Патогенетичне обґрунтування використання метаболічної терапії у дітей, хворих на бронхіальну астму на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ МЕТАБОЛІЧНОЇ ТЕРАПІЇ У ДІТЕЙ, ХВОРИХ НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ НА ТЛІ НЕДИФЕРЕНЦІЙОВАНОЇ ДИСПЛАЗІЇ СПОЛУЧНОЇ ТКАНИНИ

14.01.10 - педіатрія

ДЕХТЯР ВІРА БОГДАНІВНА

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Івано-Франківському національному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Цимбаліста Ольга Леонтіївна Івано-Франківський національний медичний університет, завідуюча кафедри дитячих хвороб факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Омельченко Людмила Іванівна ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України», керівник відділення хвороб сполучної тканини у дітей

доктор медичних наук, професор Костроміна Вікторія Павлівна ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України», завідувач відділення дитячої пульмонології та алергології

Захист дисертації відбудеться «_9_» __березня__ 2010 року о _13_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 при ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий «4» _січня_____ 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

АНОТАЦІЯ

Дехтяр В.Б. Патогенетичне обґрунтування використання метаболічної терапії у дітей, хворих на бронхіальну астму на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10-педіатрія. - ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”, Київ, 2010 р.

Дисертаційна робота присвячена питанням підвищення ефективності діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей з ознаками недиференційованої дисплазії сполучної тканини.

Під спостереженням перебувало 158 дітей, хворих на БА, серед них - 93 з ознаками НДСТ. Виявлено, що наявність супутньої сполучнотканинної дисплазії у дітей, хворих на БА, сприяє ранній маніфестації останньої та більш тяжкому її перебігу. Ступінь тяжкості БА корелює з тяжкістю проявів НДСТ.

Доведено, що у дітей, хворих на БА з ознаками НДСТ суттєво порушені енергетичний, імунологічний гомеостаз та функціональний стан геному.

Встановлено, що застосування у комплексному лікуванні препаратів метаболічної дії Кардонат та Тіотріазолін у дітей, хворих на бронхіальну астму, особливо з ознаками НДСТ, сприяє корекції виявлених метаболічних порушень і підвищує ефективність лікування основного захворювання.

Ключові слова: бронхіальна астма, недиференційована дисплазія сполучної тканини, діти, енергетичний обмін, імунітет, функціональний стан геному.

АННОТАЦИЯ

Дехтяр В.Б. Патогенетическое обоснование метаболической терапии у детей, больных бронхиальной астмой на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10-педиатрия. - Государственное учреждение „Институт педиатрии акушерства и гинекологии АМН Украины”, Киев, 2010 г.

Диссертационная работа посвящена вопросам повышения эффективности диагностики и лечения бронхиальной астмы у детей с признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Под наблюдением находилось 158 детей, больных БА, среди них - 93 с признаками НДСТ. Доказано, что факторами риска развития БА, особенно в сочетании с НДСТ, являются: патологическое течение беременности у матери (гестозы, анемия, фетоплацентарная недостаточность), профессиональные вредности или вредные привычки у родителей, их возраст старше 35 лет, патологические роды, асфиксия и гипотрофия новорожденного, инфекционная патология бронхолегочной системы на первом году жизни.

Обнаружено, что наличие сопутствующей соединительнотканной дисплазии у детей способствует ранней манифестации БА и более тяжелому ее течению: с присутствием неврологической симптоматики, функциональной и органической патологии других органов и систем. В связи с этим, описано фенотип бронхиальной астмы у детей с клиническими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани. У пациентов с признаками НДСТ, больных БА тяжелой степени, отмечаются больше проявлений дисплазии соединительной ткани, особенно главных ее признаков, согласно критериев скрининговой диагностики. Степень тяжести БА коррелирует с тяжестью НДСТ.

Среди детей с признаками НДСТ обнаружено: элерсо-подобный фенотип у 21 ребенка (22,6%), MASS-фенотип - у 23 детей (24,7%), марфано-подобный фенотип - у 18 детей (19,4%). У них отмечено существенное повышение концентрации свободного оксипролина в крови и экскреции общего оксипролина в суточной моче.

Самыми частыми внешними признаками НДСТ были: астеническое телосложение, деформация позвоночника и грудной клетки, выраженая подкожная венозная сеть, гипертрихоз, локальная гипермобильность суставов за шкалой Бейтона, симптомы со стороны глаз. Среди внутренних признаков НДСТ диагностировали малые аномалии развития сердца, вегетососудистую дистонию, висцероптоз, аномалии желчного пузыря, хронические гастродуодениты, кристаллурию.

У детей с признаками НДСТ установлено более сложные нарушения в системе внешнего дыхания в результате генерализованной обструкции, рестриктивных изменений, быстрым развитием эмфиземы и пневмофиброза, чем у детей при ее отсутствии.

Обнаруженные биохимические нарушения в периоде обострения БА у детей указывают на компенсаторное усиление анаэробного гликолиза в условиях респираторной и тканевой гипоксии. У пациентов с признаками НДСТ больше выражены лактоацидоз и снижение уровня аденозинтрифосфата.

Иммунологический гомеостаз также был более нарушен у детей с БА на фоне НДСТ (снижение показателей фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа, стимулированого НСТ-теста и sIgA).

Исследование функционального состояния генома у детей, больных бронхиальной астмой, особенно на фоне НДСТ, показало нарушение транскрипционной активности наследственного аппарата. Обнаружено торможение экспрессии генов рыбосомной РНК и, соответственно, синтеза белков в эпителиоцитах ротовой полости и нейтрофилов периферической крови (снижение индексов хроматизации, ядрышкового, гетеропикнотической Х-хромосомы (у девочек) и увеличение патологически измененных ядер).

Установлено, что включение препаратов метаболического действия Кардонат и Тиотриазолин в лечебный комплекс при БА, особенно на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани, способствует уменьшению нарушений энергетического обмена, иммунологической реактивности, функционального состояния генома. Доказано, что препарат Тиотриазолин положительно влияет на показатели энергетического обмена в анаэробных условиях, что подтверждается положительным эффектом его у детей с тяжелой степенью дыхательной недостаточности. Препарат Кардонат лучше корректируют показатели энергетического обмена при условиях достаточного поступления кислорода в ткани и стимулирует местную защиту слизистых оболочек.

Ключевые слова: бронхиальная астма, недифференцированная дисплазия соединительной ткани, дети, энергетический обмен, иммунитет, функциональное состояние генома.

бронхіальний астма лікування метаболічний

SUMMARY

Dekhtyar V.B. Pathogenetic substantiation of metabolic therapy in children with bronchial asthma at a background of connective tissue undifferentiated dysplasia. - Manuscript.

Thesis for a candidate degree of medical science in speciality 14.01.10-pediatrics. - Public institution „Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology at the Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kyiv, 2010

The thesis is dedicated to the problems of increasing the effectivenees of bronchial asthma diagnostics and treatment in children with signs of connective tissue undifferentiated dysplasia.

158 children with BА had been under observation, among them - 93 with signs of CTUD. It has been revealed that the presence of accompanying connective tissue dysplasia in children with bronchial asthma promotes early manifestation of the latter and its more aggrevated course. The degree of BA aggrevation correlates with CTUD manifestations aggrevation.

It has been determined that in children with BA having signs of CTUD there are considerable disturbances in energetic, immunologic homeostasis and functional state of genome.

It has been established that the use of drugs with metabolic action Kardonat and Tiotriazolin in complex treatment of children with bronchial asthma, especially with signs CTUD, promotes correction of the revealed metabolic disturbances and increases the effectiveness of the basic disease treatment.

Key words: bronchial asthma, connective tissue undifferentiated dysplasia, children, energetic metabolism, immunity, functional state of genome.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Епідеміологічні дослідження в Україні та різних регіонах світу реєструють значне зростання захворюванності на бронхіальну астму (БА) переважно за рахунок дитячого населення (О.Л. Ласиця, О.М. Охотнікова, 2006; И.И. Балаболкин, 2003; V.S. Kocevar et al, 2004). Уявлення про механізми виникнення та перебіг даного захворювання постійно змінюються і удосконалюються, однак, не до кінця з'ясованими залишаються питання ранньої діагностики, ефективного та безпечного лікування БА. На сьогодні незаперечним є факт порушення енергетичних процесів в періоді загострення БА. В умовах гіпоксії відбувається стимуляція анаеробного гліколізу з накопиченням недоокислених продуктів в тканинах та зменшенням утворення високоергічних сполук, що призводить до погіршення функціонування різних систем організму (К.Д. Дука і співавт., 2007). В останні роки у дітей з хронічною соматичною патологією все частіше діагностують прояви недиференційованої дисплазії сполучної тканини (Л.І. Омельченко і співавт., 2007). Важливо, що присутність ознак сполучнотканинної дисплазії у дитини також визначає наявність певних особливостей енергетичного обміну та імунного статусу (Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009). Відповідно, при поєднанні БА та недиференційованої дисплазії сполучної тканини (НДСТ) може відбуватись взаємопідсилення зазначених порушень, що негативно впливатиме на перебіг БА. Однак, в літературних джерелах даних щодо стану імунної системи, енергетичного обміну та функціонального стану геному (ФСГ) у цих пацієнтів недостатньо, не обґрунтована також доцільність призначення метаболічної терапії в комплексі лікувальних заходів при БА на тлі НДСТ. Тому актуальним є вивчення патогенетичних особливостей БА у дітей з ознаками НДСТ та пошук препаратів, які в комплексному лікуванні корегують метаболічні процеси і можуть тим самим подовжувати ремісію БА.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри дитячих хвороб факультету післядипломної освіти Івано-Франківського національного медичного університету: „Клініка та деякі особливості метаболізму при поєднаній патології у дітей та їх медикаментозна корекція” (№ держреєстрації 0108V004396).

Мета дослідження. Підвищити ефективність діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей з ознаками недиференційованої дисплазії сполучної тканини шляхом вивчення особливостей клінічного перебігу захворювання, показників енергетичного обміну, імунологічної реактивності, функціонального стану геному та корекції виявлених клініко-патогенетичних порушень препаратами метаболічної дії.

Завдання дослідження:

1. З'ясувати особливості анамнезу, клінічної симптоматики бронхіальної астми середньо-тяжкого та тяжкого ступенів в періоді загострення у дітей з проявами недиференційованої дисплазії сполучної тканини.

2. Проаналізувати параметри функції зовнішнього дихання у хворих на бронхіальну астму в періоді загострення на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини.

3. Вивчити показники енергетичного обміну у дітей, хворих на бронхіальну астму з ознаками сполучнотканинної дисплазії.

4. Визначити рівень вільного оксипроліну в крові та екскрецію загального оксипроліну в добовій сечі у пацієнтів при зазначеній поєднаній патології.

5. Дослідити показники фагоцитозу в крові та секреторного IgA в слині у хворих на бронхіальну астму з ознаками сполучнотканинної дисплазії.

6. Вивчити функціональний стан геному букального епітелію та нейтрофілів периферійної крові у дітей при бронхіальній астмі з наявністю ознак дисплазії сполучної тканини.

7. Оцінити ефективність застосування препаратів Кардонат і Тіотріазолін у комплексному лікуванні дітей, хворих на бронхіальну астму на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини.

Об'єкт дослідження: бронхіальна астма у дітей віком 6-14 років.

Предмет дослідження: дані анамнезу, клінічні симптоми бронхіальної астми, ознаки НДСТ; параметри функції зовнішнього дихання, показники енергетичного обміну, фагоцитозу, секреторного IgА (sIgA); ФСГ епітеліоцитів і нейтрофілів; рівень оксипроліну в крові та сечі.

Методи дослідження: загально-клінічні, біохімічні, імунологічні, цитогенетичні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Автором в дисертаційній роботі описано фенотип бронхіальної астми у дітей з клінічними ознаками недиференційованої дисплазії сполучної тканини.

Доведено, що фактором ризику виникнення поєднаної патології є хронічна гіпоксія плоду в перинатальному періоді, вік батьків понад 35 років, асфіксія та мала маса тіла при народженні дитини.

З'ясовано, що наявність проявів недиференційованої дисплазії сполучної тканини у дітей, хворих на бронхіальну астму, сприяє маніфестації останньої в ранньому віці, більш тяжкому перебігу за рахунок генералізованої обструкції, рестриктивних порушень в системі зовнішнього дихання в результаті швидкого розвитку емфіземи легень і пневмофіброзу. Ступінь тяжкості БА корелює зі ступенем тяжкості проявів НДСТ.

Встановлено, що наявність зазначеної поєднаної патології у дітей суттєво впливає на виникнення функціональних та органічних захворювань інших органів та систем, сприяє порушенню енергетичного, імунологічного гомеостазу та функціонального стану геному. При цьому спостерігається зростання лактоацидозу, зниження енергетичних запасів організму, показників фагоцитозу, місцевого захисту слизових оболонок та активності різних етапів експресії генів соматичних клітин.

Вперше доведена доцільність застосування в комплексному лікуванні дітей, хворих на бронхіальну астму на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини, препаратів метаболічної дії. Показано, що препарат Тіотріазолін більше сприяє нормалізації показників енергетичного обміну в анаеробних умовах, що підтверджується позитивним ефектом його застосування при БА у дітей з важким ступенем дихальної недостатності. Препарат Кардонат краще корегує показники енергетичного обміну за умов достатнього надходження кисню в тканини та стимулює місцевий захист слизових оболонок. Його належить включати у комплексне лікування хворих на бронхіальну астму середньої тяжкості, тригерами якої часто виступають інфекційні чинники.

Практичне значення отриманих результатів. При комплексному обстеженні дітей, хворих на бронхіальну астму, запропоновано визначати фактори ризику, фенотипові прояви і ознаки недиференційованої дисплазії сполучної тканини з боку внутрішніх органів із метою прогнозування тяжкості перебігу основного захворювання.

Рекомендовано для корекції патогенетичних порушень енергетичного обміну, показників імунної реактивності та ФСГ в періоді загострення БА у дітей з ознаками НДСТ у комплексі лікувальних заходів, окрім базової терапії, використовувати препарати метаболічної дії Кардонат або Тіотріазолін. Препарат Тіотріазолін показаний дітям, хворим на бронхіальну астму на тлі НДСТ при тяжкому перебігу загострень, дихальній недостатності ІІ-ІІІ ступеня та лактоацидозі. Препарат Кардонат - при загостренні середнього ступеня тяжкості та при виявленні знижених показників місцевого імунітету.

Впровадження результатів дослідження в практику охорони здоров'я. Результати роботи впроваджені в практику роботи: Івано-Франківської, Львівської, Тернопільської, Сімферопольської, Харківської обласних дитячих клінічних лікарень; включені в навчальний процес на кафедрах педіатрії Івано-Франківського національного медичного університету. Матеріали дослідження наведені у інформаційному листі: „Перебіг бронхіальної астми на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини у дітей: лікування та вторинна профілактика” (м. Київ, № 232-2009).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним науковим дослідженням. Автором самостійно проведено патентний пошук та опрацьовано наукову літературу. Обґрунтовано актуальність та необхідність проведення дослідження, визначено його мету, завдання. Проведено загальноклінічне обстеження пацієнтів з інтерпретацією результатів інструментальних методів обстеження. Здобувач приймала участь у лабораторному обстеженні хворих дітей, нею проведено статистичну обробку отриманих результатів та їх аналіз, написано всі розділи дисертації, сформульовані основні положення та висновки, практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці, виступи.

Апробація результатів роботи. Результати дослідження доповідались і обговорювались на: науково-практичних конференціях „Здобутки діагностики і лікування дитячих захворювань” (м. Івано-Франківськ, 2007), „Проблемні питання діагностики і лікування дітей з соматичною патологією” (м. Харків, 2008); ІІ Національному Астма Конгресі (м. Київ, 2008), XIV міжнародному конгресі по реабілітації в медицині і імунореабілітації (м. Дубай, 2009), І конгресі педіатрів країн СНД „Дитина і суспільство: проблеми здоров'я, розвитку та харчування” (м. Київ, 2009), ІІІ Національному Астма Конгресі (м. Київ, 2009), VI Конгресі педіатрів України (м. Київ, 2009).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 друкованих праць, із них: 8 статей у журналах, 6 тез доповідей науково-практичних конференцій, 2 деклараційних патенти на корисну модель.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 178 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, що містить 295 джерел обсягом 28 сторінок, а також включає 30 таблиць та 8 рисунків, що займають 22 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Згідно з поставленими завданнями проведено комплексне обстеження 158 дітей: І групу склали 93 пацієнти з БА та ознаками НДСТ, ІІ групу - 65 дітей з БА без ознак НДСТ. Контрольну групу склали 22 практично здорових дітей того ж віку.

Діагноз БА, визначення ступеня її тяжкості та призначення відповідної базової терапії встановлювали згідно критеріїв, що затверджені наказом МОЗ України № 767 від 27.12.2005р. „Протокол діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей” та положень GINA (перегляд 2007). Наявність у дітей проявів НДСТ верифікували за схемою скринінг-діагностики Т. Мілковської-Дмітрової і А. Каркашева (1985).

Відповідно до проведеного лікування, впродовж перебування в стаціонарі, кожна група хворих на БА поділялась на три підгрупи: „а” - діти, які в процесі лікування отримували базову терапію, „б”- хворі, які крім базової терапії отримували препарат Кардонат по 1 капсулі два рази в день, „в”- діти, які крім базової терапії отримували препарат Тіотріазолін по 10-20 мг/кг на добу в три прийоми.

З метою оцінки функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводили спірометрію. Визначали об'ємні та швидкісні показники легеневої вентиляції. Динаміку пікової швидкості видиху оцінювали за даними щоденної пікфлоуметрії.

Як маркер порушення метаболізму колагену визначали: вільний оксипролін в сироватці крові та екскрецію загального оксипроліну в добовій сечі (за методикою Neuman Logan в модифікації Н.В. Перової, 1966).

Рівень метаболітів енергетичного обміну оцінювали шляхом визначення: концентрації пірувату (колориметричним методом), лактату (за методом Бюхнера), АТФ (методом Лампрехта і Тротшольда) та активності ЛДГ (набором реактивів „PLIVA-Lachema”, Чехія) в сироватці крові. Для непрямого підтвердження цитолізу клітин в тканинах визначали активність в сироватці крові ферментів АСТ і АЛТ (набіром реактивів „Філісіт-діагностика”, Україна).

Поглинаючу здатність нейтрофілів досліджували за показниками ФІ та ФЧ (за методикою Петрової І.В. і співавт., 1984); метаболічну (кисень-залежну) активність нейтрофілів - по відновленню нітросинього тетразолію (за методом В. Park в модифікації М.Е. Виксмана, А.Н. Маянського, 1979). Проводили спонтанний та стимульований зимозаном тести. Рівень sIgA у слині визначали методом імуноферментного аналізу («Вектор-Бест», Росія).

ФСГ оцінювали за індексами каріограми букального епітелію та нейтрофілів периферійної крові: хроматизації (ІХ), ядерцевого (ЯІ), гетеропікнотичної Х-хромосоми (СХ), патологічно змінених ядер (ПЗЯ) за методикою Л.Є. Ковальчук і співавт., 2003.

Статистичне опрацювання результатів проведене на персональному комп'ютері, шляхом створення електронної бази даних, та за допомогою розрахунків по загальноприйнятих формулах (О.Ю. Ермолаев, 2003). Використовували пакети аналізу програм Microsoft Exel ХР^® та статистичного аналізу SPSS^® v.12.0 для Windows. Визначали параметричні та непараметричні критерії: t-критерій Стьюдента, Колмогорова-Смірнова Z, Манна-Уитни U, парний критерій Вілкоксона Т, кутове перетворення Фішера ц (для вираховування значимості різниць між відносними величинами) та коефіцієнти кореляції. Статистично вірогідною вважали різницю (двосторонню) при значенні р<0,05.

Результати роботи та їх обговорення. За результатами клінічного спостереження у дітей з проявами НДСТ маніфестація симптомів БА дебютувала раніше порівняно з пацієнтами без НДСТ: у віці до трьох років у 60,2% і у 12,3% випадків, відповідно (р<0,001). У них також частіше (1,4 рази, р<0,05) тривалість захворювання становила більше трьох років та у більшості з них діагностовано (у 1,5 рази, р<0,05) тяжкий перебіг БА. У дітей з БА на тлі НДСТ виявлено достовірні (р<0,05) кореляційні зв'язки: маніфестація-тяжкість БА r=-0,24; тривалість-тяжкість БА r=0,25; у хворих на БА без ознак НДСТ аналогічно (р<0,001): маніфестація-тяжкість r=-0,40; тривалість-тяжкість r=0,45.

У більшості матерів дітей І групи порівняно з ІІ групою вагітність мала патологічний перебіг: у 83,9% і 56,9% випадків, відповідно, (р<0,001). Частіше у них спостерігались: гестози вагітності (74,2%), анемія вагітних (66,7%) і у 52,7% випадків - фетоплацентарна недостатність. Діти, хворі на БА з проявами НДСТ, порівняно з пацієнтами без НДСТ частіше народжувались від патологічних пологів: шляхом кесарського розтину - у 23,7% проти 13,8% випадків (р<0,05), з тривалим безводним періодом - у 11,8% проти у 7,7% випадків (р<0,05), з проявами асфіксії - у 55,9% проти 27,7% випадків (р<0,001). Також у дітей І групи спостерігалось більше випадків народження з низькою масою тіла (р<0,05) та інфекційної патології бронхолегеневої системи на першому році життя (р<0,05). Ймовірність появи ознак НДСТ у дітей збільшується у 2 рази при наявності у їх батьків професійних шкідливостей або шкідливих звичок (р<0,001) та при їх віку - понад 35 років (р<0,05).

При первинному огляді дітей тяжкий стан діагностували у 48,4% та у 30,8% випадків у І та ІІ групах, відповідно (р<0,05). У дітей І групи щоденні приступи задухи спостерігались у 96,8% проти 83,1% серед хворих ІІ групи (р<0,01), а нічні - у 1,7 рази частіше (р<0,001) і були у 1,5 рази тривалішими (р<0,01). У пацієнтів, хворих на БА з ознаками НДСТ, частіше виявляли психо-неврологічну симптоматику (р<0,001), періодичні кардалгії (р<0,01), дизуричні явища (р<0,001).

Серед дітей з ознаками НДСТ виявлено: елерсо-подібний фенотип у 21 пацієнта (22,6%), MASS-фенотип у 23 дітей (24,7%), марфано-подібний фенотип у 18 хворих (19,4%). Більша кількість проявів НДСТ, особливо головних ознак, згідно критеріїв скринінг-діагностики відмічалась у пацієнтів І групи, хворих на БА тяжкого ступеня: плоскостопість (р<0,01), зміни розмірів і форми пальців (р<0,05), варикозне розширення вен (р<0,05), гіперрозтяжність шкіри (р<0,001), очні ознаки НДСТ (р<0,05). Також у них частіше відмічали: вісцероптоз (р<0,05), аномалії жовчного міхура (р<0,05), хронічні гастродуоденіти (р<0,001), кристалурію (р<0,001). Між ступенем тяжкості проявів НДСТ та тяжкістю перебігу БА нами виявлено прямий кореляційний зв'язок (r=0,54; р<0,001).

При поступленні в клініку діагностовано тяжкі порушення в системі зовнішнього дихання (ВН₂ і ВН₃) у більшості дітей І групи (95,2%) порівняно з ІІ групою (77,6%, р<0,001) та нижчі показники пікфлоуметрії: СДБП та КДБП (р<0,001). За нашими спостереженнями у дітей з ознаками НДСТ були більше виражені рестриктивні порушення, тому в них частіше діагностували змішаний тип ВН: 65,5% проти 29,3% серед пацієнтів без НДСТ (р<0,001). Відповідно, у пацієнтів І групи паралельно з більшим ступенем бронхіальної обструкції більше виражені емфізема та пневмофіброз: істотно нижчі показники ЖЕЛ (р<0,001), МВЛ (р<0,001), РО_вд (р<0,001), РО_вид (р<0,001), що також підтверджено результатами рентгенологічного обстеження. Обструкція на рівні периферійних відділів дихальних шляхів, особливо ДБ, також була більше виражена у хворих на БА І групи порівняно з пацієнтами ІІ групи: суттєвіше зниження МОШ₇₅ (р<0,001) і СОШ_25-75 ( р<0,01).

У дітей, хворих на БА з ознаками НДСТ, відмічено істотне підвищення концентрації вільного оксипроліну у крові до 45,29±0,51мкмоль/л та екскреції загального оксипроліну в добовій сечі до 693,2±7,5мкмоль/добу у порівнянні з пацієнтами, хворими на БА без проявів НДСТ (р<0,001). Між ступенем НДСТ і рівнем оксипроліну в крові (r_s=0,89) і сечі (r_s=0,79); та між концентрацією оксипроліну в крові та сечі (r_s=0,84) доведено сильні кореляції (р<0,001).

Виявлені нами біохімічні порушення вказують на компенсаторне посилення анаеробного гліколізу за умов респіраторної та тканинної гіпоксії, яка має місце в періоді загострення БА у дітей (табл. 1). За таких обставин джерелом відновленого НАДН₂, який необхідний для функціонування ЛДГ, може виступати пентозофосфатний шлях. Висока концентрація лактату до лікування у крові пацієнтів, особливо з ознаками НДСТ, (р<0,05) свідчить про розвиток лактоацидозу і порушення енергозабезпечення організму, що значно знижує концентрацію АТФ у всіх дітей, хворих на БА (р<0,001).

Більше зниження енергетичних запасів відмічено у дітей з проявами НДСТ (р<0,05), що, ймовірно, зумовлено збільшеними потребами даної групи пацієнтів на ресинтезування ушкоджених волокон колагену та еластину. Зміна активності досліджуваних амінотрансфераз (р<0,001) призводить до порушення синтезу глутамінової кислоти, а також поступлення кетокислот, які є важливими субстратами енергетичного обміну, а саме пірувату та оксалоацетату.

Порушення енергетичного обміну у пацієнтів з БА зумовлює зміни у функціонуванні інших систем організму, зокрема імунної (табл. 2).

Більшість параметрів неспецифічної резистентності у крові та рівень sIgA у слині були суттєвіше знижені у дітей, хворих на БА з ознаками НДСТ. Взаємозв'язок між показниками фагоцитозу та sIgA доводять виявлені нами кореляції (р<0,001), (рис. 1).

При оцінці цитогенетичних показників букального епітелію відмічено, що ІХ та ЯІ у дітей, хворих на БА, були нижчими (р<0,01-0,001). Це свідчить про пригнічення транскрипційної активності спадкового апарату та гальмування експресії генів рибосомної РНК і, відповідно, синтезу білків у епітеліоцитах, особливо у хворих на БА з проявами НДСТ (р<0,05). Більше зменшення СХ у дівчаток І групи (р<0,001), зумовлюють порушення оптимальної регуляції синтезу необхідної інформаційної РНК. Порівняльний аналіз ПЗЯ довів збільшення їх кількості в усіх обстежених пацієнтів: у 2,3 та у 2,2 рази в І та ІІ групах, відповідно (р<0,001). Аналогічні зміни зареєстровано у пацієнтів обох статей.

При дослідженні ФСГ нейтрофілів периферійної крові виявлено подібні порушення: відповідно до зниження ІХ і ЯІ (р<0,001), зростала кількість ПЗЯ у обстежених дітей (р<0,001). У пацієнтів І групи доведено більше зростання ПЗЯ (р<0,001), зниження ЯІ (р<0,01), та СХ у дівчаток (р<0,001).

Виявлені особливості енергетичного обміну, імунологічної реактивності та ФСГ обґрунтовують необхідність диференційної оцінки стану дітей, хворих на БА, в залежності від супутньої патології та доцільність включення в лікувальний комплекс препаратів метаболічної дії.

Критеріями ефективності лікування були: зменшення або зникнення основних симптомів захворювання, покращення або нормалізація параметрів спірометрії та позитивна динаміка результатів лабораторних обстежень.

Так, клінічна стабілізація симптомів захворювання відмічалась у Іа групі (базова терапія) на 7-9 день лікування у 46,7% проти 78,1% - у Іб групі (базова терапія+Кардонат, р<0,01) та 83,9% випадків у Ів групі (базова терапія+Тіотріазолін, р<0,001). У всіх дітей без проявів НДСТ позитивна динаміка спостерігалась швидше - на 6-8 день лікування, з тенденцією до кращого ефекту у пацієнтів, що приймали Кардонат (ІІб) та Тіотріазолін (ІІв): у 78,3% та у 81,0% проти 61,9% випадків серед обстежених, які отримували базову терапію (ІІа) (р>0,05).

В процесі лікування нами відмічено достовірне покращення пікової швидкості видиху та показників ФЗД у всіх дітей, хворих на БА (р<0,001). Краща динаміка СДБП спостерігалась у пацієнтів Іб групи (р<0,001) та Ів групи (р<0,01) порівняно з Іа групою.

Показники системи зовнішнього дихання покращились у більшості дітей, хворих на БА без ознак НДСТ, що свідчить про відсутність у них виражених структурно-морфологічних змін бронхолегеневої системи. У останніх нормалізація параметрів ФЗД (ВН₀) спостерігалась частіше порівняно з пацієнтами з проявами НДСТ: у 56,9% проти 32,1% випадків (р<0,001). Істотне зростання частоти ВН₀ виявлено у дітей І групи, які приймали метаболічні препарати порівняно з пацієнтами, що отримували тільки базову терапію (р<0,05). Показники резервів дихання також більше зросли у Іб та Ів групах: РО_ВД (р<0,001) та РО_ВИД (р<0,001).

Активізація аеробних шляхів гліколізу, внаслідок відновлення бронхопрохідності, а, отже, і оксигенації тканин, сприяє покращенню енергетичних процесів у дітей, хворих на БА (табл. 3).

Однак, краща динаміка останніх виявлена у групах, які отримували в комплексі лікувальних заходів метаболічні препарати. Так, рівень лактату в крові у них знизився у 1,7-2,0 рази більше порівняно з дітьми, що отримували тільки базову терапію (р<0,001) і нормалізувалось співвідношення лактат:піруват до 10:1, що також свідчить про посилення аеробних процесів в організмі. Також нормалізувалась активність ЛДГ у дітей Іб (р<0,01) і Ів (р<0,001) груп порівняно з хворими Іа групи. Аналогічне зниження рівня останньої (р<0,001) відмічено у пацієнтів без проявів НДСТ. У хворих на БА, що в комплексному лікуванні отримували Тіотріазолін, відмічається чітка тенденція до нормалізації концентрації АТФ (Ів та ІІв групи), що суттєво перевищує результати лікування у дітей, які отримували, як базову терапію (р<0,001), так і препарат Кардонат (р<0,001). Це зумовлено позитивним впливом препарату Тіотріазолін на посилення утворення АТФ і в анаеробних умовах.

Зниження проявів гіпоксії супроводжується зменшенням цитолізу клітин та проявів ферментемії, про що свідчить зниження у всіх дітей активності АСТ та АЛТ після лікування (р<0,001). Нормалізація активності АСТ у сироватці крові наступила у дітей Іб та Ів груп порівняно з пацієнтами Іа групи (р<0,001).

Усунення проявів гіпоксії та відновлення тканинного дихання в клітинах організму, включаючи і лейкоцити, сприяє позитивній динаміці показників фагоцитозу. Кращий ефект, завдяки покращенню енергетичних і обмінних процесів, спостерігався у групах дітей, які отримували метаболічні препарати. У Іб та Ів групах хворих рівень ФІ та ФЧ більше зріс, порівняно з Іа групою (р<0,05-0,001). Така ж тенденція мала місце і у дітей без проявів НДСТ (р<0,05-0,01). У хворих на БА на тлі НДСТ, краща динаміка показників стимульованого НСТ-тесту порівняно з такою у дітей Іа групи спостерігалась у хворих Іб групи: N (р<0,001), ІА (р<0,001) та у дітей Ів групи: N (р<0,001), ІА (р<0,01). Аналогічні зміни відмічено серед показників НСТ-тесту у дітей з БА без НДСТ (р<0,05), різниці не виявлено тільки щодо показника ІА між ІІа та ІІб групами (p>0,05).

Вміст sIgA в слині найбільше підвищився у дітей І групи, які отримували в комплексі лікувальних заходів метаболічні препарати, зокрема Кардонат: у Іб порівняно з Іа групою - у 1,4 рази (р<0,01), у Ів порівняно з Іа групою - у 1,3 рази (р<0,05). У пацієнтів ІІ групи спостерігалась аналогічна тенденція: у 1,4 рази (р<0,05) та у 1,2 рази (р<0,05), відповідно.

Кращу динаміку активності ФСГ букального епітелію відмічено у дітей, хворих на БА з ознаками НДСТ, які отримували метаболічні препарати: ІХ більше підвищився у Іб та Ів групах, порівняно з Іа групою (р<0,01) з аналогічною тенденцією у хлопчиків і дівчаток. Паралельно у них спостерігалось зростання ЯІ - у 1,6 рази (р<0,001) та зниження ПЗЯ (р<0,001). У дівчаток Іб та Ів груп порівняно з Іа групою в процесі лікування відмічено значне збільшення СХ (р<0,001). Більшість індексів ФСГ епітеліоцитів у дітей, хворих на БА без ознак НДСТ, покращились у всіх групах. Очевидно, в останніх, реалізація спадкової інформації в клітині, її функціонування порушені менше, тому краще піддаються корекції під впливом базової терапії.

Аналіз ФСГ нейтрофілів крові показав тотожні з показниками букального епітелію зміни. Єдність активності ФСГ двох типів клітин підтверджують виявлені кореляційні зв'язки (табл. 4).

Аналізом результатів комплексних клініко-інструментальних та лабораторних досліджень в процесі лікування дітей, хворих на БА з проявами НДСТ та при їх відсутності, доведено, що використання базової терапії згідно протоколів лікування БА зменшує основні симптоми захворювання (приступи задухи, дихальної недостатності, кашлю), але не усуває метаболічні зрушення, чим зумовлює недостатнє функціонування систем організму. Поєднання базової терапії з призначенням хворим препаратів Кардонат та Тіотріазолін сприяє в коротший термін досягнути кращих результатів більшості обстежуваних параметрів, як клінічних, так і параклінічних, більше виражених у дітей, хворих на БА на тлі НДСТ.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове практичне вирішення актуального питання в педіатрії, яке полягає в підвищенні ефективності діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей з ознаками недиференційованої дисплазії сполучної тканини, шляхом вивчення особливостей клінічного перебігу захворювання, показників енергетичного обміну, імунологічної реактивності, функціонального стану геному та корекції виявлених клініко-патогенетичних порушень препаратами метаболічної дії.

1. Доведено, що факторами ризику виникнення БА, особливо у поєднанні з НДСТ є вплив несприятливих чинників у перинатальному періоді розвитку дитини: гестози вагітності, анемія у матері під час вагітності, фетоплацентарна недостатність, професійні шкідливості або (та) шкідливі звички батьків, вік останніх понад 35 років, мала маса тіла при народженні, асфіксія плоду.

2. Недиференційована дисплазія сполучної тканини частіше сприяє маніфестації бронхіальної астми у віці до трьох років та її тяжкому перебігу, мозаїчності симптомів основного захворювання, неврологічній симптоматиці, функціональній та органічній патології інших органів і систем. З наростанням тяжкості перебігу БА зростає кількість симптомів НДСТ, зокрема головних ознак: деформація хребта, гіпермобільність суглобів, плоскостопість, варикозне розширення вен, збільшена розтяжність та в'ялість шкіри, патологія органу зору.

3. Важкість перебігу бронхіальної астми на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини зумовлена більш складними порушеннями в системі зовнішнього дихання в результаті генералізованої обструкції, рестриктивних порушень, швидкого розвитку емфіземи і пневмофіброзу, ніж при її відсутності.

4. Встановлено, що у дітей з БА та ознаками НДСТ спостерігаються більш виражені порушення енергетичного обміну в організмі, що проявляється: підвищенням концентрації молочної кислоти в крові та зниженням вмісту аденозинтрифосфату. У цих пацієнтів має місце збільшення рівня вільного оксипроліну в крові та підвищення екскреції загального оксипроліну в добовій сечі у порівнянні з показниками у дітей без сполучнотканинної дисплазії.

5. У дітей, хворих на бронхіальну астму на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини, встановлено значне зниження показників фагоцитарного індексу, фагоцитарного числа в крові та sIgA в слині порівняно з пацієнтами без ознак НДСТ.

6. На основі вивчення показників функціонального стану геному відмічено негативний вплив недиференційованої дисплазії сполучної тканини у дітей, хворих на бронхіальну астму, на ступінь порушень транскрипційно-трансляційного апарату різних соматичних клітин організму: зниження індексів хроматизації, ядерцевого, гетеропікнотичної Х-хромосоми (у дівчат) та зростання патологічно змінених ядер.

7. Встановлено, що призначення препаратів метаболічної дії (Кардонат та Тіотріазолін) дітям, хворим на бронхіальну астму, особливо на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини, сприяє корекції порушень у них енергетичного обміну, імунологічної реактивності, функціонального стану геному. Застосування Тіотріазоліну переважно позитивно впливає на показники енергетичного обміну: знижує рівень лактату та підвищує концентрацію АТФ в анаеробних умовах. Включення в комплексне лікування Кардонату краще корегує дані показники за умов достатнього надходження кисню в тканини та стимулює місцевий захист слизових оболонок.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Закладам практичної охорони здоров'я усіх рівнів акредитації пропонується дітям, хворим на БА проводити обстеження з метою виявлення фенотипових проявів і ознак НДСТ з боку внутрішніх органів, які є одним із факторів ризику тяжкого перебігу бронхіальної астми.

2. У дітей, хворих на бронхіальну астму в періоді загострення, особливо на тлі НДСТ, окрім базової терапії, в комплексному лікуванні пропонується застосовувати препарати метаболічної дії: Кардонат по 1 капсулі двічі на день або Тіотріазолін по 10-20 мг/кг маси тіла на добу, розділених на три прийоми, впродовж чотирьох тижнів, з профілактичним повторенням курсу лікування через 6 місяців.

3. Призначення додатково до базової терапії Тіотріазоліну рекомендовано дітям, хворим на бронхіальну астму на тлі НДСТ при тяжкому перебігу загострень основного захворювання, вираженій дихальній недостатності та лактоацидозі.

4. Кардонат в комплексному лікуванні доцільно призначати дітям, хворим на бронхіальну астму на тлі НДСТ при загостренні середнього ступеня тяжкості, особливо пацієнтам із зниженими показниками місцевого імунітету.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Цимбаліста О.Л. Динаміка показників імунологічної реактивності у дітей, хворих на бронхіальну астму та їх медикаментозна корекція / О.Л. Цимбаліста, В.Б. Дехтяр // Здоровье ребёнка. - 2008. - № 4. - С. 83-88. (Збір матеріалу, статистична обробка результатів, підготовка до друку).

2. Цимбаліста О.Л. Вплив препарату Кардонат на клініко-імунологічні показники у дітей, хворих на бронхіальну астму на фоні недиференційованої дисплазії сполучної тканини / О.Л. Цимбаліста, В.Б. Дехтяр, Л.Я. Савчук // Современная педиатрия. - 2008. - № 5. - С. 21-24. (Обстеження та лікування дітей, статистична обробка результатів та їх аналіз).

3. Цимбаліста О.Л. Особливості патогенетичних механізмів прогресування бронхіальної астми на фоні недиференційованої дисплазії сполучної тканини / О.Л. Цимбаліста, А.М. Ерстинюк, В.Б. Дехтяр // Галицький лікарський вісник. - 2008. - № 4. - С. 66-68. (Обстеження дітей, виділення у них основних клініко-патогенетичних порушень, статистична обробка результатів).

4. Дехтяр В.Б. Залежність анамнестичної характеристики дітей, хворих на бронхіальну астму щодо розвитку у них недиференційованої дисплазії сполучної тканини / В.Б. Дехтяр // Галицький лікарський вісник. - 2009. - № 1. - С.27-30.

5. Цимбаліста О.Л. Функція зовнішнього дихання у дітей, хворих на бронхіальну астму на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини / О.Л. Цимбаліста, В.Б. Дехтяр // Перинатологія та педіатрія. - 2009.- № 1. - С. 48-52. (Проведення спірометрії, інтерпретація даних та їх статистична обробка).

6. Дехтяр В.Б. Метаболічна терапія порушень енергетичного обміну у дітей, хворих на бронхіальну астму на фоні недиференційованої дисплазії сполучної тканини / В.Б. Дехтяр// Архів клінічної медицини. - 2009. - № 1. - С. 46-50.

7. Дехтяр В.Б. Оцінка функціонального стану геному у дітей, хворих на бронхіальну астму на фоні недиференційованої дисплазії сполучної тканини / В.Б. Дехтяр, Л.Є. Ковальчук, О.С. Ястребова // Галицький лікарський вісник. - 2009. - № 2. - С. 23-26. (Обстеження дітей, забір цитологічного матеріалу, статистична обробка результатів).

8. Цимбаліста О.Л. Медикаментозна корекція епігенетичних механізмів регуляції активності генів у дітей, хворих на бронхіальну астму на фоні недиференційованої дисплазії сполучної тканини / О.Л. Цимбаліста, Л.Є. Ковальчук, В.Б. Дехтяр // Галицький лікарський вісник. - 2009. - № 3. - С. 73-76. (Обстеження і лікування хворих, забір матеріалу, статистична обробка результатів).

9. Пат. 45953 Україна, МПК А 61 Р 11/00, А 61 В 5/145 Спосіб корекції енергетичного обміну у дітей, хворих на бронхіальну астму на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини / О.Л. Цимбаліста, В.Б. Дехтяр. - № u200910035; заявл. 02.10.09; опубл. 25.11.09, Бюл. № 22 (Збір матеріалу, оформлення документації).

10. Пат. 45954 Україна, МПК А 61 В 1/00, А 61 В5/0205, А 61 В5/083 Спосіб корекції імунологічної резистентності у дітей, хворих на бронхіальну астму на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини / О.Л. Цимбаліста, В.Б. Дехтяр. - № u200910037; заявл. 02.10.09; опубл. 25.11.09, Бюл. № 22 (Збір матеріалу, підготовка до друку).

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ, ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ ТА ТЕРМІНІВ

АЛТ - аланінамінотрансфераза

АСТ - аспартатамінотрансфераза

БА - бронхіальна астма

ЖЕЛ - життєва ємність легень

ІА - індекс активації нейтрофілів

ІТ - індекс Тифно

ІХ - індекс хроматизації

КДБП - коливання добової бронхопрохідності

ЛДГ - лактатдегідрогеназа

МВЛ - максимальна вентиляція легень

МОШ₂₅ - максимальна об'ємна швидкість на рівні 25% видиху ФЖЕЛ

МОШ₅₀ - максимальна об'ємна швидкість на рівні 50% видиху ФЖЕЛ

МОШ₇₅ - максимальна об'ємна швидкість на рівні 75% видиху ФЖЕЛ

НДСТ - недиференційована дисплазія сполучної тканини

НСТ - нітросиній тетразолій

ОФВ₁ -об'єм форсованого видиху за першу секунду

ПЗЯ - патологічно змінені ядра

ПШ - пікова швидкість видиху

РО_ВД - резервний об'єм вдиху

РО_ВИД - резервний об'єм видиху

СДБП - середньодобова бронхопрохідність

СХ - статевий хроматин

ФЖЕЛ - форсована життєва ємність легень

ФІ - фагоцитарний індекс

ФСГ - функціональний стан геному

ФЧ - фагоцитарне число

ЯІ - ядерцевий індекс

N - кількість НСТ-позитивних клітин на 100 нейтрофілів

r - коефіцієнт кореляції Пірсона

r_s - коефіцієнт рангової кореляції Спірмена

r - коефіцієнт асоціації (кореляція змінних виміряних в дихотомічній шкалі)

sIgA - секреторний імуноглобулін А

Размещено на Allbest.ru

...