Клініко-параклінічна характеристика стану гепатобіліарної системи та корекція її порушень у дітей, хворих на гострий лейкоз

Размещено на http://allbest.ru

Автореферат

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Клініко-параклінічна характеристика стану гепатобіліарної системи та корекція її порушень у дітей, хворих на гострий лейкоз

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

лейкоз дитина гепапротекторний терапія

Актуальність теми. Ураження гепатобіліарної системи при хворобах крові та кровотворних органів у дітей обтяжують їх клінічний перебіг, негативно впливають на ефективність, переносимість і безпечність протокольної хіміотерапії. Серед цього класу хвороб у дитячому віці найбільш тяжкими за клінічним перебігом та прогнозом є гострі лейкози (В. Г.Бебешко, К. М. Бруслова, 2003),загальний показник захворюваності котрих в Україні має тенденцію до зростання і становить 3,6 на 100 000 дитячого населення у віці 0-17 років (С.Б.Донська, 2009).

Відомо, що гепатобіліарна система при гострому лейкозі (ГЛ) у дітей зазнає мультифакторного впливу внаслідок дії багатьох чинників (В.Б.Ларионова та співавтор., 2006). Серед них інфільтрація бластними клітинами тканин печінки, синдром ендотоксикозу, що розвивається в результаті інтоксикації, приєднання бактеріальних та вірусних інфекцій, а також масивний лізіс пухлинної маси у відповідь на введення протипухлинних препаратів. Окрім того, печінка є органом, де метаболізується більшість фармакологічних препаратів (Votaw M. et al., 2005)..

Особливої уваги заслуговує факт зниження активності монооксигеназ печінки в процесі метаболізму цитостатичних засобів (L.E.Karis, 2007), що призводить до збільшення токсичного впливу цих препаратів на організм хворої дитини при тривалому їх застосуванні та підсилює чутливість до ендотоксинів, внаслідок зниження антитоксичної функції печінки (В.М.Городецький, 2004).Окрім того, протипухлинні препарати мають низьку селективність дії, що зумовлює виникнення у більшості хворих небажаних побічних ефектів (С.А.Богуш., 2003), які в свою чергу, призводять до ураження печінки та порушення її функції.

Однак, незважаючи на певні досягнення в розумінні патогенетичних основ ураження печінки та біліарної системи у дітей, хворих на ГЛ, залишаються не вирішеними питання їх своєчасної діагностики та медикаментозної корекції, хоча окремі дослідження по вивченню клінічних особливостей ураження гепатобіліарної системи при ГЛ у дітей та пошук ранніх критеріїв виявлення її функціональних порушень, показали можливість ефективного запобігання прогресування патологічних змін з боку цієї системи (Ю.Е.Ребухина, 2006).

В цьому аспекті потребують подальшого вивчення клінічні особливості уражень гепатобіліарної системи при ГЛ у дітей, визначення взаємозв'язку з типом та клінічною формою основного захворювання, лабораторними показниками синдрому цитолізу, холестазу, білково-синтетичної функції печінки.

Важливими є уточнення ультразвукових ознак уражень гепатобіліарної системи при даній патології, оскільки метод ультразвукового дослідження може широко використовуватись для моніторингового спостереження хворих протягом лікування.

Перспективним є дослідження, спрямовані на розробку удосконалених методів медикаментозної корекції порушень функції гепатобіліарної системи при ГЛ у дітей шляхом застосування сучасних гепатопротекторів.

Зв'язок роботи з науковими програмами та темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі педіатрії №2 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України на базі онкогематологічного відділення Вінницької обласної дитячої лікарні і була фрагментом НДР «Клініко-епідеміологічна характеристика і прогнозування захворювань у дітей різного віку» (№ держреєстрації 0104U0100186) та «Оптимізація діагностики, лікування, виявлення предикторів та розробка методів реабілітації соматичної патології у дітей різного віку» (№ держреєстрації 0108U008699).

Мета роботи: підвищити ефективність медичної допомоги дітям, хворим на ГЛ, шляхом вивчення у них стану гепатобіліарної системи та розробки удосконалених методів медикаментозної корекції її уражень.

Завдання дослідження:

1. Визначити частоту та оцінити важкість ураження печінки та жовчно-вивідної системи у дітей, хворих на ГЛ. Дослідити зв'язок ступеня ураження печінки з віком, статтю, клінічною формою, FAB-типом, імунофенотипом.

2. Вивчити особливості клінічних проявів ураження гепатобіліарної системи та лабораторні показники цитолізу, холестазу, білково-синтетичної функції печінки у дітей, хворих на ГЛ.

3. Визначити показники ліпідного обміну у дітей, хворих на ГЛ, та дослідити їх зміни.

4. Оцінити ультразвукові особливості та стан гемодинаміки гепатобіліарної системи при ГЛ у дітей, їх взаємозв'язок з окремими показниками синдромів цитолізу, холестазу, порушень ліпідного обміну.

5. Обґрунтувати доцільність застосування та дати оцінку ефективності гепатопротекторної фармакотерапії функціональних порушень гепатобіліарної системи у дітей, хворих на ГЛ.

Об'єкт дослідження - стан гепатобіліарної системи у дітей, хворих на ГЛ.

Предмет дослідження: показники цитолізу, холестазу, білково-синтетичної функції печінки та ліпідного обміну, особливості ехоструктури печінки за результатами допплерографії.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, цитохімічні, імунофенотипічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі комплексного дослідження уточнено частоту та важкість ураження гепатобіліарної системи у дітей, хворих на ГЛ, та продемонстровано зв'язок ступеня її ураження з віком, статтю, клінічною формою ГЛ, лінійністю, FAB типом , імунофенотипом.

Визначено діагностичну цінність окремих показників ліпідного обміну для оцінки стану гепатобіліарної системи та доведено їх взаємозв'язок з показниками цитолізу, холестазу та білково-синтетичної функції печінки.

Описано зміни ультразвукових характеристик гепатобіліарної системи у дітей, хворих на ГЛ, з урахуванням наявності у них синдромів цитолізу, холестазу, порушень ліпідного обміну. Встановлено, що існує чітка відповідність між ультразвуковими змінами з боку гепатобіліарної системи та активністю цитолітичних ферментів, виразністю холестазу та порушень ліпідного обміну.

З урахуванням виявлених порушень стану гепатобіліарної системи, обґрунтовано і доведено ефективність гепатопротекторної фармакотерапії із застосуванням урсодезоксихолевої кислоти та адеметионіну (гептрал) в комплексі протокольного програмного лікування ГЛ у дітей.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено алгоритми діагностики порушень гепатобіліарної системи у дітей з ГЛ, що полягають в раціональному поєднанні клінічних, біохімічних та ультразвукових методів дослідження.

Доведена доцільність при визначенні ступеню ураження гепатобіліарної системи при ГЛ у дітей, враховувати їх залежність від віку, статті, клінічної форми ГЛ, лінійності, FAB-типу, імунофенотипу.

Запропоновано удосконалений комплекс обстеження дітей, хворих на ГЛ, який включає визначення показників холестазу (активність ГГТ та вміст білірубіну в крові), ліпідного обміну (рівень ЛПВЩ та ЛПНЩ), що найбільш адекватно відображають ступінь ураження гепатобіліарної системи.

Розроблено комплекс лікувальних заходів, що спрямований на корекцію порушень функції печінки у хворих на ГЛ, шляхом застосування сучасної гепатопротекторної терапії (урсодезоксихолевої кислоти та адеметионіну), яка забезпечує зменшення холестазу і уповільнення розвитку стеатозу печінки, покращує якість життя хворих протягом протокольної хіміотерапії, позитивно впливає на прогноз основного захворювання.

Особистий внесок автора. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз вітчизняної та зарубіжної наукової літератури за темою дисертації, визначено напрямок наукового дослідження, сформульовано мету та завдання роботи, розроблено методологію обстеження хворих, обрано комплекс біохімічних та інструментальних методів дослідження, здійснено набір тематичних хворих та їх обстеження.

Автором особисто виконані клінічні спостереження та лікування дітей, хворих на ГЛ, проаналізовані результати клінічного, лабораторного, інструментального їх обстеження. Дисертантом проведено статистичну обробку отриманих даних, аналіз та їх узагальнення, сформульовано висновки та практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці, доповіді.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи обговорені на наукових засіданнях кафедри дитячих хвороб з курсом медичної генетики та кафедри педіатрії №1 (Вінниця, 2007-2009), XIV університетській (ХХХXIV вузівська) науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців (Вінниця, 2008), ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції «Суглобовий синдром в практиці педіатра» (Донецьк, 2009), конференції товариства інфекціоністів в Вінницькій області «Основні питання сучасної інфектології» (Вінниця, 2009), національному конгресі «Дні гастроентерології в Києві» (Київ, 2008), науково-практичному семінарі «Актуальні питання лікування пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С» (Вінниця, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю, пленумі Асоціації інфекціоністів в Україні (Львів, 2009), на засіданні гастроентерологічної спільноти (Вінниця, 2009), науково-практичній конференції «Сучасні напрямки розвитку дитячої гастроентерології» (Вінниця, 2009).

Апробація дисертаційної роботи проведена на спільному засіданні кафедр педіатрії №1 і №2 та пропедевтики дитячих хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова МОЗ України

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 13 праць, з них: 5 статей у журналах, 8 тезів науково-практичних конференцій, з'їздів, конгресів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 159 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, з 4 розділів власних досліджень, розділу аналізу та обговорення результатів, висновків і практичних рекомендацій. Дисертація ілюстрована 82 таблицями та 16 рисунками, що займають 56 сторінок. Перелік використаних джерел містить 176 найменувань вітчизняних та зарубіжних публікацій, що займають 19 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали та методи дослідження. Під спостереженням перебувало 78 дітей, хворих на гострий лейкоз, віком від 1 до 16 років, з них 41 (52,5%) хлопчик та 37 (47,4%) дівчаток.

Діагностика ГЛ проводилась згідно наказу МОЗ України № 364 від 20.07.2005 р., яким передбачено аналіз периферичної крові, цитохімічне дослідження кісткового мозку (реакція на мієлопероксидазу, альфа-нафтилацетатестеразу, із суданом чорним, PAS-реакція), вивчався імунофенотип (антигени В-лінії, Т-лінії, мієлоїдноасоційовані), в окремих випадках - проводилось цитогенетичне дослідження. Імунофенотипування лейкозних клітин виконувалось за допомогою методу проточної цитофлюориметрії з використанням СД45, СД34 (лінійно незалежні), СД19, СД20, СД22, СД10 (В-лінійні), СД3, СД5, СД 7 (Т-лінійні), СД13, СД33, СД15, МРО (мієлоїдні).

Обов'язковим елементом збору діагностичної інформації було проведення скринінгу специфічних імунологічних маркерів гепатитів: анти - HAV - Ig Nl, H Be Ag, H B_sAg, анти - НВС, анти - НВ_е, анти - HB_s. Анти - HCV за методом РІА або ІФА, та дослідження на герпес-віруси першого та другого типу, цитомегаловірус та Епштейн-Барр вірус, бактеріологічне дослідження із різних ділянок, при можливому їх ураженні).

Синдром цитолізу підтверджувався на підставі визначення активності амінотрансфераз уніфікованими методами Райтмана-Френкеля (В.В.Меншиков, 1987), рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) (на спектрофотометрі Stat Fax 19D4 Plus). Для оцінки синдрому холестазу було проведено визначення активності гаммаглутамілтрансферази стандартним методом за швидкістю вивільнення 4-нітроаніліну з г-глютамін нітроаніліду, визначення вмісту білірубіну та його фракцій проводили за уніфікованим методом Єндрасика-Грофа (В.В.Меншиков, 1987). Активність лужної фосфатази (ЛФ) визначали колориметричним аналізом за стандартизованим методом при використанні оптимізованої концентрації поживного середовища і 2-аміно-2-метил-1-пропанола, як буфера, та катіонів магнію, цинку.

Синдром печінково-клітинної недостатності був оцінений за вмістом загального білку та його фракцій в сироватці крові за допомогою мікробіоретового методу. Для оцінки ліпідного складу сироватки крові усім дітям проводили визначення вмісту тригліцеридів (ТГ), холестерин, ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїдів дуже низької щільності (система Cobas c 111).

Рівень ТГ реєстрували за допомогою ферментного калориметричного методу з гліцеринфосфатоксидазою та 4-амінофеназоном. Вимірювання рівня загального холестерину проводили ферментним колориметричним методом з холестеринестеразою, холестериноксидазою та 4-аміноантипідином.

Вміст ЛПВЩ, ЛПНЩ та ЛПДНЩ визначали за допомогою гомогенного ферментного колориметричного аналізу, автоматизованим методом, де їх визначення базувалось на селективній міцелярно збільшеній розчинності ЛПНЩ за допомогою неіонного детергенту, дії цукрової суміші та ліпопротеїдів (ЛПДНЩ та хіломікрони).

УЗД здійснювалось з оцінкою ультразвукових властивостей серця, судин, легень, середостіння, селезінки, нирок, сечового міхура, печінки та жовчно-видільних шляхів, проводилась доплерографія даної зони з картируванням на апараті «HD 11XE» Phillips конвексним датчиком з визначенням слідуючих параметрів: розміри та ехоструктура печінки, співвідношення передньо-задніх розмірів правої і лівої долей печінки, швидкість кровотоку по печінковій вені з індексом резистентності та загальній печінковій артерії, прояви дисхолії.

В якості контрольної групи обстежено 40 практично здорових дітей віком від 1 до 16 років, середній вік яких складав 7,90+1,11 років, серед яких було 22 хлопчика (55,0%) та 18 дівчаток (45,0%).

Для визначення ефективності гепатопротекторної терапії були сформовані 2 репрезентативні групи хворих, в залежності від застосованих у них гепатопротекторних препаратів.

Діти основної групи (n=40) отримували монотерапію УДХК в середній дозі 10 мг/кг/д та адеметионін по 200 мг дітям до 3-х років, по 400 мг - від 3 до 6 років, по 800 мг - від 7 до 16 років двічі на день внутрішньовенно з 8-го по 33-й день. Діти групи порівняння (n=38) отримували гепатопротекторну терапію урсодезоксихолієвою кислотою (УДХК) в середній дозі 10 мг/кг/добу з 8-го по 33-й день Ефективність лікування оцінювали як за динамікою основних клінічних синдромів, так і за лабораторними показниками на 8 та 33 день протокольного лікування ГЛ, що дало змогу контролювати ефективність фармакотерапії протягом всього періоду дослідження.

Дизайн наукового дослідження включав етапи первинного клініко-лабораторного та інструментального обстеження (0 день), обстеження під час циторедукції з 0 по 8 день (преднізолон із розрахунку 60 мг/м²⁾. В зв'язку з основним захворюванням та одержаними змінами показників цитолізу, холестазу, білково-синтетичної функції печінки та ліпідного обміну, які не тільки зберігались, а й погіршувались, з 8 по 33 день всім хворим одночасно із призначенням поліхіміотерапії застосовувались препарати гепатопротекторної дії. На 33 день протокольного лікування проводилось моніторингове клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження з оцінкою ефективності лікування ГЛ та застосованої гепатопротекторної терапії.

Статистична обробка отриманих результатів проводилась з використанням пакету програм SPSS 12 (ліцензійний № 9593869, належить кафедрі інфекційних хвороб Вінницького медичного університету ім.М.І.Пирогова МОЗ України) та «STATISTIKA 5,5» (належить ЦНТІ ім.М.І.Пирогова, ліцензійний № АХХR910А374605FA).

Результати дослідження та їх обговорення. У дітей основної групи при клінічному обстеженні переважали прояви інтоксикаційного синдрому - у 58 (87,8%) дітей, який поєднувався у 2/3 пацієнтів з проліферативним- 48 (72,7%) дітей, анемічним - 47 (71,2%) дітей та геморагічним- 46 (69,6%) дітей.

Розподіл дітей за основними клінічними синдромами, статтю та віком, показав, що у віковій категорії дітей від 1-6 та 7-11 років переважали проліферативний та інтоксикаційний синдроми. У підлітків в дебюті захворювання відмічались ознаки анемічного синдрому (виражена блідість шкірних покривів та слизових оболонок, явища анорексії, частий головний біль, головокружіння). Прояви проліферативного синдрому в однаковій мірі спостерігались як у хлопчиків, так і у дівчаток, у вигляді збільшення лімфатичних вузлів в ділянці шиї, пахових та підпахвинних ділянках, печінки та селезінки, лімфатичних вузлів середостіння, тимуса.

Клінічний перебіг ГЛ супроводжувався змінами показників крові. Так, глибока анемія, Hb<69г/л, спостерігалась у найбільшому відсотку дітей переддошкільного і дошкільного віку - 22 (46,8%), переважно у дівчаток 18 (48,7%). Анемія I ступеню (Hb 90-110 г/л) частіше зустрічалась у дітей-підлітків. Проте, група дітей, що мала пограничні та нормальні показники Hb була малочисельною - 3 (18,8%). Анемія ІІ ступеню зустрічалась у хлопчиків 7-11 років та підлітків. Розподіл дітей за показниками рівня лейкоцитів показав, що діти переддошкільного і дошкільного віку складали найбільш чисельну групу - 22 (46,8%), які мали рівень лейкоцитів від 1 до 10*10⁹/л. Аналогічні показники рівня лейкоцитів мали більше половини підлітків, гіперлейкоцитоз (лейкоцити більше 50*10⁹/л) переважав у дівчаток - 8 (21,6%) вікової групи від 1 до 6 років.

Ініціальні прояви геморагічного синдрому у дітей з гострим лейкозом супроводжувались різного ступеня зниженням рівня тромбоцитів. Так, група дітей від 7 до 11 років, переважно хлопчики, мали рівень тромбоцитів < 30 тис., що спричиняло появу геморагічних проявів на шкірі, кровотечі зі слизових оболонок. У частини пацієнтів - (15 дітей - 19,2%) мало місце помірне зниження тромбоцитів. Кількість хворих, які мали нормальний рівень тромбоцитів була найменшою - (12- 15,3%).

Лейкоцитоз спостерігався у 27 (34,6%) хворих, а гіперлейкоцитоз у 11 (14,1%) дітей з переважанням у дівчаток і супроводжувався вираженими проявами інтоксикації, значною проліферацією лімфоїдної тканини (конгломерати лімфатичних вузлів, пухлина середостіння, великі розміри печінки, селезінки), великою кількістю бластів у периферичній крові (від 52% до 98%).

Поряд із класичними синдромами, що характеризують клініку ГЛ, при проведенні обстеження була виділена група дітей - 13 (16,7%), які мали ознаки ураження центральної нервової системи у вигляді енцефаліту, менінгоенцефаліту, менінгіту, менінгомієліту, мієліту, полірадікулоневриту. Причиною виникнення даної клінічної картини було метастазування бластних клітин в оболонки головного та спинного мозку, ганглії вегетативної нервової системи. Віковий розподіл дітей за основними клінічними ознаками ураження нервової системи показав, що 5 (38,5%) дітей складали діти переддошкільного віку та 4 (30,8%) діти 7-11 років.

Серед інших позакістковомозкових уражень при ГЛ можна виділити ураження яєчок у хлопчиків - 2 (2,6%) та яєчників у дівчаток - 1 (1,3%). Кардіальний синдром характеризувався наявністю болю в ділянці серця, серцебиття, порушення серцевого ритму, недостатності кровообігу у 26 (33,3%) пацієнтів, частіше у дівчаток, у віковій групі від 12 до 16 років. Нирковий синдром проявлявся явищами гематурії, протеїнурії, лейкоцитурії, збільшенням розмірів нирок за даними ультразвукового дослідження у 19 (24,4%) хворих. Ураження легень при ГЛ клінічно проявлялось у 32 (41,0%) хворих альвеолітом, бронхітом, пневмонією, плевритом.

У 60 (76,9%) обстежених дітей, хворих на ГЛ, діагностовано ураження гепатобіліарної системи. Клінічні прояви подібного ушкодження включали наявність жовтяниці (10,2%), диспепсичних проявів (24,3%), біль в ділянці печінки (17,9%), збільшення печінки (76,9%) (рис. 1).

Гепатомегалія була найбільш постійною клінічною ознакою 60 (76,9%) ураження гепатобіліарної системи. Збільшена печінка частіше спостерігалась у хлопчиків 31 (51,6%), супроводжувалася болями в правій підреберній ділянці (33%). У дівчаток гепатомегалія у 8 (21,6%) випадків супроводжувалась диспепсичними проявами. Найбільш чисельну групу дітей, котрі мали збільшення печінки, склали діти переддошкільного і дошкільного віку - 35 (58,3%), з L2 - FAB-варіантом ГЛЛ - 8 (13,3%) дітей. Диспепсичні прояви спостерігалися в однаковій мірі на фоні гепатомегалії, як у дітей переддошкільного, так і дошкільного віку і дітей від 7 до 11 років.

Серед усіх пацієнтів з ГЛ переважали діти з лімфобластним формами (84,6%), з переважно L₁ FAB-типом ГЛЛ, яким найчастіше хворіли діти переддошкільного і дошкільного віку 23 (76,7%). За даними імунологічного фенотипування виявлено, що більшість хворих було з В-лінійним ГЛЛ - 55 (83,3%) з відсутньою коекспресією мієлоїдних антигенів - 54 (81,8%).

У дітей з ГЛ найбільша частота відхилень від референтного інтервалу активності АСТ (80,0%) та АЛТ відмічена в групі дітей 7-11 років та підлітків, здебільшого у дівчаток. Менша частота відхилення активності ЛДГ (60%) виявлена в групі дітей 7-11 років, також переважно у дівчаток. Серед показників цитолізу найчастіше збільшувалася активність АЛТ у дітей з ГМЛ (91,6%), в меншій мірі АСТ (83,3%).

У всіх дітей з Т-асоційованими формами ГЛЛ спостерігались відхилення від референтного інтервалу показників активності АЛТ та АСТ, у половині випадків ЛДГ (54,5%). Окрім того, збільшення активності вказаних показників цитолізу помічено в усіх хворих на ГЛЛ з наявністю коекспресії мієлоїдних антигенів. Активність АСТ у сироватці крові в групі дітей з L₂ типом ГЛЛ на 50% більша, АЛТ на 60%, в порівнянні з дітьми, що мають L₁/L₂ тип ГЛЛ, і на 42,9% та 40%, відповідно, в порівнянні з дітьми, у яких виявлено L₁ ГЛЛ (табл.1). Показник активності ЛДГ у дітей з L2 типом ГЛЛ на 60,1% достовірно більший, в порівнянні з аналогічним показником при L1/L2 і на 36,5%, в порівнянні з показником при L1 типі ГЛЛ. Спостерігається збільшення активності АЛТ на 53,34%, АСТ на 50%, ЛДГ на 27,4% у дітей, у яких відмічається коекспресія мієлоїдних антигенів.

У всіх дітей з ГМЛ має місце відхилення рівня загального та прямого білірубіну, активності лужної фосфатази та ГГТ від референтного інтервалу. Подібна тенденція спостерігалась у дітей з L₂ FAB типом ГЛЛ.

Рівень сироваткового заліза у дітей віком від 1-6 років на 19,6% достовірно більший (р<0,05) рівня даного показника в групі дітей 7-11 років, і на 48,3% в порівнянні з підлітками.

Спостерігається достовірна різниця показників білково-синтетичної функції печінки у дітей, хворих на ГЛ, в залежності від клінічної форми. Так, у дітей, хворих на ГМЛ, рівень загального білка крові на 13,4% нижчий рівня даного показника у дітей з ГЛЛ. Відповідно, змінювалося співвідношення рівня альбумінів (їх рівень зменшувався на 8,7%) та глобулінів (їх рівень збільшувався на 9,23%).

Рівень загального білка крові у всіх дітей, хворих на ГМЛ та ГЛЛ L2 тип, був нижчий референтного інтервалу (<66,0 г/л). Відхилення рівнів альбумінів та глобулінів від референтного інтервалу спостерігалось у 28(35,9%) дітей, хворих на ГЛ, переважно при ГМЛ 11(91,6%) дітей та L2 FAB типі ГЛЛ 5(50%) дітей. Відхилення рівня сироваткового заліза від референтного інтервалу спостерігається у 7(58,3%) дітей, хворих на ГМЛ , що на 12,8% більше, чим при ГЛЛ.

Встановлена статистично достовірна різниця між порівнювальними показниками ліпідного обміну у дітей, хворих на ГЛ, та практично здорових дітей. Так, рівні холестерину, тригліцеридів,ЛПНЩ, ЛПДНЩ вищі, відповідно, на 35,3%, 46,3%, 30,0%, 47,2%, рівень ЛПВЩ знижений на 68,42% (р<0,05).

Зіставлення показників ліпідного обміну у дітей, хворих на ГЛ, в залежності від віку, встановило достовірне підвищення показника холестерину у дітей 12-16 років, в порівнянні з дітьми 1-6 років на 50,0%, ЛПНЩ та тригліцеридів на 32%, ЛПДНЩ на 31,5%, зниження рівня ЛПВЩ в даній віковій групі на 42,85%. Виявлено достовірну різницю рівня холестерину у дітей 7-11 років і підлітків. Так, у підлітків даний показник на 20,0% вищий (р<0,05) .

Виявлена достовірна різниця (р< 0,05) рівня холестерину в залежності від FAB типу ГЛЛ. Так, при L₂ типі його рівень на 37,1% більший, чим при L₁/L₂ і на 30% більший, чим при L₁ типі. Водночас, аналогічна закономірність встановлена щодо показника ЛПВЩ, який при L₂ FAB-типі на 42,9% нижчий, чим при L₁/L₂ та L₁ FAB-типах. Рівень холестерину при Т-асоційованій формі ГЛЛ достовірно на 27,7% більший, чим В-асоційованій формі ГЛЛ, а показник ЛПВЩ відповідно, нижчий на 42,9%.

У всіх дітей, хворих на ГЛ, незалежно від віку і статі, відмічається зниження рівня ЛПВЩ. Рівень ЛПНЩ збільшений у 55( 70,5%) хворих на ГЛ, серед яких переважали дівчатка 12-16 років. З однаковою частотою відмічено зниження таких показників, як загальний холестерин, тригліцериди та ЛПДНЩ - (62,8%), переважно у дівчаток підлітків. Рівень ЛПВЩ був нижчим від референтного інтервалу в усіх хворих на ГЛ, рівень ЛПНЩ вищий в 70,5% випадків. Виявлена зміна показників ліпідного обміну в залежності від клінічної форми ГЛ та FAB типу. В усіх дітей, хворих на ГМЛ та L₂ FAB тип ГЛЛ, виявлено відхилення від референтного інтервалу вказаних показників ліпідного обміну.

Встановлено різнонаправлений зв'язок між показниками ліпідного обміну та показниками синдрому цитолізу: сильний позитивний взаємозв'язок між ЛПВЩ та ЛДГ r_xy=+0,82, помірний позитивний зв'язок між рівнем холестерину та АЛТ r_xy=+0,374, рівнем АСТ r_xy=+0,434, помірний зворотній зв'язок в між ЛПВЩ та АЛТ r_xy=-0,38 та АСТ r_xy=-0,365. Визначено сильний позитивний зв'язок між показником холестазу та загального білірубіну r_xy=+0,71, прямого білірубіну r_xy=+0,67, ГГТ r_xy=+0,54, помірної сили взаємозв'язок прослідковується між рівнем ЛПНЩ та показниками прямого і непрямого білірубіну, активністю ГГТ. Виявлено помірний зворотній зв'язок між показником ЛПВЩ та усіма показниками синдрому холестазу. Так, відмічено зв'язок ЛПВЩ з рівнем прямого білірубіну r_xy=-0,519, з рівнем загального білірубіну r_xy=-0,48, з рівнем ГГТ r_xy=-0,396. Визначено наявність позитивного помірного зв'язку прямого білірубіну з АЛТ r_xy=+0,554 та АСТ r_xy=+0,513, також білірубіну загального, АЛТ r_xy=+0,46 та АСТ r_xy=+0,421.

УЗД з доплерометрією виявило у дітей основної групи при поступленні достовірне збільшення максимальних поперечних розмірів правої і лівої долі печінки. Так, поперечні розміри правої долі печінки у дітей, хворих на ГЛ, більші на 27,4%, лівої долі - на 31,7%, в порівнянні з розмірами печінки дітей контрольної групи. При збільшенні розмірів печінки кут нахилу нижнього краю обох долей, також, достовірно збільшився на 31%.Вірогідної різниці у швидкості кровотоку по ворітній вені та загальній печінковій артерії в порівнянні з контрольною групою, не відмічено.

Встановлено, що показники цитолізу, визначені після проведення циторедуктивного лікування, достовірно більші показників, що визначались при поступанні, а саме, при ГМЛ активність АЛТ, АСТ збільшилася на 25-27%, ЛДГ- на 49,7%. Активність ЛДГ у дітей 1-6 років на 8 день протокольного лікування збільшилася в порівнянні з рівнем, що відмічався до початку лікування на 49,2%, відповідно, АЛТ на 25%, АСТ на 40,0%. Помічена зміна показників цитолізу на 8 день циторедукції в залежності від імунофенотипу ГЛЛ. Так, при В-лімфоїдно-асоційованій формі ГЛЛ активність АЛТ та АСТ збільшувалися, на 20,0% і 37,5%, при Т-асоційованій лінійній формі на 37,5% та 30,8%. Активність ЛДГ при В-лімфоїдно-асоційованій формі ГЛЛ зросла найбільше - на 52,7%. У дітей з В-лімфоїдно-асоційованою формою ГЛЛ на 8 день протокольного лікування відмічалось зміна рівня загального білірубіну на 18,7%, активності ЛФ на 18%, ГГТ на 20,1%

Проведення циторедукції у дітей переддошкільного та дошкільного віку призвело до найбільш виражених порушень ліпідного обміну, в порівнянні з іншими віковими групами, а саме збільшення рівнів холестерину, ТГ, ЛПНЩ та ЛПДНЩ на 27,4%, 21,8%, 32,6%, 25,9%, відповідно.

Рівні холестерину, ТГ у дітей, хворих на ГЛ, в циторедуктивну фазу лікування збільшувались в межах 16-19%, незалежно від FAB типу. Найбільше змінився рівень ЛПНЩ при L1/L2 типі ГЛЛ - збільшився на 30,3%, показник ЛПВЩ у дітей з L₁ варіантом ГЛЛ зменшився на 43,66%, при L₂ варіанті на 50%, при L₁/L₂ FAB-типі на 57,7%.

Порушення ліпідного обміну, що виникали в циторедуктивну фазу лікування, характеризувались зміною показників в залежності від імунофенотипу ГЛ, з переважно вираженим збільшенням рівнів холестерину, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ у дітей з Т-асоційованою формою ГЛЛ (17,5%, 18,1%, 37,1%, 25,0%) та підвищенням рівня ЛПВЩ на 50%. Рівні холестерину, ТГ у дітей хворих на ГЛ в циторедуктивну фазу лікування збільшувались в межах 16-19%, незалежно від FAB типу. Найбільше змінився рівень ЛПНЩ при L1/L2 типі ГЛЛ - збільшився на 30,3%, показник ЛПВЩ у дітей з L₁ варіантом ГЛЛ зменшився на 43,66%, при L₂ варіанті на 50%, при L₁/L₂ FAB-типі на 57,7%.

Застосування гепатопротекторної терапії УДХК та адемеотионіну у дітей основної групи з 8 по 33 день показало, що під впливом даної терапії спостерігалось більш швидке регресування клінічної симптоматики ураження гепатобіліарної системи, ніж у дітей групи порівняння. Так, клініка астено-вегетативного синдрому зберігалась 25 (62,5%) хворих основної групи, в той час, у групі порівняння - у 32 (84,4%) хворих , диспептичні прояви у 8(20%) хворих, в групі порівняння у 10 (26,0%) хворих. Кількість хворих із збільшеною печінкою у основній групі була незначною - 2 (5%) хворих.

Контроль лабораторних показників у дітей основної групи, які отримували комбіновану терапію, показав, що активність АСТ на 33 день лікування була достовірно менша на 27,3%, в порівнянні з рівнем у дітей групи порівняння. Рівень непрямого білірубіну був достовірно нижчим на 16,2%, ЛФ на 14,7, ГГТ на 20,1%, чим у дітей групи порівняння.

Підвищені показники загального білірубіну спостерігались у 22 (55%) хворих основної групи, у групі порівняння у 24 (63,1%), ЛФ у 13(32,5%) хворих, проти 21(52,5%), ГГТ у 23 (57,5%), проти 31(81,5%), що вказує на високу ефективність комбінованої гепатопротекторної терапії.

Вже при застосуванні монотерапії УДХК відмічалось зменшення рівня холестерину, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ (відповідно, на 5,7%, 8,6%, 30,0%, 10,9%) та збільшення рівня ЛПВЩ (на 25,0%)(табл.2). Однак, призначення комбінованої терапії значно посилювало гепатопротекторний ефект лікування, при цьому відмічено зменшення вмісту холестерину, ТГ, ЛПНЩ ЛПДНЩ (на 18,2%, 16,1% 35,1%, 20%, відповідно) та збільшення ЛПВЩ (на 66,7%). Показники рівнів холестерину, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ збільшені лише у половини дітей основної групи, у групі порівняння - у 75% дітей.

Таким чином, застосування комбінованої гепатопротекторної терапії у дітей, хворих на ГЛ, призвело до більш вираженого терапевтичного ефекту, в порівнянні із застосуванням монотерапії УДХК.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і вирішення актуальної задачі педіатрії по підвищенню ефективності медичної допомоги дітям, хворим на ГЛ, шляхом вивчення стану гепатобіліарної системи та розробки на цій основі удосконаленого комплексу лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на корекцію порушень функції гепатобіліарної системи.

1 Встановлено, що у 60 (76,9%) хворих на ГЛ спостерігаються ураження гепатобіліарної системи, більш часто у дітей перед- і дошкільного віку (74,5%). Найбільш постійним клінічним проявом була гепатомегалія, переважно у хлопчиків, яка супроводжувалась больовим 17 (30,4%) та диспепсичним синдромами 15(26,8%).

2 .Ураження печінки у дітей з ГЛ характеризувалось синдромом цитолізу (підвищення активності АСТ у 66,6% та АЛТ у 62,8% дітей) переважно у пацієнтів 7-11 років та синдромом холестазу із збільшенням рівнів прямого білірубіну та ГГТ) у 62,8% дітей перед- і дошкільного віку, найбільш часто при гострому мієлоїдному лейкозі, L₂ FAB-типі ГЛЛ, його Т-асоційованій лінійній формі, з наявністю коекспресії мієлоїдних антигенів.

3. Встановлено, що при ГЛ у дітей спостерігаються порушення показників ліпідного обміну: зменшення вмісту ЛПВЩ та збільшення рівня ЛПНЩ у сироватці крові, переважно при мієлоїдних формах, а також при L₂ FAB-типі та Т-асоційованому лімфобласному лейкозі у дітей. Показники ліпідного обміну вірогідно корелюють з показниками цитолізу, холестазу, білково-синтетичної функції печінки. Причому, найбільш істотний взаємозв'язок спостерігається між вмістом ЛПВЩ та активністю АСТ (r_xy=-0,365), рівнем прямого білірубіну крові (r_xy=-0,519), ГГТ (r_xy=-0,396).

4. Результати УЗД з доплерометрією свідчать про наявність структурно-функціональних уражень гепатобіліарної системи у дітей, хворих на ГЛ, які характеризуються збільшенням в розмірах правої і лівої долей печінки, збільшення кута нахилу нижнього краю печінки та швидкості кровотоку у системі воротної вени, що корелює з показниками холестазу (r_xy=+0,48-0,55) та ліпідного обміну (r_xy=+0,53-0,67), що дозволяє оцінити ступінь ураження гепатобіліарної системи і може бути використаний для їх моніторингу під час проведення програмної хіміотерапії та підтримуючого лікування ГЛ у дітей;

5. Комплексна фармакокорекція порушень функції гепатобіліарної системи у дітей з ГЛ з призначенням гепатопротекторних препаратів (урсодезоксихолієва кислота, адеметионін) дозволяє мінімізувати побічну дію програмної хіміотерапії, досягти регресії клінічних та лабораторних проявів цитолізу, холестазу, порушень ліпідного обміну (зменшення активності АСТ на 66,6%, ГГТ на 33%, рівня прямого білірубіну на 21,5%, ЛПНЩ на 36,1%, підвищення рівня ЛПВЩ на 40%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В практичній діяльності лікаря-педіатра та дитячого гематолога слід враховувати, що порушення функції гепатобіліарної системи у дітей, хворих на ГЛ, значно ускладнюють його перебіг та зменшують ефективність протокольного хіміотерапевтичного лікування. Комплекс лабораторних тестів для оцінки функціонального стану гепатобіліарної системи повинен включати визначення в крові активності АСТ, АЛТ, ГГТ вмісту ЛПВЩ, ЛПНЩ, прямого білірубіну, оскільки дані біохімічні маркери найбільш адекватно віддзеркалюють порушення функції гепатобіліарної системи.

2. При розвитку значних порушень функції гепатобіліарної системи, які супроводжують перебіг ГЛ у дітей та пов'язані з проведенням протокольного лікування, слід застосовувати урсодезоксихолієву кислоту в дозі 10-15мг/кг маси тіла щоденно перорально та адеметионін по 200мг дітям до 3 років, по 400мг - від 3 до 6 років, по 800мг - від 7 до 16 років двічі на день в/в протягом 4 тижнів, а за показами продовжити цю терапію до завершення терміну протокольного лікування.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Фурман В.Г. Клініко-патогенетичні особливості перебігу гострого лейкозу у дітей / В.М.Дудник, В.Г.Фурман // Вісник Вінницького національного медичного університету.-2008.-№12 (2).-С. 431-435. (Автором особисто проведено набір матеріалу, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).

2. Фурман В.Г. Порушення ліпідного обміну у дітей, хворих на гострий лейкоз / Фурман В.Г. // Biomedical and Biosocial Anthropology.-2009.-№12.-С.188-192. (Автором особисто проведено набір матеріалу, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).

3. Фурман В.Г Функціональний внутрішньопечінковий холестаз у дітей, хворих на гострий лейкоз / В.М.Дудник, В.Г.Фурман // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2009.- Том 71, №3.- С 39-42.(Автором особисто проведено набір матеріалу, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку)

4. Фурман В.Г Маркерні ферменти при ураженні гепатобіліарної системи у дітей, хворих на гострий лейкоз / В.М.Дудник, В.Г.Фурман // Сучасна гастроентерологія.-2009.-№4 (48).-С 43-46. (Автором особисто проведено набір матеріалу, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).

5. Фурман В.Г. Епідеміологічні аспекти гострих лейкозів у дітей / В.М.Дуднік, В.Г.Фурман // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя. - 2009. - С. 32-36.(Автором самостійно проведено збір матеріалу, статистична обробка та аналіз результатів).

6. Фурман В.Г. Дисфункція біліарної системи при гострому лейкозі у дітей / В.Г.Фурман //Актуальні питання лікування пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С: Матеріали науково-практичного семінару. - Вінниця. - 2008. (Автором проведено аналіз джерел літератури, дослідження, статистичну обробку результатів, їх аналіз, підготовка тез до друку).

7. Фурман В.Г. Епідеміологія гострих лейкозів дітей Вінницької області / В.М.Дудник, В.Г.Фурман, Є.В.Димніч // Матеріали XIV університетської (XXXXIV вузівської) науково-практичної конференції молодих вчених та фахівців. - Вінниця. - 2008. - С 142 - 143.( Автором особисто проведено аналіз даних, підготовка тезисів до друку).

8. Фурман В.Г. Функціональний стан гепатобіліарної системи при гострому лейкозі у дітей / В.М.Дудник, В.Г.Фурман // Матеріали Національного Конгресу „Дні гастроентерології в Києві”. - Київ. - 2008.(Автором проведено аналіз джерел літератури, дослідження, статистичну обробку результатів, їх аналіз, підготовка тез до друку).

9. Фурман В.Г. Функціональні зміни гепатобіліарної системи при гострих лейкозах у дітей / Дудник В.М., Фурман В.Г. // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, пленуму Асоціації інфекціоністів України, наради завідувачів кафедр інфекційних хвороб вищих медичних навчальних закладів III-IV рівнів акредитації та головних спеціалістів зі спеціальностей „Інфекційні хвороби” і „Дитячі інфекційні хвороби”. - Львів. - 2009. (Автором особисто проведено аналіз даних, підготовка тезисів до друку).

10. Фурман В.Г. /Функціональні зміни гепатобіліарної системи у дітей хворих на гострий лейкоз: діагностика та медикаментозна корекція / Фурман В.Г. // Актуальні питання сучасної гастроентерології: Матеріали засідання Вінницького клубу гастроентерологів.- Вінниця.-2009. (Автором особисто проведено набір матеріалу, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).

11. Фурман В.Г. Медикаментозна корекція функціональних змін гепатобіліарної системи у дітей, хворих на гострий лейкоз / Фурман В.Г. // Основні питання сучасної інфектології: Матеріали конференції товариства інфекціоністів Вінницької області.- Вінниця.-2009.(Автором самостійно проведено збір матеріалу, статистична обробка та аналіз результатів).

12. Фурман В.Г. Діагностика функціональних порушень гепатобіліарної системи при гострому лейкозі у дітей / В.М.Дудник, В.Г.Фурман // Сучасні напрямки розвитку дитячої гастроентерології: Матеріали науково-практичної конференції.- Вінниця.- 2009.(Автором особисто проведено набір матеріалу, узагальнення результатів, підготовка до друку).

13. Фурман В.Г. Артропатії в дебюті гострого лейкозу у дітей / В.Г.Фурман // Суглобовий синдром в практиці педіатра: Матеріали III Всеукраїнської науково-практичної конференції. 29-30 серпня 2009 р. - Донецьк - 2009. - С. 84 - 85. (Автором проведено аналіз джерел літератури, дослідження, статистичну обробку результатів, їх аналіз, підготовка тез до друку).

Размещено на Allbest.ru