Обґрунтування складу, технології та дослідження вагінальних лікарських форм з полігексаметиленгуанідину фосфатом

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМЕНІ П.Л.ШУПИКА

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ ВАГІНАЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ З ПОЛІГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНІДИНУ ФОСФАТОМ

МАЛЕЦЬКИЙ МИКОЛА МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 615.454.032.671:615.31:547.495.9.012/.014

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі технології ліків Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України

Наукові керівники:

доктор фармацевтичних наук, професор

Головкін В'ячеслав Олександрович

доктор фармацевтичних наук, професор

Гладишев Віталій Валентинович

Запорізький державний медичний університет,

завідувач кафедри технології ліків

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор

Борзунов Євгеній Єрмолайович

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика

професор кафедри промислової, клінічної фармації та клінічної фармакології, доктор фармацевтичних наук, професор

Зайцев Олександр Іванович

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри процесів та апаратів

хіміко-фармацевтичних виробництв

Захист відбудеться «29» січня 2010 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м.Київ, вул.
Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, професор Л.Л. Давтян

Размещено на http://www.allbest.ru/

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

вагінальний лікарський полігексаметиленгуанідин фосфат

Актуальність теми. Проблема сучасної терапії інфекційних захворювань сечостатевих органів набуває особливого значення завдяки широті їх розповсюдження, частотою ускладнень та необхідності специфічного тривалого лікування.

Особливої уваги потребує лікування захворювань що передаються статевим шляхом (ЗПСШ) внаслідок високої ймовірності розвитку ускладнень, що можуть призвести до порушень репродуктивної функції, патологій плоду та новонароджених, тощо.

Сучасна концепція лікування інфекційних уражень урогеніталій базується на цілеспрямованому етіотропно та патогенетично обгрунтованому призначенні ефективних лікарських засобів. При цьому найважливішого значення набуває правильний вибір лікарської тактики та відповідних фармакотерапевтичних засобів з урахуванням специфічних особливостей патології.

Основними напрямками етіотропної терапії інфекційних захворювань сечостатевих органів є призначення системних антибіотиків, місцевих антимікробних засобів, а також їх комбінацій та імуностимулюючих засобів.

Незважаючи на свою ефективність, антибіотики мають ряд суттєвих недоліків, серед яких виникнення резистентних штамів збудників інвазій, висока ймовірність виникнення численних побічних реакцій, що робить доцільним застосування антибіотикотерапії лише при лікуванні гострих уражень сечостатевих органів.

Ефективним вирішенням проблеми терапії ЗПСШ у жінок є застосування м'яких лікаських засобів для вагінального застосування з антисептиками широкого спектру дії. При локальному застосуванні антисептичних препаратів досягається значне зниження активності і кількості патогенних мікроорганізмів, вдається зберегти необхідний нормобіоценоз вагінального середовища, зменшити ризик побічних проявів від лікування.

Завдяки поєднанню ефективності прямої доставки діючих речовин до вогнища захворювання та зменшення негативних побічних наслідків вагінальні лікарські засоби є перспективними для розширення асортименту існуючих та розробки нових лікарських засобів антимікробної дії.

В ряду нових антисептичних засобів, які найбільш повно відповідають вимогам щодо лікування і профілактики ЗПСШ, провідне місце займають полімерні сполуки гуанідину, зокрема полігексаметиленгуанідину фосфат (ПГМГФ), що мають широкий спектр антимікробної активності і низький рівень токсичності.

Розробка нових науково обґрунтованих технологій виготовлення вагінальних лікарських засобів на основі ПГМГФ для терапії ЗПСШ дослідження їх біофармацевтичних, фармакотехнологічних властивостей та розробка нормативної документації з метою серійного виготовлення має науковий та практичний інтерес, дозволить розширити номенклатуру вітчизняних антимікробних препаратів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету „Розробка складу, технології та біофармацевтичні дослідження м'яких лікарських форм антимікробної дії” (№ Держ. реєстрації 0130U000938). Тема дисертаційної роботи затверджена на засіданні проблемної комісії „Фармація” МОЗ та АМН України (протокол №36 від 16.02.2005р.) та на засіданні вченої ради ЗДМУ (протокол № 9 від 24.05.2005р.).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка складів і науково обґрунтованих технологій виготовлення вагінальних лікарських форм з ПГМГФ - супозіторіїв та гелю, що мають високу специфічну ефективність, біологічну доступність та стабільність, на підставі дослідження їх фізико-хімічних, біофармацевтичних, реологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

- проаналізувати та узагальнити сучасні літературні дані щодо застосування м'яких лікарських форм антисептичної дії для профілактики і лікування ЗПСШ у жінок;

- науково обґрунтувати вибір фармацевтичних факторів і виду основи, поверхнево активних речовин (ПАР), технології приготування для вагінальних супозиторіїв та гелю;

- визначити параметри фармацевтичної доступності ПГМГФ у запропонованих антисептичних засобах;

- дослідити протимікробну активність гелю і супозиторіїв для вагінального застосування;

- розробити і обґрунтувати технологію виготовлення розроблених лікарських засобів;

- вивчити стабільність розроблених лікарських форм в процесі зберігання;

- вивчити специфічну активність та нешкідливість створених вагінальних засобів;

- розробити нормативну документацію на м'які лікарські форми антисептичної дії для вагінального застосування.

Об'єкт дослідження - субстанція полігексаметиленгуанідину фосфату, допоміжні речовини (гелеві та супозиторні основи-носії, поверхнево-активні речовини, тощо), м'які вагінальні лікарські форми.

Предмет дослідження - розробка науково обґрунтованих складів і технології м'яких лікарських форм для вагінального застосування у вигляді гелю і супозиторіїв з полігексаметиленгуанідину фосфатом.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань використовували органолептичні, технологічні, фізико-хімічні (визначення рН, колоїдної стабільності, термостабільності, тощо), реологічні (визначення дотичної напруги зсуву, ефективної в'язкості, «механічної стабільності», тощо), мікробіологічні (метод дифузії в агар, визначення мікробіологічної чистоти, тощо), біофармацевтичні (визначення кінетики вивільнення діючих речовин), фармакологічні (визначення гострої та хронічної токсичності, специфічної активності) методи досліджень, що дозволяють об'єктивно оцінити якісні та кількісні характеристики антисептичних засобів на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних і мікробіологічних досліджень науково обґрунтовано раціональний склад і технологію вагінального гелю та супозиторіїв з ПГМГФ для лікування та профілактики інфекційних уражень сечостатевої системи жінок, що мають високу антимікробну активність і стабільність.

Вперше всебічно вивчені фізико-хімічні, технологічні, мікробіологічні та біофармацевтичні властивості розроблених вагінальних засобів, досліджено вплив допоміжних речовин на показники фармацевтичної доступності ПГМГФ.

Експериментально встановлена висока антимікробна активність розроблених засобів з ПГМГФ, відсутність алергізуючої та місцевоподразнюючої дії при їх застосуванні. Досліджена стабільність розроблених вагінальних лікарських засобів, умови зберігання та термін їх придатності.

Практичне значення одержаних результатів. Створено та запропоновано для практичної медицини два нових вагінальних лікарських засоби з ПГМГФ у формі гелю і супозиторіїв для профілактики і лікування бактеріальних уражень сечостатевих органів у жінок.

Розроблено і видано Укрмедпатентінформом інформаційні листи МОЗ України за проблемою «Фармація» «Виготовлення вагінальних супозиторіїв антисептичної дії в умовах аптеки» (№ 207-2006) і «Виготовлення гелю вагінального з антимікробною дією в умовах аптек» (№ 148-2007). Матеріали інформаційних листів впроваджені в практику: Львівської обласної аптечної корпорації (акт впровадження від 25.09.2008р.), Тернопільського обласного виробничо-торгового аптечного об'єднання (акт впровадження від 05.04.2007р.), Дніпропетровського ОКП «Фармація» (акт впровадження від 10.02.2007р.), Обласного комунального фармацевтичного підприємства «Херсоноблфармація» (акт впровадження від 10.06.2008р.), ЗАТ «Ліки Кіровоградщини» (акт впровадження від 13.03.2008р.), ЗАТ «Аптеки Запоріжжя». Окремі фрагменти роботи впроваджено у навчальний процес: кафедри аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 02.09.2008 р.), кафедри фармації Івано-Франківського державного медичного університету (акт впровадження від 02.06.2008р), фармацевтичного факультету Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 01.04.2008р.), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 16.04.2008 р.), кафедри технології ліків П'ятигорської державної фармацевтичної академії, кафедри фармації Кубанського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Особисто автором здійснено інформаційний пошук, проаналізовано та узагальнено дані літератури стосовно поставлених завдань. Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено склад і технологію антисептичних засобів для вагінального застосування з ПГМГФ. Проведено фізико-хімічні, технологічні, біофармацевтичні дослідження запропонованих засобів. За участю автора досліджені нешкідливість та специфічна активність м'яких лікарських засобів антимікробної дії: вагінальних супозиторіїв «Вагісан» та вагінальнгого гелю. Результати досліджень статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано здобувачем. Наукові праці опубліковані у співавторстві з: Гладишевим В.В., Головкіним В.О., Гусаковою Л.В., Головкіним А.В., Пухальською І.О., Нікітюком І.М., Люлько О.О., Дюдюном А.Д., Ткачом В.І., Куманьовою М.О., Головей О.П., Кружновою К.В. Особистий внесок автора наведений за текстом дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на 66-й Студентській Науковій Конференції «Досягнення сучасної медицини» (м. Львів, 2005р.); ІІ міжвузівській наукової конференції студентів та молодих вчених (м. Вінниця, 2005р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих учених «Актуальні питання медицини і фармації» (м. Запоріжжя, 2006р., 2007р., 2008р.); Другій міжнародній конференції «Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок» (м. Харків, 2006р.); науково-практичній конференції «Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури» (м. Харків, 2007р.).

Публікації. За результатами дисертаційних досліджень опубліковано 24 наукових роботи, у тому числі 10 наукових статей (5 статей у наукових фахових виданнях), 9 тез доповідей, 2 інформаційні листи, деклараційний патент на винахід України, 2 патенти України на корисну модель.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), матеріалів і методів дослідження (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаної літератури та додатків. Дисертація викладена на 159 сторінках друкованого тексту (обсяг основного тексту 119 сторінок) , вміщує 34 таблиці, ілюстрована 10 рисунками та містить 16 додатків (16 сторінок). Список використаної літератури включає 184 джерела, з яких 41 - іноземне.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розділ 1. Сучасні аспекти створення і застосування вагінальних лікарських засобів

У розділі проаналізовано та узагальнено дані сучасних джерел літератури щодо стану патогенезу і фармакотерапії захворювань запальних інфекційних уражень жіночих сечостатевих органів. Виявлені переваги вагінального застосування лікарських засобів при терапії бактеріальних вагінозів, надана характеристика основних фармацевтичних факторів, шляхом зміни яких можна регулювати ефективність вагінальних лікарських засобів. Наведена сучасна номенклатура вагінальних лікарських засобів на Україні і визначені перспективні напрямки її розвитку.

Обґрунтована доцільність розробки оптимальних технологій створення м'яких лікарських засобів для вагінального застосування на основі полімерних гуанідинових сполук із застосуванням сучасних фізико-хімічних, біофармацевтичних, реологічних, мікробіологічних та фармакотехнологічних методів досліджень.

Розділ 2. Обґрунтування загальної концепції та методів досліджень

У розділі викладена загальна методологія проведення досліджень, характеристика діючих та допоміжних речовин, які визначають технологію виготовлення м'яких вагінальних лікарських форм антимікробної дії.

При розробці нових вагінальних лікарських засобів для місцевої дії як основна біологічно активна речовина був застосований полігексаметиленгуанідину фосфат (ПГМГФ) вітчизняного виробництва. Як допоміжні речовини використані: проксанол-268, пропіленгліколь, поліетиленоксид-400, поліетиленоксид-1500, твін-80, метилцелюлоза, ентеросгель, гліцерин, моногліцериди дистильовані, якість яких відповідала вимогам нормативної документації.

Обґрунтований вибір методик, що використані для проведення біофармацевтичних, технологічних, фізико-хімічних, реологічних, біологічних методів досліджень. Запропонована та опрацьована оригінальна амперометрична методика кількісного визначення полігексаметиленгуанідина фосфату у субстанції і лікарських формах, що відзначається високою чутливістю, специфічністю, точністю, відтворюваністю та простотою виконання.

Розділ 3. Біофармацевтичне обґрунтування складу, технології і дослідження вагінальних супозиторіїв з ПГМГФ

З метою визначення раціональної концентрації ПГМГФ у м'яких вагінальних лікарських формах методом «колодязів» проведені дослідження антимікробної активності модельної лікарської форми - гелю на основі 5% розчину метилцелюлози з 5% додатком гліцерину по відношенню до тест-штаммів патогенних бактерій і грибів - Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Bacillus anthracoides, Candida albicans. Виявлено, що 0,5% концентрація ПГМГФ забезпечує високий рівень антимікробної активності, що статистично не відрізняється від більш високих концентрацій лікарської речовини.

Досліджена стабільність композицій ПГМГФ з основними допоміжними речовинами, що використовуються у екстемпоральному та промисловому виробництві м'яких вагінальних лікарських форм. Результати досліджень дозволили значно звузити асортимент основ-носіїв, ПАР, тощо для експериментального обгрунтування лікарських засобів з ПГМГФ для вагінального застосування.

Для вивчення впливу супозиторних основ і ПАР на показники якості вагінальних супозиторіїв з ПГМГФ використовували основи-носії та допоміжні речовини, які застосовуються у промисловому і аптечному виробництві супозиторіїв та були сумісні з діючою речовиною. Для зменшення кількості дослідів та підвищення об'єктивності результатів дослідження з добору оптимальної основи та ПАР дослідження провели згідно з планом двохфакторного дисперсійного аналізу. Супозиторії готовили методом виливання у форми від напівавтомата Франко-Креспі. Кількість ПАР складала 0,01г, вміст ПГМГФ - 0,0075г на кожен супозиторій. Як параметр оптимізації застосували інтенсивність вивільнення ПГМГФ із супозиторних композицій через природню мембрану - щойновідпрепаровану пряму кишку щура у водне середовище з температурою 37о±0,5оС на приладі АК-1 «коливаючий кошик». Кількісне визначення ПГМГФ у діалізатах проводили амперометрично через 60 хвилин від початку діалізу. Матриця планування та результати визначень вмісту ПГМГФ у діалізаті наведені у табл. 1.

Таблиця 1

Матриця планування і результати визначення концентрації ПГМГФ у діалізатах через 60 хв., %

Фактор А: Супозиторні основи	Фактор В: ПАР	Сума
	в1 - МГД	в2 - синтет. жирні спирти	в3 - твін -80	в4 - без ПАР
а1 - твердий жир	12,39	12,14	12,25	13,45	50,23
а2 - ЗЖО	15,42	14,83	15,06	18,69	64
а3 - ПЕО	19,36	18,88	18,96	22,55	79,75
а4 - Желатино-гліцеринова	21,63	20,18	22,07	26,57	90,45
Сума	68,8	66,03	68,34	81,26	284,43

Дисперсійний аналіз отриманих результатів підтвердив, що вид основи-носія і ПАР достовірно впливають на повноту вивільнення (Fексп > Fтабл). Перевірку рівня значущості різниці між середніми результатами для факторів провели за допомогою розрахунку критерію Дункана, що дозволило побудувати наступні ряди впливу: а4>a3>a2>a1 i в4>в1 (в2; в3).

Таким чином, у відповідності з отриманими результатами найбільш високий рівень вивільнення ПГМГФ з супозиторіїв забезпечує желатино-гліцеринова основа, далі за значимістю йдуть ПЕО-основа та ліпофільні основи. Вид ПАР не має статистично значущого впливу на вивільнення ПГМГФ.

Дослідження динаміки вивільнення ПГМГФ з желатино-гліцеринової, ПЕО-основи, основи твердий жир та заводської жирової основи без додавання ПАР дозволили вираховувати константи швидкості вивільнення і період напіввивільнення діючої речовини з супозиторіїв, як перший крок визначення фармацевтичної доступності. Отримані дані підтверджують доцільність використання гідрофільних основ для виготовлення вагінальних супозиторіїв з ПГМГФ.

Вивчення структурно-механічних показників супозиторних мас з ПГМГФ на желатино-гліцеріновій та ПЕО основах проведено за допомогою віскозіметра «Реотест-2» з конусно-платівковим пристроєм. На основі результатів залежності дотичної напруги зсуву від швидкості деформаціі побудовані реограми плину супозиторних мас на поліетиленоксидній та желатино-гліцеріновій основах. Встановлена величина значення «механічної стабільності» системи на желатино-гліцериновій основі дорівнює 11,72, що вказує на незворотний характер деформацій та її нестабільність при тривалому зберіганні. Показник значення «механічної стабільності» для системи з ПГМГФ на ПЕО-основі (3,32) свідчить про її тиксотропний характер і дає можливість позитивно прогнозувати стабільність її консистентних властивостей у часі. Наявність в структурі супозиторної маси на поліетиленоксидній основі значної кількості коагуляційних зв'язків та більша величина ефективної в'язкості, ніж у порівнюваної супозиторної маси, прогнозує цю систему як більш стійку при значних механічних впливах, що виникають при формуванні, пакуванні та транспортуванні супозиторіїв.

Антимікробну активність вагінальних супозиторіїв з ПГМГФ на желатино-гліцериновій та ПЕО-основах досліджували на патогенних штамах бактерій і грибів методом дифузії у живильне середовище. Як препарат порівняння використовували вагінальні супозиторії «Гравагін» виробництва СП "Сперко Україна". Результати досліджень з порівняння антимікробної активності супозиторіїв наведені в табл. 2.

Встановлено, що розроблені лікарські форми мають широкий спектр фунгіцидної і антибактеріальної активності відносно основних збудників урогенітальних інвазій, що перевищує таку відомого препарату «Гравагін». При цьому, за показником мікробіологічної ефективності, не існує статистично значущої різниці у використанні желатин-гліцеринової та ПЕО основ.

На підставі даних проведених комплексних досліджень супозиторії вагінальні з ПГМГФ на желатино-гліцериновій основі рекомендовані нами для екстемпорального виготовлення, а супозиторії вагінальні з ПГМГФ на поліетиленоксидній основі - для виробництва в промислових умовах. Розроблені технології приготування вагінальних супозиторіїв «Вагісан» в умовах аптеки і фармацевтичного підприємства залежно від виду основи-носія. Технологічна схема виготовлення вагінальних супозиторіїв “Вагісан” у промислових умовах представлена на рис. 1.

Таблиця 2

Порівняльна антимікробна активність вагінальних супозиторіїв (зони затримки росту, М±m)

Об'єкт дослідження	Bacillus anthracoides strain PIDS 96	Candida albicans strain 855 - 653	Escherichia coli strain АТСС 25992	Proteus vulgaris strain 209	Staphy-lococcus aureus strain 209P
1. Супозиторії «Гравагін»	18,8±1,6	21,6 ±1,9	22,4±1,9	17,4±1,4	25,6±1,4
2. Супозиторії «Вагісан» на желатино-глі-цериновій основі	26,8±1,6 tексп.=9,70	31,4 ±1,9 tексп.=10,22	31,8±1,6 tексп.=10,51	31,2±1,6 tексп.=17,82	37,8±1,8 tексп.=14,58
желатино-глі-церинова основа-плацебо	ріст	ріст	ріст	ріст	ріст
3. Супозиторії «Вагісан» на ПЕО основі	26,4±1,4 tексп.=9,81 t'експ.=0,52	30,6±1,7 tексп.=9,94 t'експ.=0,88	34,0±1,8 tексп.=12,50 t'експ.=2,53	33,4±1,9 tексп.=18,86 t'експ.=2,46	38,4±1,4 tексп.=17,75 t'експ.=0,72
ПЕО основа-плацебо	ріст	10,0 ±1,5	ріст	10,0 ±1,0	10,0 ±1,5

Вивчення стабільності розроблених лікарських засобів довели, що основні показники якості і антимікробна активність супозиторіїв вагінальних «Вагісан» на поліетиленоксидній основі не змінюються протягом 24 місяців зберігання, а на желатиново-гліцериновій основі протягом 6 місяців зберігання при кімнатній температурі (20±5°С).

Розділ 4. Розробка складу, технології і біофармацевтичні дослідження вагінального гелю з полігексаметиленгуанідину фосфатом

Гелі для вагінального застосування відзначаються рядом позитивних споживчих характеристик: легко застосовуються, добре розподіляються на слизових оболонках, швидко вивільняють діючі речовини, не залишають плям на одязі.

Ефективність і безпечність вагінальних лікарських засобів в значній мірі залежить від обґрунтованого вибору компонентів лікарської форми, їх фізико-хімічних і фармакологічних властивостей, адекватної технології виробництва і ряду інших змінних факторів.

Як носії для вагінального гелю з ПГМГФ досліджені гелеві основи, що широко застосовуються у виробництві такої лікарської форми і описані у літературі, а також з урахуванням сумісності компонентів, досліджених у розділі 3.

Дослідження проводили за схемою трьохфакторного дисперсійного аналізу. Змінними фармацевтичними факторами виступали:

Фактор А - гелеутворювач (а1 - метилцелюлоза; а2 - ОПМЦ; а3 - полівінілпіролідон; а4 - ентеросгель; а5 - проксанол-268).

Фактор В - гідрофільний розчинник (b1 - пропіленгліколь; b2 - ПЕО-400; b3 - гліцерин; b4 - ПЕО 400:пропіленгліколь:гліцерин = 1:1:1; b5 - гліцерин:ПЕО 400 = 1:1).

Фактор С - ПАР (с1 - воски емульсійні; с2 - моногліцериди дистильовані; с3 - твін-80; с4 - синтетичні жирні спирти с17-с21; с5 - без ПАР).



Рис. 1. Блок-схема технологічного процесу виробництва вагінальних супозиторіїв «Вагісан»

Склад досліджуваних композицій наведений у таблиці 3.

Таблиця 3

Склади модельних селевих систем для дослідження впливу виду основи на інтенсивність вивільнення ПГМГФ

ПГМГФ	Метилцелюлоза	ОПМЦ	Полівінілпіролідон	Ентеросгель	Проксанол-268	Пропіленгліколь (ПГ)	ПЕО-400	Гліцерин (ГЛ)	Воск емульсійний	Моногліцериди дистильовані (МГД)	Твін-80	Синтет.жирні спирти с17-с21	Вода очищена
2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15
0,5	5,0					10,0			0,1				до 100,0
0,5	5,0						10,0			0,1			до 100,0
0,5	5,0							10,0			0,1		до 100,0
0,5	5,0					3,3	3,3	3,3				0,1	до 100,0
0,5	5,0						5,0	5,0					до 100,0
0,5		3,0				10,0				0,1			до 100,0
0,5		3,0					10,0				0,1		до 100,0
0,5		3,0						10,0				0,1	до 100,0
0,5		3,0				3,3	3,3	3,3					до 100,0
0,5		3,0					5,0	5,0	0,1				до 100,0
0,5			10,0			10,0					0,1		до 100,0
0,5			10,0				10,0					0,1	до 100,0
0,5			10,0					10,0					до 100,0
0,5			10,0			3,3	3,3	3,3	0,1				до 100,0
0,5			10,0				5,0	5,0		0,1			до 100,0
0,5				50,0		10,0						0,1	до 100,0
0,5				50,0			10,0						до 100,0
0,5				50,0				10,0	0,1				до 100,0
0,5				50,0		3,3	3,3	3,3		0,1			до 100,0
0,5				50,0			5,0	5,0			0,1		до 100,0
0,5					25,0	10,0							до 100,0
0,5					25,0		10,0		0,1				до 100,0
0,5					25,0			10,0		0,1			до 100,0
0,5					25,0	3,3	3,3	3,3			0,1		до 100,0
0,5					25,0		5,0	5,0				0,1	до 100,0

Виготовлені гелеві композиції мали значення рН в межах норми (4,5-6,5), характеризуються термо- та колоїдною стабільністю, кількісний вміст ПГМГФ в гелях знаходиться в межах 0,5±0,02%.

Динаміку вивільнення ПГМГФ з м'яких лікарських форм, як перший етап визначення біологічної доступності, вивчали методом рівноважного діалізу за Л. Крувчинським: у воду очищену з температурою 34°±1°С через целофанову плівку за ГОСТ 7730-89. Відбір проб діалізату для всіх зразків проводили через 60 хв. Вивчення кількісного вмісту речовини, що вивільнилася проводили амперометричним методом. Матриця планування експерименту та результати визначень вмісту ПГМГФ у діалізаті наведені у табл. 4.

Таблиця 4

Матриця планування експерименту та концентрація
вивільнення (%) ПГМГФ з гелевих композицій (інтервал 60 хв.)

Фактор А	Фактор В/Фактор С
	b1	b2	b3	b4	b5
а1	с1	с2	c3	c4	c5
	11,07	15,39	12,68	13,02	14,04
а2	с2	с3	с4	с5	с1
	13,58	14,76	13,25	13,77	11,28
а3	с3	с4	с5	с1	с2
	15,03	15,45	14,02	12,88	13,94
а4	с4	с5	с1	с2	с3
	4,75	5,08	3,61	4,18	4,35
а5	с5	с1	с2	с3	с4
	24,75	22,08	22,11	23,64	22,45

Дисперсійний аналіз результатів досліджень підтвердив значимість (р=0,05) впливу факторів: виду гелеутворюючої субстанції (фактор А), гідрофільного розчинника (фактор В) і ПАР (фактор С) на вивільнення активнодіючої речовини із гелевих композицій. Перевірку значущості різниці між середніми результатами для всіх рівнів факторів А, В і С провели за допомогою множинного рангового критерію Дункана.

Це дозволило побудувати такі ряди впливу рівнів значимих факторів на вивільнення ПГМГФ з гелевих композицій:

a5>a3> a1(a2)>a4; b2, b1>(b3, b5, b4); c3>c4>c5>(c2, c1)

На підставі отриманих даних для подальших досліджень відібрано м'яку лікарську форму на основі проксанолу-268 (а5), гідрофільного розчинника ПЕО-400 (b2) та ПАР-твіну 80 (с3).

Для об'єктивної оцінки реологічних властивостей гелю вагінального з ПГМГФ на основі проксанолу вивчили його структурно-механічні характеристики за допомогою ротаційного віскозиметру Реотест-2 з циліндричним пристроєм. Реограмма плину лікарської форми наведена на рис. 2.

Рис. 2. Реограма плину гелю вагінального на основі проксанолу-268 з ПГМГФ

З її аналізу виявлено, що реологічні властивості розробленого гелю характеризують його як тиксотропну систему (МС=1,17) , що відповідає вимогам до високостабільних мазевих композицій та вкладаються в межі реологічного оптимуму при намазуванні.

Антимікробну активність гелевих композицій з ПГМГФ на основі проксанолу визначали методом дифузії в агаризовані середовища (метод „колодязів”). Як препарат порівняння використовували вагінальний гель «Метрогіл» виробництва Unique Pharmaceutical Laboratories (Індія). Результати досліджень наведені у табл. 5.

Таблиця 5

Порівняльна антимікробна активність вагінальних гелів (зони затримки росту, М±m)

Об'єкт дослідження	Bacillus anthracoides strain PIDS 96	Candida albicans strain 855 - 653	Escherichia coli strain АТСС 25992	Proteus vulgaris strain 209	Staphy-lococcus aureus strain 209P
«Метрогіл» вагінальний гель	28,0±2,0	23,4±1,4	25,4±2,1	22,8±1,0	26,0±1,5
Гель з ПГМГФ на основі проксанолу-268	35,2±2,8 tексп.=5,80	36,6±2,4 tексп.=13,07	35,4±2,1 tексп.=9,45	31,6±1,4 tексп.=13,91	38,4±1,4 tексп.=16,57
Гель-плацебо на основі проксанолу-268	ріст	10,0±1,5	10,0±2,5	10,0±0,7	15,0±2,0

Одержані результати свідчать, що гель на основі проксанолу, порівняно з гелем «Метрогіл» промислового виробництва, має вищу активність по відношенню до досліджуваних тест-штамів мікроорганізмів. Основа-плацебо з проксанолом також проявляє слабку антибактеріальну активність по відношенню до штамів Candida albicans, Escherichia coli, Proteus vulgaris та Staphylococcus aureus.



Рис. 3. Блок-схема технологічного процесу виробництва гелю вагінального з ПГМГФ

Таким чином виявлено, що оптимальні біофармацевтичні, мікробіологічні та реологічні властивості забезпечує гель для вагінального застосування з ПГМГФ такого складу:

Полігексаметиленгуанідину фосфат 0,5

Проксанол-268 25,0

ПЕО-400 30,0

Пропіленгліколь 5,0

Твін-80 0,1

Вода очищена до 100,0

Дослідження стабільності розробленого фармакотерапевтичного засобу показали, що основні показники якості вагінального гелю з ПГМГФ та його антимікробна активність не змінюються протягом 24 місяців зберігання при температурі 20±5°С.

На підставі результатів експериментальних досліджень та з врахуванням особливостей виготовлення та застосування м'яких лікарських форм для вагінального застосування розроблена технологічна схема виробництва гелю з ПГМГФ у промислових умовах і представлено виклад технологічного процесу виготовлення. Блок-схема технологічного процесу наведена на рис. 3.

Також запропонована зручна технологія виготовлення вагінального гелю для екстемпоральних умов.

Розділ 5. Біологічні дослідження вагінальних лікарських засобів з ПГМГФ

Фармакологічні дослідження розроблених вагінальних супозиторіїв та гелю з ПГМГФ проведені на кафедрі фармакології ЗДМУ під керівництвом завідувача кафедри, професора Белєнічева І. Ф.

Дослідження гострої токсичності розроблених лікарських форм проведене на щурах лінії Вістар довело, що вагінальні супозиторії «Вагісан» і гель вагінальний з ПГМГФ відносяться до класу практично нетоксичних речовин.

Вивчення алергізуючої дії вагінальних засобів з ПГМГФ виявило, що вагінальний гель з ПГМГФ не є алергеном.

Дослідження місцево-подразнюючої дії вагінальних засобів з ПГМГФ, проведені на білих безпородних кролях методом кон'юктивної проби. Відсутність іритативної дії з боку слизової оболонки ока кролів свідчить про відсутність місцево-подразнюючого впливу гелю і супозиторіїв з ПГМГФ.

Вивчення можливої загальнотоксичної дії вагінальних лікарських засобів із ПГМГФ на основні системи організму лабораторних тварин показало, що їхнє тривале застосування не приводить до негативних змін фізіологічних процесів.

ВИСНОВКИ

1. На основі комплексних фармакотехнологічних, біофармацевтичних, фізико-хімічних, реологічних і біологічних досліджень розроблені оптимальні склади і технологія вагінальних супозиторіїв на желатино-гліцериновій основі для екстемпорального виготовлення та на ПЕО-основі для промислового виробництва і гелю вагінального з полігексаметиленгуанідину фосфатом (ПГМГФ).

2. Запропоновані лікарські форми забезпечують високий рівень специфічної активності, безпечність і стабільність виготовлених форм протягом шести місяців зберігання при температурі 20±5°С (супозиторії на желатино-гліцериновій основі) і 24 місяців зберігання (супозиторії на ПЕО-основі та гель на основі проксанолу) при температурі 20±5°С.

3. Природа основи-носія та вид поверхнево активних речовин мають суттєвий вплив на інтенсивність вивільнення полігексаметиленгуанідину фосфату із супозиторіїв. Реологічні властивості розроблених вагінальних супозиторіїв на желатино-гліцериновій основі і ПЕО-основі перебувають в зоні структурно-механічного оптимуму консистенції супозиторіїв. При цьому значення «механічної стабільності» розроблених вагінальних супозиторіїв (11,72 и 3,32 відповідно) вказують на перспективність використання ПЕО-основи в промисловому виробництві цієї лікарської форми та доцільність екстемпорального виготовлення супозиторіїв на желатино-гліцериновій основі.

4. Встановлено, що розроблений вагінальний гель з ПГМГФ на основі проксанолу забезпечує інтенсивне вивільнення діючої речовини, по реологічним показникам відноситься до тиксотропних систем, характеризується оптимальним показником механічної стабільності 1,17 і намазуваністю, знаходиться в зоні реологічного оптимуму консистенції для гідрофільних мазей.

5. В порівняльних мікробіологічних дослідженнях встановлено, що вагінальний гель і супозиторії «Вагісан» з ПГМГФ за величиною зон затримки росту патогенних мікроорганізмів Bacillus anthracoides, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus і Candida albicans переважають такі сучасні засоби як «Метрогіл - вагінальний гель» та «Гравагін - вагінальні супозиторії» для терапії запальних мікробних інвазій.

6. Доклінічними дослідженнями розроблених вагінальних лікарських форм встановлена відсутність місцевоподразнювальної, алергізуючої дії та практична безпечність супозиторіїв і гелю з ПГМГФ.

7. Екстемпоральна технологія виготовлення вагінальних супозиторіїв і гелю з ПГМГФ викладена в виданих Укрмедпатентінформом Міністерства охорони здоров'я України інформаційних листах по проблемі «Фармація», матеріали яких впроваджені в аптечні заклади Дініпропетровської, Кіровоградської, Херсонської, Львівської, Тернопільської областей, а також до навчального процесу ряду вищих навчальних закладів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Головкін В.О. Біофармацевтичні дослідження нового вітчизняного антисептика. Повідомлення ІІ. Вивчення кінетики полігексаметиленгуанідину фосфату для супозиторіїв / В.О. Головкін, М.М. Малецький, І.О. Пухальська, Л.В. Гусакова // Запорожский медицинский журнал. -- 2004.-- №6. -- С. 106--108. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, обробку та інтерпретацію отриманих даних).

2. Головкін А.В. М'яка лікарська форма для вагінального застосування з дезінфектантом «Гембар» / А.В. Головкін, М.М. Малецький, В.В. Гладишев // Вісник фармації. -- 2005. -- № 3(43). -- С. 55--58. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

3. Малецький М.М. Розробка нової дифільної основи для супозиторіїв // Запорожский медицинский журнал. -- 2006. -- №5. -- С. 155--158.

4. Малецький М.М. Особливості добору допоміжних речовин при розробці гелю антимікробної дії / М.М. Малецький, О.Р. Найдук // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Зб. наук. стат. -- 2008. -- Вип. XХI., Т2 -- С. 137--141. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

5. Малецький М.М. Розробка та дослідження вагінальних лікарських засобів з полігексаметиленгуанідину фосфатом / М.М. Малецький, І.Ф. Белєнічев, А.В. Абрамов, В.В. Гладишев // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Зб. наук. стат. -- 2008. -- Вип. XХI., Т2 -- С. 126--131. (Дисертант здійснив літературний пошук, брав участь у проведенні експерименту, виконав обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

6. Деклараційний патент на винахід 66077 А Україна, МПК(2004) А61К9/02. Уретральні палички для лікування неспецифічних уретритів / Люлько О.О., Нікітюк І.М., Малецький М.М.; заявник та патентовласник Люлько О.О., Нікітюк І.М., Малецький М.М. -- № 2003076866 ; заявл. 21.07.2003 ; опубл. 15.04.2004, Бюл. № 4.

7. Пат. на кор. модель 20254 Україна, МПК(2006) А61К9/06. Дифільна основа для супозиторіїв / Малецький М.М., Головкін В.О.; заявник та патентовласник Малецький М.М., Головкін В.О. -- № u 2006 08056 ; заявл. 17.07.2006 ; опубл. 15.01.2007, Бюл. № 1.

8. Пат. на кор. модель 38693 Україна, МПК(2006) G01N 27/00. Спосіб кількісного визначення полігексаметиленгуанідину фосфату в субстанції / Малецький М.М., Куманьова М.О., Ткач В.І., Курінний А.В. ; заявник та патентовласник Малецький М.М., Куманьова М.О., Ткач В.І., Курінний А.В. -- № u 2008 07999 ; заявл. 12.06.2008 ; опубл. 12.01.2009, Бюл. № 1.

9. Малецький М.М. Визначення еквівалентної молярної маси полігексаметиленгуанідин фосфату амперометричним методом / М.М. Малецький, М.О. Куманьова, О.П. Головей, В.І. Ткач // «Питання хімії та хімічної технології». -- 2007. -- №6. -- С. 19--21. (Дисертант самостійно виконав обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

10. Малецький М.М. Перспективы разработки мягких парафармацевтических средств антисептического действия для вагинального применения / М.М. Малецький, І.В. Драч // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Зб. наук. стат. -- 2008. -- Вип. XХI., Т2 -- С. 59--65. (Дисертант здійснив літературний пошук, брав участь у проведенні експерименту, виконав обробку та інтерпретацію отриманих даних).

11. Малецький М.М. Изучение влияния вида носителя на антимикробную активность вагинального геля с полигексаметиленгуанидина фосфатом для екстемпорального изготовления / М.М. Малецький, Є.В. Кружнова, А.Д. Дюдюн, В.В. Гладишев // Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури. Матеріали науково-практичної конференції. НФаУ. -- 2007. -- С. 196--201.

12. Малецький М.М. Антисептичні засоби на основі похідних гуанідину та методи їх стандартизації // Науково-практичний журнал «Фармацевтичний часопис». -- 2007. --№1(14). -- С. 66--68.

13. Малецький М.М. Визначення полігексаметиленгуанідину фосфату методом амперометричного титрування 12-молібдофосфатною гетерополікислотою / М.М. Малецький, М.О. Куманьова, О.П. Головей, В.І. Ткач // «Питання хімії та хімічної технології». -- 2008. -- №1. -- С. 18--21 (Дисертант самостійно виконав обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

14. Малецький М.М. Значення та властивості основ при виготовленні vaginalia // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: зб. наук. стат. -- 2006. -- Вип. ХV, Т.2. -- С. 243--244.

15. Малецький М.М. Дослідження впливу основи-носія на активність полігексаметиленгуанідину фосфату у вагінальних лікарських формах // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Зб. наук. стат. -- 2007. -- С. 396--397.

16. Малецький М.М. Уретральні палички для лікування неспецифічних уретритів / М.М. Малецький, І.М. Нікітюк // Тези доповідей 8-го міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених приуроченого до 150-ліття від дня народження І.Я. Горбачевського. 10-12 травня 2004 р. -- 2004. -- С. 191. (Дисертант самостійно виконав експеримент, підготував тези до друку).

17. Малецький М.М. Уретральні палички з вітчизняним антисептиком полігексаметиленгуанідину фосфатом («Гембар») // Матеріали до ІІ міжвузівської наукової конференції студентів та молодих вчених. -- 2005. -- С. 257--258.

18. Малецький М.М. Дослідження зі створення уретральних паличок антисептичної дії / М.М. Малецький, А.В. Головін, О.С. Сагань // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали VІ Національного з'їзду фармацевтів України. 28-30 вересня 2005 р. -- 2005. -- С. 252. (Дисертант самостійно виконав експеримент, підготував тези до друку).

19. Малецький М.М. Вибір основи-носія для вагінальних супозиторіїв з полігексаметиленгуанідину фосфатом // Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок. Матеріали другої міжнародної конференції. НФаУ. -- 2006. -- С. 151--152.

20. Малецький М.М. Розробка та дослідження вагінального гелю антимікробної дії / М.М. Малецький, В.В.Гладишев, І.В. Драч // Тези доповідей 77-ої міжвузовської наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю «Працюємо, творимо, презентуємо». 09-11 квітня 2008 р. Івано-Франківськ. -- 2008. -- С. 111. (Дисертант самостійно виконав експеримент, підготував тези до друку).

21. Малецький М.М. Разработка и изучение эффективности суппозиториев антисептического действия с препаратом «Гембар» // Молодь - медицині майбутнього: Тези доп. між нар. наук. конф. студентів та молодих вчених. 24-25 квітня 2008 р. Одес. держ. мед. ун-т. -- 2008. -- С. 120.

22. Малецький М.М. Виготовлення деяких дифільних основ для вагінальних лікарських форм // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: зб. наук. стат. -- 2006. -- Вип. ХV., Т.2. -- С. 416--417.

23. Малецький М.М., Головкін А.В., Баранова Г.І. Виготовлення вагінальних супозиторіїв антисептичної дії в умовах аптеки. / Інформ. лист МОЗ України. -- 2006. -- вип. 15 по пробл. «Фармація». -- 207 -- 2006. -- 4с.

24. Малецький М.М., Кружнова Е.В., Гладишев В.В., Дюдюн А.Д. Виготовлення гелю вагінального з антимікробною дією в умовах аптеки. / Інформ. лист МОЗ України. -- 2007. -- вип. 17 по пробл. «Фармація». -- 148 -- 2007. -- 4с.

Малецький М.М. Обґрунтування складу, технології та дослідження вагінальних лікарських форм з полігексаметиленгуанідину фосфатом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, Київ, 2010.

Дисертація присвячена розробці науково обґрунтованих складів і технологій виготовлення вагінальних лікарських засобів на основі полігексаметиленгуанідину фосфату (ПГМГФ) для терапії захворювань, що передаються статевим шляхом (ЗПСШ).

На основі комплексних фармакотехнологічних, біофармацевтичних, фізико-хімічних, реологічних і біологічних досліджень розроблені оптимальні склади і технологія вагінальних супозиторіїв на желатино-гліцериновій основі для екстемпорального виготовлення та на ПЕО-основі для промислового виробництва і гелю вагінального з ПГМГФ, які забезпечують високий рівень специфічної активності, безпечність і стабільність виготовлених форм протягом тривалого часу.

Екстемпоральна технологія виготовлення вагінальних супозиторіїв і гелю з ПГМГФ запропонована у формі інформаційних листів Міністерства охорони здоров'я України.

Ключові слова: технологія, полігексаметиленгуанідину фосфат, м'які вагінальні лікарські засоби, антимікробна дія.

Малецкий Н.Н. Обоснование состава, технологии и исследования вагинальных лекарственных форм с полигексаметиленгуанидина фосфатом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.Шупика МЗ Украины, Киев, 2010.

Диссертация посвящена разработке научно обоснованных составов и технологий изготовления вагинальных лекарственных форм на основе полигексаметиленгуанидина фосфата (ПГМГФ) для терапии заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП).

Проведен маркетинговый анализ фармакотерапевтических средств, использующихся в клинической практике для терапии заболеваний, передающихся половым путем. Установлено, что антисептические средства доминируют в лечении и профилатике данной группы патологий. Выявлено, что значительное преимущество среди современных антисептиков имеют водорастворимые алкилен- и оксиалкиленгуанидиновые полимерные соединения, обладающие широким спектром антимикробного действия, низкой токсичностью, высокой стабильностью и отсутствием серьезных побочных реакций.

На основе комплексных фармакотехнологических, биофармацевтических, физико-химических, реологических и биологических исследований разработаны оптимальные составы и технология вагинальных суппозиториев на желатин-глицериновой основе для экстемпорального изготовления и на ПЭО-основе для промышленного производства, а также вагинального геля с ПГМГФ.

Предложенные лекарственные формы обеспечивают высокий уровень специфической активности, безопасность и стабильность изготовленных средств, в течение шести месяцев хранения при температуре 20±5°С (суппозитории на желатин-глицериновой основе) и 24 месяцев хранения (супозитории на ПЭО-основе, а также гель на основе проксанола-268) при температуре 20±5°С.

Природа основы-носителя и вид поверхностно-активных веществ имеют существенное влияние на интенсивность высвобождения ПГМГФ из суппозиториев. Реологические свойства разработанных вагинальных суппозиториев на желатино-глицериновой основе и ПЭО-основе находятся в области структурно-механического оптимума консистенции суппозиториев. При этом значения «механической стабильности» разработанных вагинальных суппозиториев (11,72 и 3,32 соответственно) указывают на перспективность использования ПЭО-основы в промышленном производстве этой лекарственной формы и целесообразность экстемпорального изготовления суппозиториев на желатин-глицериновой основе.

Установлено, что разработанный вагинальный гель с ПГМГФ на основе проксанола обеспечивает интенсивное высвобождение действующего вещества, по реологическим показателям относится к тиксотропным системам, характеризуется оптимальным показателем механической стабильности 1,17 и намазываемостью, находится в зоне реологического оптимума консистенции для гидрофильных мазей.

В сравнительных микробиологических исследованиях установлено, что вагинальный гель и суппозитории «Вагисан» с ПГМГФ по величине зон задержки роста патогенных микроорганизмов Bacillus anthracoides, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus и Candida albicans, превосходят такие современные средства как «Метрогил-вагинальний гель» и «Гравагин-вагинальные суппозитории» для терапии воспалительных микробных инвазий.

Доклиническими исследованиями разработанных вагинальных лекарственных форм установлено отсутствие местнораздражающего, алергенного действия и практическая безопасность суппозиториев и геля с ПГМГФ.

Экстемпоральная технология изготовления вагинальных суппозиториев и геля с ПГМГФ изложена в изданных Укрмедпатентинформом Министерства здравоохранения Украины информационных письмах по проблеме «Фармация», материалы которых внедрены в практику аптечных предприятий Днепропетровской, Кировоградской, Херсонской, Львовской, Тернопольской областей, а также в учебный процесс ряда высших учебных заведений.

Ключевые слова: технология, полигексаметиленгуанидина фосфат, мягкие вагинальные лекарственные формы, антимикробное действие.

Maletsky N.N. The foundation of composition, technology and investigations of vaginal drug dosages forms with polyhexamethylenguanidine phosphate.-Manuscript.

Dissertation for the Candidate's scientific degree in Pharmacy on the speciality 15.00.01 - Drug technology and organization of pharmaceutics. - National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L.Shupyk, Ministry of Public Health of Ukraine, Kyiv, 2010.

Dissertation concerns the development and investigation of compositions and production technology of vaginal drugs with polyhexamethylenguanidine phosphate for sexually transmitted diseases treatment.

On basis of complex pharmacotechnological, biopharmaceutical, physicochemical, rheological research optimal compositions and production technology of vaginal gels and suppositories were investigated. It was established that glycerine-gelatinous based suppositories are best for extemporal production and PEG-based suppositories are best for industrial production. It was worked out drugs that characterized with, effectiveness, safety and stability of their properties during storage.

Extemporal making technology of vaginal suppositories and gel with polyhexamethylenguanidine phosphate is offered as informative letters of Ukraine health Ministry.

Key words: production technology, polyhexamethylenguanidine phosphate, soft vaginal drugs dosage form, antibacterial action.

Размещено на Allbest.ru

...