in the patients with juvenil rheumatoid arthritis and thear correction at a sanatorium-resot stage of a rehabilitation. - Manuscript.

Dissertation for a scientific degree of Candidate of Medical sciences by speciality 14.01.10 - pediatrics. - SЕ «Crimean State Medical University named after S.I. Georgievsky», Ministry of Public Health Protection of Ukraine. - Simferopol, 2010.

The dissertation is devoted to research of cardio-vascular system in children with juvenil rheumatoid arthritis (JRA) and to increase of efficiency of its treatment at a sanatorium stage of a rehabilitation with the help of including of metabolic cоrrection by preparation «cardonat». Experimental modeling of JRA has reveald changes from the side of cardio-vascular system (CVS) in laboratory animals. Dystrophy and disturbance of cardio-vascular system of this experiment testifies to necessity of metabolic correction.

Are studied the data of probing of indexes dysplasia of соnnectiv tissue (DCT) at 119 of children with JRA. There was found heightened intensity of DCT is marked. Carrying out of Cholter's monitoring allowed reveling for use latent disorders of cardiac rhythm and condition in 37 (31,1%), rates of arterial hypertension risk, insufficient degree of night reduction of systolic AP in children with JRA. Laboratory research done allowed to level concentration troponin I (ТнI) and aminoterminal bruin natriuretic propeptide (NT proBNP) in serum of blood of JRA are revealed. Rates of ТнI and NT proBNP are increased in depend from form of JRA, long current of disease and on degree of DCT.

Efficiency of including of metabolic correction by preparation «cardonat» in a standard cours of sanatorium-resot stage of a rehabilitation was showed. Using of suggested on the backrground of sanatorium-resot treatment is conductive to recovery of functional state of cardio-vascular system, which in its turn renders balance influence on a cardiac muscle, improve vascular tension.

Key words: juvenil rheumatoid arthritis, cardio-vascular system, rehabilitation, metabolic correction.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) залишається однією з актуальних проблем сучасної ревматології у зв'язку з високим розповсюдженням, прогресуючим перебігом та схильністю до хронизації процесу, що супроводжується ураженням внутрішніх органів, а також складністю лікування. В Україні у 2009 р. нараховувалось більш 3000 хворих (0,41 на 1000 дитячого населення). Найбільша захворюваність зареєстрована у Черкаській - 0,21, Полтавській - 0,17, Дніпропетровській, Донецькій та Ровенській областях - 0,08 на 1000 дитячого населення (О.П. Волосовець, В.Г. Майданник, 2008, О.М. Лук'янова та співавт., 2009).

ЮРА - складний аутоімуний процес, обумовлений сукупністю факторів специфічного і неспецифічного характеру. Поряд з імуними визнаеться роль і неімуних механизмів розвитку: нервово-рефлекторних та нервово-психічних, що виявляються дисбалансом вегетативної нервовї системи у вигляді посилення симпатичних впливів, порушенням нейродинаміки та мозкового кровообігу (Л.І. Омельченко, Ю.Г. Антипкін, А.Т. Masi, 2006, М.М. Каладзе, 2007). За даними вітчизняних та іноземних дослідників, для хворих на ЮРА спостерігається ранній развиток дистрофічних змін у міокарді, які нарастають з прогресуванням захворювання, однак морфологічні зміни у серці зустрічаються частіше, ніж виявляються клінічно (Burgos-Vargas R., 2002, Макаров Л.М., 2005). Частіше за все знаходять ураження міокарду, рідше -- ендокарду та клапанів (Кушаковський М.С., Школьнікова М.А., 2002, Flato B., 2006, Аndres S., 2007). Комплексний підхід у дослідженні серцево-судинної системи (ССС) у цих дітей дозволить глибже зрозуміти морфо-функціональний стан міокарду та підвищити ефективність реабілітації як на амбулаторному, так і на санаторно-курортному этапі. В останні роки найбільш поширене застосування має кардіометаболічна терапія, метою якої являється посилення адаптаційних можливостей міокарду. До метаболічної терапії відноситься вітчизняний препарат «кардонат», який має багатобічну терапевтичну дію на різні патогенетично значущі механізми захворювання, та є обгрунтованим у комплексній корекції порушень серцево-судинної системи у хворих на ЮРА.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломної освіти ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України: «Ефективність лікування поширених захворювань у дітей на різних етапах реабілітації» (шифр 02/10, номер державної реєстрації 0102U006362).

Мета дослідження: підвищення ефективності санаторно-курортної реабілітації хворих на ювенільний ревматоїдний артрит на підставі корекції змінз боку серцево-судинної системи.

Задачі дослідження:

1. Вивчити вплив ад'ювантного артриту, гормональної терапії і метаболічної корекції на структурний стан тканини міокарду і судин у лабораторних тварин в умовах експерименту.

2. Визначити ознаки та ступінь виразності синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит.

3. Виявити зміни структури серця у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит за даними Доплер-ЕхоКГ.

4. Виявити порушення серцевого ритму і провідності методом холтеровського моніторування у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит.

5. Вивчити показники артеріального тиску і оцінити їх динаміку у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит за даними добового моніторування.

6. Виявити особливості вегетативної регуляції у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит з використанням аналізу добової варіабельності серцевого ритму.

7. Оцінити стан міокарду за рівнем концентрації кардіомаркерів тропоніна I и NТ proBNP у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит.

8. Оцінити ефективність метаболічної терапії на санаторно-курортному етапі реабілітації у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит.

9. Простежити динаміку аритмічного синдрому, артеріального тиску, частоти серцевих скорочень та рівня кардіомаркерів у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит в процесі катамнестичного спостереження.

Об'ект дослідження: стан серцево-судинної системи у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит на санаторно-курортному етапі реабілітації.

Предмет дослідження: особливості динаміки показників серцево-судинної системи у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит та методи корекції визначенних змін для оптимізації комплексної реабілітаційної терапії.

Методи дослідження: морфологічні, клініко-анамнестичні, функціональні (ЕКГ, Холтеровське моніторування, добове моніторування артеріального тиску (ДМАТ), добова варіабельність серцевого ритму (ВСР), ЕхоКГ, Доплер-ЕхоКГ), лабораторні (кардіомаркери - тропонін I (Тн I) і мозковий натрійуретичний пропептид (NT proBNP)), статистичні.

Наукова новизна одержанних результатів. Вперше експериментально доведено позитивний вплив метаболічної терапії при застосуванні препарата «кардонат» на морфологічну структуру кардіоміоцитів у експериментальних тварин з ад'ювантним артритом. Вперше у хворих на ЮРА дано оцінку фенотипічних та вісцеральних ознак синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини (СНДСТ), показано залежність функціонального стану ССС від їх виразності. Проведено комплексну оцінку стану ССС з використовуванням добового моніторування ЕКГ і АТ, що дозволило виявити латентні порушення ритму і провідності, підвищення середньодобової частоти серцевих скорочень (ЧСС), показники ризику артеріальної гипертензії у цих дітей. Вперше вивчено стан міокарду з визначенням концентрації кардіомаркерів Тн I та NT proBNP у хворих на ЮРА. Показано пряму залежність рівня кардіомаркерів від форми захворювання, довготривалісті (більш 3-х років) аутоімуного процесу, ступеня функціональної недостатності (ФН) суглобів та виразності СНДСТ. Виявлено зв'язок Тн I і NT proBNP, маркерів хронічного запалення та процесів внутріклітинної деградації та репарації клітин серцевих м'язів. Визначено, що біомаркер NT proBNP виявився більш чуттєвим біологічним медіатором функціонального стану серцевих м'язів у хворих на ЮРА. Вперше показано ефективність метаболічної терапії для корекції змін ССС у хворих на ЮРА.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлені чинники дозволили визначити поліморфні зміни ССС у хворих на ЮРА у вигляді СНДСТ, аутоімуного і дистрофічного ушкодження міокарду, різноманітних функціональних змін. Обґрунтовано діагностичне визначення змін рівня Тн I та NT proBNP, що вказує на ступінь залучення ССС в аутоімуний, запальний та дистрофічний процеси у дітей з ЮРА. Застосування препарата метаболічної дії «кардонат» дозволяє оптимізувати корекцію виявлених порушень ССС і підвищити ефективність санаторно-курортної реабілітації. Розроблено та застосовано спосіб лікування хворих на ЮРА, (Патент на корисну модель України № 46910, UA, МПК А61К33/00 «Спосіб лікування хворих на ювенильний ревматоїдний артрит»).

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати роботи впроваджено в практику дитячого клінічного спеціалізованого (спеціального) санаторію «Здравниця», дитячого спеціалізованого клінічного санаторію «Ювілейний», дитячого санаторно-оздоровчого центру «Дружба» м. Євпаторія. Матеріали дисертації використовуються в педагогічному процесі кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломної освіти ДУ «КДМУ імені С.І. Георгієвського».

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистим дослідженням автора. Автором самостійно виконано патентно-інформаційний пошук і аналіз наукової літератури за темою дослідження. Самостійно виконано моделювання ад'ювантного артриту на експериментальних тваринах з використанням метаболічної корекції при виявлених змінах у серці. Виконано індивідуальне обстеження хворих дітей, проведено відбір та формування груп, аналіз історій хвороб, тлумачення клінічних, інструментальних та імунологічних показників. Самостійно проведено добове моніторування ЕКГ і АТ, оцінено ВСР; проведено оцінку фенотипічних та вісцеральних ознак дисплазії сполучної тканини. Автором самостійно проведено статистичну обробку і аналіз отриманих у ході дослідження даних, теоретичний аналіз та узагальнення результатів досліджень, сформульовані висновки і практичні рекомендації.

Запропоновано та апробировано спосіб метаболічної терапії змін ССС у хворих на ЮРА препаратом «кардонат». Авторські права захищено патентом на корисну модель Украины. Підготовлено наукові дані у вигляді публікацій в журналах та збірниках, доповідей на науково-практичних конференціях, оформлено дисертаційну роботу, автореферат.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були повідомлені та обговорювалися на засіданнях кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломної освіти ДУ «Кримського державного медичного університету імені С.І. Георгієвського», на з'їздах, конференціях: щорічних наукових читаннях - «День науки» (м. Сімферополь 2008, 2009); IХ-Х Республіканському Конгресі фізіотерапевтів і курортологів «Актуальні питання організації курортної справи, політики і фізіотерапії» (м. Євпатория, 2009, 2010); щорічних наукових читаннях лікарів Євпаторійського курорту «Аста Еupatorika» (м. Євпатория, 2009, 2010); на VIII, IХ Всеукраїнських науково-практичних конференціях «Актуальні питання дитячої кардіоревматології» (м. Євпаторія, 2009, 2010); науковому симпозіумі «Проблемні питання в лікуванні підлітків із патологією суглобів запального характеру» (Харків, 2009); IХ регіональному конгресі по педіатрії с міжнародною участю суспільства тюркоязичних республік «Актуальні проблеми в педіатрії» (м. Сімферополь, 2009); наукових читаннях, присвячених пам'яти професора Н.І. Корольової (м. Євпаторія, 2009). Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт у провідних спеціалізованих журналах, зареєстрованих ВАК України, у тому числі 12 статей (4 без співавторів), 2 - у тезах доповідей,1 патент на корисну модель України (№46910). Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладено на 171 сторінці комп'ютерного тексту і складаються зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, обговорення та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку 301 використаного літературного джерела (245 вітчизняних і російськомовних, та 56 іноземних авторів). Роботу ілюстровано 45 таблицями та 29 рисунками.

2. Основний зміст роботи

Експериментальне дослідження. З метою вивчення морфологічних особливостей структури міокарда проведено дослідження на 24 білих щурах лінії «Wistar». Оскільки експериментальна модель повинна бути порівняна до дитячого віку людини, то були досліджені тварини віком 12-14 діб, вагою 14-16 г. Моделювався аутоімуний процес у лабораторних тварин шляхом сенсибілізації організма тварин уведенням ад'юванта Фрейнда одноразово внутрішньочеревно. Після чого, через 5 діб, протягом 13 тижней вводився ад'ювант Фрейнда підшкірно над колінним суглобом.

Клінічно ад'ювантний артрит відзначався реагуванням лабораторних тварин на пальпацію суглобів, обмеженістю їх рухів, зниженням тонуса та в'ялістю м'язів кінцівок, відсутністю апетиту та втратою ваги. Тварини були розподілені на 4 групи: 1-а група тварин (n = 6), яким не проводилось лікування; 2-а група тварин (n = 6) з модельованим ад'ювантним артритом (АдАр), яким не проводилось лікування; 3-я группа тварин (n = 6) з модельованим АдАр, які отримали лікування преднізолоном (5 мг/кг ваги на добу в/м, протягом 4-х тижней); 4-а група тварин (n = 6; 14 тижней) на тлі модельованого АдАр отримала метаболічну корекцію препаратом «кардонат» впродовж 4-х тижней. Щури вагою 90-120 гр. отримали «кардонат» 1,0 мг-1,75 мг, в середину 1 раз на добу. Досліди проводили у відповідності з «Правилами проведення робіт з використанням експериментальних тварин» (Страсбург, 1985).

Матеріали і методи дослідження. На базі дитячого клінічного спеціалізованого (спеціального) санаторію «Здравниця» м. Євпаторії було обстежено 119 дітей у віці 6-16 років, що страждають на ЮРА. Дівчатки становили 58,0% (69), хлопчики - 42,0% (50). Із них 101 (85%) дитина мала суглобову форму захворювання, суглобово-вісцеральну - 18 (15%) дітей; активність 0 ступеня - 64 (53,7%), I ступеня - 44 (36,7%); повільно-прогресуючий перебіг - 92 (77,3%). Моноартрит діагностовано у 9 (7,6%), олігоартрит у 30 (25,2%), поліартрит у 80 (67,2%) дітей. Тривалість захворювання на момент спостереження у 19 (16%) дітей була до 1 року, у 54 (45,4%) - до 3-х років і у 46 (38,65%) - більш ніж 3 роки. Ступінь функціональної недостатності, що віддзеркалює якість життя хворого на ЮРА, виявлено без порушень лише у 57,1% дітей, з порушенням - у 42,9% пацієнтів, з яких 3 дитини мали стійки обмеження руху, що стало причиною інвалідізації. Контрольну групу (КГ) склали20 практично здорових дітей того ж віку і статі. Діагноз був веріфікований на підставі даних анамнезу, фізикального обстеження, лабораторних та інструментальних методів дослідження у відповідності з критеріями діючої класифікації ЮРА МКХ 10 (ВОЗ. Женева.1995), та робочої групи Асоціаціі ревматологів України (2004).

Комплексні клініко-функціональні та лабораторні дослідження проводилися в динаміці: при вступі до санаторію (на 3-5 день) і після закінчення повного курсу лікувально-реабілітаційних заходів. Для вивчення синдрому НДСТ використовували критерії фенотипічних та вісцеральних ознак у хворих на ЮРА (Земцовський Е.В., 2000, Коренева І.З. та співавт., 2002). В якості кардіологічних маркерів визначали кількісну концентрацію NT proBNP (фмоль/мл) і Тн I (нг/мл) в сироватці крові методом твердофазного імуноферментного аналізу, визначая рівень біомаркерів при застосуванні моноклональних антител з використанням комерцінйої тест-системи ООО «Хема-Медіка» Росія, (Кат. N ВI-20852) та «Biomedika medcinprodukt» Швейцария (JmbH & C kj A - 1210 Vienna).

Добове моніторування ЕКГ здійснювалось комбінованим регістратором "МД рlus 2". (АОЗТ «Сольвейг», м. Київ) за для уточнення характеру та ступеню виразності аритмічного синдрому (морфології, частоти і циркадіаного типу екстрасистолії (ЕС), кількісті та тривалості пауз ритму), оцінювання добових показників ЧСС, дослідження добової ВСР, а також вивчення ефективності проведенного лікування. Аналізувалися АТ середніх показників систолічного АТ (САТ) та діастоличного (ДАТ) тиску за добу, день та нічь, СНЗ, індекс часу гіпертензії (ІЧГ). Оцінювання ВСР проводилось у режимі часового (time-domain) та частотного аналізу (frequence-domain) у відповідності з міжнародними стандартами виміру, розробленими працюючою групою Європейського та Северо-амеріканського суспільства кардіостимуляції та електрофізіології.

Оцінку функції серця, вивчення морфологічних структур полостей серця, оцінювання систолічної та діасистолічної функції лівого і правого шлуночка проводили за допомогою методів Доплер-ЭхоКГ у безперевному, імпульсному та кольоровому режимі на апараті «Aloka SSO-1700» (Японія) датчиком 7,5 МГц. Эхокардиографічним методом поділяли три ступеня ПМК: 1-а ступінь - 3-6 мм, 2-а ступінь - 6-9 мм, 3-я ступінь - більше 9 мм, а також три ступеня митральної регургитації: 1-а ступінь - с регургитаційним потоком крові на 1/4 глибини передсерця, 2- а ступінь - на 1/2 глибини, 3-я ступінь - на 3/4 глибіні (Вороб'ов А.С. та співав., 1999).

Всі діти з ЮРА (119 пацієнтів) отримали стандартний санаторно-курортний лікувальний комплекс, передбачений для цієї категорії хворих. Для потенціювання позитивного ефекту санаторно-курортної реабілітації застосовувалась метаболічна корекція препаратом «кардонат» (СП «Сперко» Україна, Вінниця, реєстраційне свідоцтво UA №/6386/01/01 від 28.04.07. № 218). Стандартний комплекс санаторно-курортного лікування (СКЛ) отримали 74 хворих на ЮРА, які склали 1А групу -64 дитини з СФ і 1Б групу - 10 дітей з СВФ, та 45 дітей, які на тлі СКЛ отримували курс метаболічної терапії, і склали 2А групу - 37 дітей з СФ і 2Б групу - 8 дітей з СВФ. Статистичну обробку даних проводили з використанням методів непараметричної статистики за допомогою комп'ютерного пакета Statistica 6.0 (StatSoft, USA). Перевірка гіпотез щодо рівності двох середніх виконувалась з використанням критерію Шапіро-Уілка (Р<0,05). Вірогідність оцінювали за критерієм Ст'юдента. Для оцінки ступеня взаємозв'язків проводився кореляційний аналіз з обчисленням парних коефіцієнтів кореляції Спірмена (r).

Результати дослідження та їх обговорення. Проведено морфологічне дослідження міокарду у групи тварин з модельованим ад'ювантним артритом (консультант професор А.К. Загорулько). При електронній мікроскопії спостерігалась деструкція мітохондрій з виявленням численних розривів та порушенням цілісності мітохондріальних мембран, їхня вакуолізація та фрагментація, а також відзначався аморфний матеріал з утримуванням високої електронної щільності та мієліновоподібні структури. Було виявлено порушення цілісності скорочувального комплексу, дегенеративні зміни ядер кардіоміоцитів, глубокі патоморфологічні зміни строми та деструкції в ендотелії капилярів. Набряк міокардіальної строми, роз'єднання та лізіс міофібрілярних пучків свідчило про виражене ушкодження. Деструктивно-дегенеративні зміни призводили до руйнування м'язових волокон серця. Описані ультраструктурні зміни та ступень їх виразності реєструвались з рівною частотою у всіх розділах серця.

В області інтредігітацій та десмосом кардіоміоцити були міцно об'єднані між собою. Ядра кардіоміоцитів зберігали свою форму, ядерні пори спостерігались досить виразно. Набряк міокардіальної строми був не виразний, помітний лише у вигляді незначних осередкових просвітлень. Мітохондриальні мембрани і крісти зберігали двоконтурність та направленість. В значній кількості кардіоміоцитів превалювали ультраструктурні зміни адаптивного характеру. У групі тварин, яким застосовувалась метаболічна корекція препаратом «кардонат» виявлені зміни були незначні, зворотні і торкались найбільш залежних енергетично органел - мітохондрій, і в менший ступені скорочувального апарату клітин. Виявлені зміни з боку ССС у експериментальних тварин сприяли більш поглибленому вивченню стану ССС у хворих на ЮРА. За аналізом клінічних досліджень були виявлені скарги у хворих на ЮРА: артралгії у 63% дітей, астенічні прояви у вигляді стомлюваності, слабкості у 61,3% дітей, головного болю у 44,5% дітей, нервозності та нестійкого настрою у 40,4% дітей, болю в серці у 19,3% пацієнтів, як прояви аутоімуного запалення у суглобах та вегетативного дисбалансу.

Було виявлено показники синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини (СНДСТ) у 82,4% хворих на ЮРА, з яких частіше були сколіоз та порушення статури (67,2%), «готичне» піднебіння (55,5%), диспластичний ріст зубів (19,3%). Серед вісцеральних ознак СНДСТ кардіальні прояви склали у 41 (34,5%) дітей і реєструвалися більш у хворих з максимальним ступенем СНДСТ. За результатами проведеного ХМ виявлені латентні порушення ритму і провідності серця у 37 (31,1%) хворих на ЮРА. Екстрасистолічна (ЕС) аритмія виявлялась у 26 (29,4%) детей, з яких суправентрикулярну ЕС мали - 21,0% дітей, шлуночкову ЕС - 8,4% дітей. Порушення провідності серця виявлені у вигляді поодиночних AV- і SA- блокад I - II ступеня у 22 (18,5%) хворих на ЮРА. Виявлені порушення частіш спостерігалися при суставно-вісцеральній формі ЮРА. (табл. 1.).

Таблиця 1. Структура та частота ЕКГ-змін у хворих на ЮРА

Аналізуючи динаміку середньодобових показників ЧСС, за даними ХМ, виявлено вірогідне (p<0,05) підвищення їх, у хворих на ЮРА, порівняно з КГ, більш виражене з СВФ. При аналізі даних ЧСС у дітей з наявністю СНДСТ мінімального ступеня, показники були вірогідно (p<0,01) нижче на 13,4%, ніж у дітей з максимальним ступенем, що свідчить про більш високий рівень активності симпатоадреналового впливу при виразності прояв ознак НДСТ. При аналізі результатів ДМАТ виявлено, що середньодобові показники АТ по групам не виходили за межі нормативних. Однак, в порівнянні з контрольною групою, спостерігалось вірогідне (p<0,05; p<0,01) підвищення всіх показників АТ протягом доби. Виявлена наявність показників ризику розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) у вигляді підвищення рівня середніх показників сер. Доб. САТ від 90 до 95-го перцентілю у 22,2% хворих на ЮРА з СВФ і у 14,9% з СФ, збільшення індексу часу гіпертензії у 22,2% дітей з СВФ ЮРА та у 12,9% дітей з СФ, недостатнього ступеню нічного зниження (non-dipper)АТ у 55,6% хворих СВФ і у 38,6% дітей з СФ ЮРА, а також стійкого підвищення САТ у нічний період у 11,1% дітей з СВФ і у 4,0% дітей з СФ ЮРА.

Дослідження ВСР у хворих на ЮРА виявило збільшення потужності хвиль низької частоти (LF), і дуже низької частоти (VLF), вірогідно (р<0,05) більш виражене у хворих СВФ (в 1,42 раза), в порівнянні з показниками у дітей СФ ЮРА. Аналізуючи динаміку ВСР у дітей з максимальним ступенем СНДСТ виявлено вірогідно (р<0,05) зниження, в порівнянні з показниками дітей з мінімальним ступенем СНДСТ (SDNNi - на 18,6%; SDANNi - на 32,5%; rMSSD - на 14,6%; pNN50 - 31,2%), збільшення міцності (LF на 21,3%), що свідчило про напругу симпатичного відділу ВНС та підвищену участь вищих вегетативних центрів у формуванні серцевого ритму. Виявлений кореляційний зв'язок вказує на пряму залежність зниження ВСР та збільшення потужності хвиль низької частоти від ступеню виразності синдрому НДСТ.

При аналізі показників тропоніна I (ТнI) виявлено вірогідне (р<0,01) збільшення його рівня у дітей з СВФ при довготривалому перебігу та з функціональною недостатністю (ФН) ІІ ступеня - на 61,1%, а також при наявності максимального ступеня СНДСТ - на 44,4%, в порівнянні з КГ. Виявлені показники у хворих на ЮРА, можливо, свідчили про зниження енергетичного статусу міокарду та про початкові прояви ушкодження міокарду під впливом хронічного аутоімуного процесу.

Концентрація мозкового натрійуретичного пропептида (NT proBNP) вірогідно (р<0,01 и р<0,001) перевищувала його рівень у дітей залежно від форми ЮРА, довготривалості перебігу хвороби та від ступеня СНДСТ. Проаналізовано, що показники даного біомаркеру у дітей з СФ перевищували рівень КГ - на 59,6%, у дітей з СВФ - на 83,2%, у дітей з максимальним ступенем СНДСТ - на 69,3%, що можливо зумовлено міокардиальною дисфункцією під впливом хронічного аутоімуного запалення, а також з більш високим рівнем їх метаболізму в умовах напругі симпатоадреналових мехамнізмів адаптації.

Проведено множинний кореляційний аналіз NT proBNP з показниками ВСР: SDNNi (r=0,46; p<0,05), rMSSD (r=-0,45; p<0,05), LF (r=0,42 ; p<0,05), що вказує про підвищену участь вищих вегетативних центрів в регулюванні стана міокарду; з показниками срДЧСС (r=0,67; p<0,05), срНічЧСС (r=0,34; p<0,05), свідчил про надлишок симпатоадреналової активності. Виявлений сильний прямий та зворотній зв'язок з показниками АТ: срДн САТ и срНоч САТ (r=0,34 - 0,65; p<0,05), СИ САТ (r=-0,47; p<0,05), вказує на роль біомаркера, як предиктора розвитку АГ. Виявлений аналіз з кількістю СрД ЕС (r=0,68, p<0,01), свідчил про значність ушкодження кардіоміоцитів у хворих на ЮРА в розвитку НСР. Виявлений прямий та зворотний кореляційний зв'язок кардиомаркерів з показниками ХМ, АТ, ВСР свідчил про ступінь виразності ураження кардіоміоцитів у хворих на ЮРА.

Оцінка референс-диапазону рівня кардіомаркерів ТнI та NT proBNP виявило, що кількість хворих на ЮРА з підвищеним дискримінантним рівнем NT proBNP в 7,3 рази більше хворих з підвищеною концентрацією ТнI. Аналіз показників ТнI виявило у 9,1% детей СВФ підвищення допустимого рівня (більш 0,50 нг/мл), та склало підвищення у 1,5 раза в порівнянні з КГ. Перевищення дискримінантного рівня NT proBNP у діапазону - 350 фмоль/л і вище 500 фмоль/л виявило у 65,9% хворих СФ и СВФ, та склало підвищення у 1,9 раза в порівнянні з КГ. Таким чином, біомаркер NT proBNP виявився більш чуттєвим біологічним медіатором функціонального стану серцевих м'язів у хворих на ЮРА, що пов'язано зі значно меньшою питомою вагою - 10?¹⁵, в порівнянні з ТнI, чия питома вага складає - 10?⁹. Таким чином, виявлені перевищування дискримінантного рівня пептидів свідчили про міокардиальну дисфункцію, індуційовану тривалим, більш ніж 3 роки аутоімуним процесом, у хворих на ЮРА СФ та СВФ з ФН II ступеня, при довготривалому перебігу, з максимальним ступенем СНДСТ. Виявлено зв'язок Тн I і NT proBNP, маркерів хронічного запалення та процесів внутріклітинної деградації та репарації клітин серцевих м'язів.

В процесі СКЛ відзначалось зменшення суб'єктивних проявів, що характеризує якість життя хворих на ЮРА (головний біль, астенічні прояви, кардіалгії, артралгії, серцебиття), більш выражене у дітей, які отримали в лікуванні курс метаболічної терапії. По закінченні реабілітаційних заходів збільшилася кількість дітей, що не мали скарг: на 10,8% при традиційоному СКЛ та на 17,8% - при застосуванні у комплексі СКЛ препарата «кардонат». Було зафіксовано позитивний вплив СКЛ у вигляді зниження порушення ритму і провідності серця на 8,1 %, більш значущий при включенні у реабілітаційний комплекс препарату «кардонат» - на 15,6%. Позитивну динаміку, ймовірно, зумовлено вегето-коригуючим ефектом СКЛ та використанням метаболічного регулятора, що нормалізує механізм енергообміну клітин. Застосування кардіопротектора метаболічного ряду зменшило прояви аритмії у хворих на ЮРА та був отриманий довготривалий антиаритмічний ефект, визначений через 1 рік. Це підтверджує зворотній характер морфофункціональних порушень у міокарді при ЮРА та обгрунтовує необхідність проведення повторних курсів метаболічної корекції.

Після реабілітації зафіксована позитивна динаміка у вигляді вірогідного (р<0,05) зниження первинно підвищених показників ЧСС у хворих на ЮРА при СВФ на 7,1% та при СФ на 11,6 %, більш виражена при застосуванні метаболічної терапії препаратом «кардонат» на етапі СКЛ при СВФ на 9,4% та при СФ на 11,6%. Виявлена позитивна динаміка ЧСС, на нашу думку, стала наслідком відновлення функціонального стану ССС, під впливом вегетативної регуляції, стимуляції реакцій саногенезу, більш вираженого при застосуванні метаболичної терапії.

Виявлені вірогідно (р<0,01 і р<0,001) найбільш вагоме зниження первинно підвищених показників АТ (при СФ по срДобСАТ на 5,4% по срДобДАТ на 11,9%; при СВФ по срДобСАТ на 4,7% по срДобДАТ на 7,3%); ІЧ (при СФ по срДнАТ на 61,2%, при СВФ по срДнАТ на 58%, по срНчАТ на 50,9%), та зниження ДІ. Отримані дані зазначали про збалансування вегетативної регуляції при комбінованому СКЛ з метаболічною корекцією препаратом «кардонат». На тлі СКЛ зафіксовано відновлення ВСР із зменшенням симпатикотоничного впливу, що вірогідно (р<0,05; р<0,01) свідчило про поліпшення функціонального стану ССС - підвищення адаптації міокарду, з включенням метаболічної корекції препаратом «кардонат». Отримано вірогідні (p<0,05; p<0,01) зниження даних та відновлення добових показників ЧСС, АТ і ВСР на СКЛ є наслідком дії препарату «кардонат» на метаболізм міокарду і клітин ендотелію судин, сприяючи поліпшенню кровообігу в патологічно змінених судинах. Було виявлено вірогідне (p<0,05; p<0,01) зниження рівня ТнI в 1,4 рази і NT proBNP в 1,3 рази у процесі санаторно-курортної реабілітації. Однак, значне зниження спостерігалось при включенні в курс СКЛ метаболічної терапії (ТнI в 1,6 рази і NT proBNP в 1,5 рази), що свідчило про поліпшення енергетичного статусу міокарда та зниження напруги адаптаційних реакцій у хворих на ЮРА. Таким чином, в процесі санаторно-курортної реабілітації у хворих на ЮРА було виявлено оптимальний терапевтичний ефект після санаторно-курортного лікування, який спостерігався при поєднаному застосуванні метаболічної корекції препаратом «кардонат», що сприяло відновленню функціонального стану ССС у вигляді балансуючого впливу на серцевий м'яз та покращення тонусу судин.

Отже, поєднання клінічних, функціональних та біохімічних досліджень дозволили виявити факти порушення функції серця, що вказує на зв'язок цих змін з хронічним аутоімуним процесом. Підтвердженням цього є позитивна динаміка змін під впливом метаболічної корекції на етапі реабілітації у хворих на ЮРА.

Висновки

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і практичне рішення актуального наукового завдання щодо вивчення морфо-функціонального стану серцево-судинної системи у дітей, страждаючих на ЮРА та підвищення ефективності реабілітації на санаторно-курортному етапі.

1. Морфологічні дослідження дозволили виявити дистрофічні та деструктивні зміни клітин і судин міокарду при ад'ювантному артриті, які призводять до незворотних структурних перебудов м'язів. Застосування гормонального лікування зменшило деструктивно - дистрофічні порушення, однак зберігались ознаки незворотніх ультраструктурних дефектів. При використанні препарата «кардонат» зміни торкались найбільш залежних енергетично органел - мітохондрій і в меншій ступені скорочувального апарату клітин. В значній частині кардіоміоцитів превалювали ультраструктурні зміни адаптивного характеру.

2. Виявлені ознаки синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини у 82,4% хворих на ЮРА, при цьому у 34,5% дітей за даними ЭхоКГ визначались кардіальні прояви у вигляді пролапсу мітрального клапана, фальшхорд і трабекул шлуночків. Синдром НДСТ частіше зустрічався у хворих на ЮРА з СВФ, що визначало тяжкість перебігу ЮРА.

3. Проведення холтеровського моніторування дозволило вперше виявити латентні порушення ритму і провідності серця у 31,1% хворих на ЮРА. Порушення провідності були визначені у 18,5% хворих, екстрасістолична аритмія у 21,8% дітей, частіше зареєстрована в групі дітей з СВФ ЮРА і при наявності СНДСТ.

4. Виявлена наявність показників ризику розвитку артеріальної гіпертензії у вигляді підвищення рівня середніх показників АТ від 90 до 95-го перцентіля у 22,2% хворих на ЮРА з СВФ і у 14,9% з СФ, збільшення індексу часа гіпертензії у 22,2% дітей з СВФ ЮРА та у 12,9% дітей з СФ, недостатнього ступеня нічного зниження АТ у 55,6% хворих СВФ і у 35,6% дітей з СФ ЮРА, а також стійкого підвищення сістоличного АТ у нічний період у 11,1% дітей з СВФ і у 4,0% дітей з СФ ЮРА.

5. Дослідження варіабельності серцевого ритму у хворих на ЮРА визначало підвищену участь вищих вегетативних центрів у формуванні серцевого ритму, напругу симпатичного відділу ВНС; при цьому, зниження показників концентрації та разкидання варіабельності серцевого ритму, а також превалювання симпатоадреналових впливів, у вигляді збільшення потужності хвиль низької частоти і дуже низької частоти, свідчило про вірогідно (р<0,01) більш виразном зниженні адаптаційного потенціалу у хворих суставно-вісцеральною формою ювенільного ревматоїдного артриту; встановлена пряма залежність зниження варіабельности серцевого ритму та збільшення потужності хвиль низької частоти від ступеню виразності СНДСТ.

6. Було виявлено перевищування дискримінантного рівня пептидів NT proBNP у 65,9 % дітей і ТнI у 9,1 % хворих на ЮРА в сироватці крові, що свідчило про міокардиальну дисфункцію, індуційовану тривалим (більш 3-х років) аутоімуним процесом, у хворих на ЮРА СФ и СВФ с ФН II ступеня, частіше визначених при швидко прогресуючому перебігу та з СНДСТ. та виразності СНДСТ. Виявлено зв'язок Тн I і NT proBNP, маркерів хронічного запалення та процесів внутріклітинної деградації та репарації клітин серцевих м'язів. Визначено, що біомаркер NT proBNP виявився більш чуттєвим біологічним медіатором функціонального стану серцевих м'язів у хворих на ЮРА, що пов'язано зі значно меншою питомою вагою - 10?¹⁵.

7. Включення в реабілітаційний комплекс курсу метаболичної терапії сприяло поліпшенню стану у 65,0% дітей з СВФ і у 70,2% дітей з СФ ЮРА за даними динаміки суб'єктивних проявів, добового біфункционального моніторування у вигляді збалансованості частоти серцевих скорочень і показників добової варіабельності серцевого ритму, встановлення циркадіаного профілю артеріального тиску, зниження частоти порушень ритму і провідності; зниження рівня кардіомаркерів ТнI і NT proBNP.

8. Результати катамнестичного спостереження хворих на ЮРА виявили збереження отриманих даних добового моніторування електрокардіограми та артеріального тиску у 64,4% дітей після курсу стандартної санаторно-курортної реабілітації з використанням метаболічного препарату «кардонат».

Практичні рекомендації

1. Обгрунтованим є проведення добового моніторування ЕКГ и АТ у хворих на ЮРА, що мають тривалісь захворювання більш ніж 3 роки, ФН II ступеня (А, Б, В), та наявність максимального ступеню синдрома недиференційованої дисплазії сполучної тканини.

2. Показанням для дослідження рівня кардіомаркера NT proBNP в сироватці крові є тривалість захворювання більш ніж 3 роки, ФН II ступеню, суставно-вісцеральна форма, та наявність максимального ступеню синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини у хворих на ЮРА.

3. Для підвишення функціонального стану серцево-судинної системи у хворих на ЮРА рекомендовано включення у стандартний комплекс санаторно-курортної реабілітації препарату «кардонат». Капсули «кардонат» використовувати за 15-20 хвилин до їжи в середину: діти віком від 4 до 15 років - по 1 капсулі 2 раза на добу, старше 15 років - по 1 капсулі 3 раза на добу, впродовж 1,5 місяців.

Список опублікованих праць за темою дисертації

аутоімунний ювенільний ревматоїдний артрит

1. Н.Н. Каладзе. Особенности сердечнососудистой системы у больных ЮРА по данным клинико-инструментальных исследований на этапе санаторно-курортной реабилитации / Н.Н. Каладзе, Л.А. Кутузова //Вестник физиотерапии и курортологии. - 2009. - № 2. - С. 80-82. (Участь у плануванні клінічних досліджень, збір, підготовка, аналіз та узагальнення даних, висновки, написання статті).

2. Кутузова Л.А. Оценка состояния сердечнососудистой системы у больных ЮРА /Кутузова Л.А. // Таврический медико-биологический вестник. - 2009.- Т. 12, № 2(46).- С. 113-117.

3. Кутузова Л.А. Динамика показателей артериального давления у больных ЮРА на этапе реабилитации / Кутузова Л.А., Каладзе Н.Н., Семеренко Л.А. // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2009. - № 3. - С. 27-31. (Участь в обстеженні дітей, збір, систематизація та аналіз результатів, написання статті).

4. Кутузова Л.А. Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани у больных ЮРА /Кутузова Л.А. //Таврический медико-биологический вестник. - 2009. - Т. 12, № 4(48). - С. 67-71.

5. Кутузова Л.А. Корреляционная связь показателей суточного мониторирования и кардимаркеров у больных ЮРА на санаторно-курортном этапе реабилитации /Кутузова Л.А., Каладзе Н.Н., Финаев К.С. // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2010. - № 3. - С. 80-82. (Участь у клінічних та лабораторних досліджень, аналіз та узагальнення даних, висновки, написання статті).

6. Каладзе Н.Н. Анализ показателей суточного мониторирования у больных ЮРА на санаторно-курортном этапе реабилитации /Каладзе Н.Н., Кутузова Л.А., Ревенко Н.А., Пидгайная А.А // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2010. - № 2. - С. 28-31. (Участь в обстеженні дітей, контроль клінічних показників, збір, аналіз та узагальнення даних, написання статті).

7. Кутузова Л.А. Анализ показателей суточного мониторирования ЭКГ и АД у больных ЮРА / Кутузова Л.А. // Таврический медико-биологический вестник. - 2010.- Т.13, № 1(49). - С. 127-132.

8. Каладзе Н.Н. Морфогенез структуры клеток и сосудов миокарда у экспериментальных животных с моделированным ЮРА / Каладзе Н.Н., Загорулько А.К., Кутузова Л.А., Новиков Н.Ю. //Таврический медико-биологический вестник. - 2010.- Т. 13, № 2.- С. 45-48. (Участь у плануванні досліджень, збір, підготовка, аналіз та узагальнення даних, написання статті).

9. Кутузова Л.А. Обменные характеристики и состояние миокарда у больных ЮРА /Кутузова Л.А. // Здоровье ребенка. - 2010. - № 2 (23). - С. 24-27.

10. Каладзе Н.Н. Корреляционный анализ динамики вариабельности ритма сердца у больных ювенильным ревматоидным артритом с применением метаболической терапии / Каладзе Н.Н., Кутузова Л.А. / Проблемні питання в лікуванні підлітків із патологією суглобів запального та дегенеративного характеру: Матеріали наук. симп. (Харків, 14 травня 2009 р.), с. 63-69. (Участь в обстеженні дітей, збір, систематизація та аналіз результатів, написання статті).

11. Нарушения сердечного ритма и проводимости у больных ЮРА / Каладзе Н.Н., Ревенко Н.А., Кутузова Л.А., Дусалеева Т.М., Семеренко Л.А. //Збірник наукових праць, присвячений памґяті професора Ю.М. Вітебського (IV випуск) «Проблемні питання педіатрії та вищої медичної освіти». Донецк: Норд-Пресс. - 2010. С. 61-65. (Участь у клінічних та лабораторних дослідженнях, аналіз та узагальнення даних, висновки, тексту публікації).

12. Пат. № 46910, UA, МПК А61К33/00. Спосіб лікування хворих на ювенільний ревматоїдний артрит / u 2009 07415 Заявл. 15.07.2009; Опубл. 11.01.2010 - Бюлл. № 1- 6 с. (співав. Каладзе Н.Н.) (Участь у розробці методу лікування, аналіз результатів, написання тексту публікації).

13. Каладзе Н.Н. Особенности холтеровского мониторирования у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом на этапе санаторно-курортной реабилитации /Каладзе Н.Н., Кутузова Л.А., Ющенко Н.В. // Таврический медико-биологический вестник. - 2008.- Т. 11, № 2.- С. 85. (Участь у плануванні клінічних досліджень, збір, підготовка, аналіз та узагальнення даних, написання тез).

14. Каладзе Н.Н. Динамика состояния сердечнососудистой системы у больных ЮРА / Каладзе Н.Н., Кутузова Л.А // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского гос. мед. университета. - 2008. - Т. 144, ч. VI. - С. 133-134. (Участь у плануванні клінічних та лабораторних дослідженнях, аналіз та узагальнення даних, висновки, написання тез).

Размещено на Allbest.ru