Особливості раку молочної залози в різних етнічних групах населення Криму

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

УДК: 618.19-006:575.1:616-076:39

ОСОБЛИВОСТI РАКУ МОЛОЧНОЪ ЗАЛОЗИ В РIЗНИХ ЕТНIЧНИХ ГРУПАХ НАСЕЛЕННЯ КРИМУ

14.01.07 - онкологiя

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ПЕТРОВА ОКСАНА ВЙТАЛЙЪВНА

Харків 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в в Кримському державному медичному університетi ім. С.І.Георгієвського

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, Соркiн Вiталiй Маркович, завідувач кафедри онкологiп, Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Ковальов Олексій Олексійович, завідувач кафедри онкології Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

доктор медичних наук, професор Сухіна Олена Миколаївна, професор кафедри онкології та дитячої онкології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

Захист відбудеться «18» березня 2010 року о 11-00 годині при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.01 за адресою: 61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти за адресою: 61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58.

Автореферат розісланий «16» лютого 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Ю.П. Бєлєвцов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) є найчастішим онкологічним захворюванням і основною причиною смерті жінок в більшості країн Світу, включаючи Україну (Зарідзе Д.Г., 2002; Путирський Л.А., 1998; Аксель Е.М., 2006). Безперервне зростання показників захворюваності і смертності від цієї локалізації раку обумовлює все більш детальні дослідження даної проблеми.

У даний час відомо, що досить значні коливання захворюваності РМЗ в різних країнах залежать від дії природно-кліматичних умов місцевості проживання і етнічного складу населення зі своїми національними особливостями стилю життя (традицій харчування, проживання, відношення до шлюбу та фертильностi), що поєднуються з генетичними особливостями успадкування схильності до онкологічної патології.

На цій підставі залежно від рівня захворюваності в різних країнах були розроблені заходи профілактики і раннього виявлення захворювання. Проте це не усунуло причин зростання захворюваності на РМЗ, а також не могло пояснити результати лікування, що залишаються незадовільними, та обумовлюють високий рівень смертності від РМЗ. Це послужило підставою до подальшого поглибленого вивчення проблеми.

В результаті досліджень останніх десятиліть з'явилися нові повідомлення про етнічні відмінності в захворюваності, клінічних проявах і результатах лікування РМЗ між американками європейського і африканського походження, а також між жінками слов'янського і корінного населення в Таджикистані, Вірменії, Киргизстані, Узбекистані, в регіонах Сибіру і Далекого Сходу (Жумабаєв А.Р. з соавт., 2008; Ігiсiнов Н.С., 2004; Наврузов З.Н. з соавт., 2008; Ованесбекова Т.Г., 2004; Пісарєва Л.Ф. з соавт., 2004). На прикладі поліетнічого населення США було доведено, що відмінності в захворюваності обумовлені не стільки відомими і традиційними національними особливостями білих жінок і афроамериканок, скільки специфічними молекулярно-генетичними властивостями пухлинних кліток у жінок з цих етнічних груп (O'Donnell J.F., 1992).

Актуальність запланованої теми обумовлена тим, що, на думку більшості дослідників, основний фактор ризику РМЗ до теперішнього часу не встановлений (Тарутінов В.І., 2006). Причому, на відміну від США і деяких країн ближнього зарубіжжя, в даний час в Україні відсутні дані про етнічні відмінності в захворюваності і перебігу РМЗ, оскільки подібні дослідження раніше не проводилися у зв'язку з відсутністю достатньої поліетнічності населення. Крим - унікальний регіон з осідлим мешканням різних національних груп населення, найбільш численними з яких в даний час є кримські татари і слов'яни. У зв'язку з цим АР Крим може служити моделлю для подальшого поглибленого вивчення національних особливостей розповсюдження РМЗ в Україні, що дуже важливе не тільки для подальшого розширення уявлень про етіологію і фактори ризику розвитку цієї локалізації раку, але і для розробки національних програм з діагностики і лікування РМЗ.

Зв'язок з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках НДР кафедри онкології КГМУ ім. С.І. Георгієвського "Eтничнi особливостi раку основних локалiзацiй: значення для первинноп профiлактики, раннього виявлення i тактики лiкування", № державноп реєстрацiп 0107U006604.

Мета дослідження - підвищити ефективність ранньої діагностики і профілактики РМЗ шляхом оцінки чинників ризику розвитку і особливостей прояву захворювання у пацієнток слов'янськоп і кримсько - татарськоп етнічних груп.

Задачi дослідження:

1. Вивчити відмінності в рівні захворюваності, а також вікові, клінічні і морфо-функцiональнi особливості РМЗ у хворих слов'янськоп і кримсько-татарськоп етнічних груп.

2. Виявити етнічні відмінності в експресії рецепторів естрогенiв і прогестерону, а також гена HER/2new в пухлинних клітинах у хворих на РМЗ.

3. Оцінити вклад спадкових і інших чинникiв ризику в загальну схильність до РМЗ з урахуванням етнічної приналежності хворих.

4. Провести клiнiко - генеалогічний і генетико-математичний аналіз з метою визначення особливостей успадкування схильності до РМЗ в етнічних групах жіночого населення, що вивчаються.

5. Оптимізувати ранню діагностику і профілактику РМЗ у пацієнток слов'янськоп і кримсько - татарськоп етнічних груп з врахуванням різної значущості дії факторів ризику розвитку даного захворювання.

Об'єкт дослідження - 4740 жінок із слов'янської (4339) і кримско-татарськоп (401) популяцій, що постійно проживають в ідентичних природно-кліматичних умовах АР Крим.

Предмет дослідження - етнічні відмінності в захворюваності, клінічних проявах і ступені впливу факторів ризику захворювання на рак молочної залози. рак молочний залоза етнічний

Методи дослідження - епідеміологічний, клінічний, клiнiко-генеалогічний і генетико-математичний, имуногiстохімічний і статистичний.

Наукова новизна одержаних результатiв. В результаті виконаної роботи дано нове рішення актуального питання сучасної онкології - підвищення ефективності ранньої діагностики і профілактики РМЗ.

Вперше на основі комплексного аналізу рівня захворюваності РМЗ в різних етнічних групах Криму, що компактно проживають в ідентичних природно - кліматичних умовах, виявлені істотні відмінності в прояві захворювання. У словянськiй групі встановлений високий рівень захворюваності, особливо в постменопаузі, в кримсько - татарськiй відносно нижчий. Виявлено, що у словянськiй групі переважають естроген - позитивні, а в кримсько - татарськiй - естроген - негативні пухлини молочних залоз.

Вперше виявлені відмінності у внеску генетичних і негенетичних чинникiв ризику в схильності до виникнення РМЗ в етнічних групах з високою і низькою захворюваністю РМЗ.

Встановлено, що генетична схильність, характерніша для кримських татарок, не є фактором відповідальним за підвищення захворюваності РМЗ.

Вперше розраховані частота сегрегації і рекурентний ризик розвитку РМЗ в сім'ях із слов'янської і кримсько-татарської популяцій залежно від генетичної обтяженостi родоводів.

Вперше встановлені найбільш значні фактори ризику, характерні для слов'янської жіночої популяції з високою захворюваністю на РМЗ.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати дослідження дозволили встановити конкретні чинникi ризику, вплив яких є причиною підвищеної захворюваності на РМЗ в слов'янській жіночій популяції Криму.

Розрахований індивідуальний генетичний ризик розвитку РМЗ, що дозволяє в процесі медико-генетичного консультування формувати групи ризику виникнення пухлин з урахуванням вікового та етнічного аспектів. Отримані в результаті дослідження дані дозволяють оптимізувати стратегію первинної і вторинної профілактики з метою зниження захворюваності на РМЗ.

Результати дослідження упроваджені в роботу поліклінічної служби, а також мамологiчного, гінекологічного, хіміотерапевтичного і радіологічного відділень Кримської республіканської установи "Онкологічний клінічний диспансер", поліклініки Керченського міського онкологічного диспансеру.

Особистий внесок здобувача. Автор є ініціатором одного з напрямів дослідження - вивчення особливостей захворюваності на РМЗ у жінок різних етнічних груп, що проживають в Кримському регіоні. Автором самостійно розроблена методологія дослідження, вивчені і проаналізовані дані медичної документації про 4740 хворих із слов'янської і кримсько - татарської етнічних груп.

Автором особисто було проведено клiнiко-генеалогiчне обстеження пацієнток, що включало інтерв'ювання і складання їх родоводів, а також статистичний і науковий аналіз результатів епідеміологічного, клiнiко-генеалогiчного, генетико-математичного, клініко-морфологічного методів дослідження.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на XI з'їзді онкологів України (р. Судак, 29 травня - 02 червня, 2006 р.); II міжнародноп науково - практичній конференції "Дні науки - 2006" (м. Дніпропетровськ, 17 - 28 квітня, 2006 р.); VIII конференції молодих онкологів з міжнародною участю "Сучасні проблеми експериментальної і клінічної онкології" (м. Київ, 26 - 27 квітня, 2007г.); науково - практичній конференції "Актуальні питання діагностики і лікування хворих гормонозалежними злоякісними новоутвореннями" (м. Черкаси, 27 - 28 листопада, 2008г.); засіданні Кримського республіканського товариства онкологів.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових праць, з них 7 - в рекомендованих ВАК України виданнях (3 - самостійних моноавторських).

Структура дисертацiп. Дисертація викладена на 160 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, висновків і списку використаних джерел, який включає 104 вітчизняних і 29 зарубіжних джерел. Текст ілюстрований 39 таблицями і 20 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дослідження було включено 4740 жінок, хворих на РМЗ що знаходилися на обліку в Кримській республіканській установі "Онкологічний клінічний диспансер" (КРУ "ОКД") в період з 2001 по 2007 рік. З них 4339 належали до слов'янської, а 401 - до кримсько-татарської етнічноп групи. Контрольну групу порівняння склали 416 онкологічно здорових представниць обох етнічних груп (204 слов'янки і 212 кримських татарок).

Для оцінки рівня захворювання на РМЗ в кожній етнічній групі були розраховані інтенсивні показники - загальна і повiкова захворюваність на РМЗ представниць слов'янських і кримсько-татарськоп національностей. Для цього були використані дані статистичної звітності (форма 030-6/о) канцер-регiстру КРУ "ОКД", а також демографічні показники (число жінок кожноп з тих, що проживають на території Криму досліджуваних національних груп і їх повiковий склад), отримані в Головному управлінні статистики в АР Крим.

З метою вивчення ролі спадкових чинникiв у виникненні РМЗ нами було проведено клiнiко-генеалогічне і генетико-математичне дослідження на підставі даних про 342 пацієнток хворих на РМЗ (229 слов'янок і 113 кримських татарок). Контролем послужили клiнiко-генеалогічнi відомості про родини здорових 78 слов'янок і 83 кримських татарок.

Розрахунок внеску генетичного компоненту (ГК) в загальну схильність до розвитку РМЗ у родичок пробандiв I ступеня спорідненості здійснювали по відомих формулах (Косцик Н.Р., 1999).

Cегрегацiйний аналіз був проведений за методом Вайнберга і заснований на аналізі розподілу РМЗ у родичів пробандiв. Для розрахунку була використана формула (Вальд І., 1970).

На підставі отриманих сегрегаційних частот був розрахований рекурентний (повторний) ризик виникнення РМЗ у нащадків у сім'ях, що вивчаються.

З метою визначення сили зв'язку між дією чинникiв ризику і виникненням захворювання був розрахований показник відносного ризику (ВР) розвитку РМЗ. Значення ВР в інтервалі від 0 до 1,0 розцінювали як зниження ризику виникнення РМЗ; ВР = 1,0 - як відсутність ефекту від дії досліджуваного фактора ризику; значення ВР більше 1,0 - як зростання ризику виникнення РМЗ у досліджуваній групі, при дії чинника, що вивчається.

В процесі аналізу виконано iмуногiстохімічне дослідження, що включало визначення ступеня експресії рецепторів естрогену, прогестерону і білка Неr-2/new в тканинах пухлини молочної залози. Їх вивчення проводили з використанням полiклональних антитіл кролів проти статевих гормонів (Santa Cruz, USA) в розведенні 1:500 і стрептадин - биотиновiй системи (Dako, USA). Специфічність забарвлення контролювали шляхом блокування первинних антитіл блокуючими антитілами (Santa Cruz, USA).

Комп'ютерний аналіз зображення здійснювали на мікроскопі ХSP-139TR (Китай) з використанням програми аналізу зображення Image Pro і обліком відсотка площі iмуногiстохімічно зафарбованих ядер, площі поля, займаної клітками і інтенсивності забарвлення.

Обробка отриманих матеріалів здійснена за допомогою програмного пакету Medstat, розробленого в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького (ліцензія MS № 000083; автори - Лях Ю. Є., Гурьянов В. Г. і співавт.).

Результати дослiджень. Захворюваність на рак молочної залози. У жіночій популяції Криму виявлено дві етнічні групи населення з різним рівнем захворюваності РМЗ - з високим в слов'янській популяції (65,2 на 100 тис.) і в 1,6 раз нижчим в кримсько - татарській (41,9 на 100 тис. жіночого населення відповідної етнічної групи); (р<0,05).

При аналізі повозрастной динаміки змін показників захворюваності було встановлено, що для слов'янської етнічної групи характерна пряма постійна залежність зростання захворюваності від постаріння популяції (мал. 1).

Мал. 1 Захворюваність РМЗ слов'янок і кримських татарок залежно від віку

У кримсько-татарській популяції виявлено два вікові піки наростання частоти захворювання - в пре- та у постменопаузальному віці. Причому в постменопаузі виявлено достовірне перевищення цього показника в слов'янській етнічній групі в 2 рази (140,6 проти 72,6 на 100 тис. в кримсько-татарській групі; р<0,05).

Середній вік виявлення РМЗ у жінок з кримсько-татарської етнічної групи був достовірно нижче, ніж у слов'янок (53,4±4,6 року проти 59,8±2,4 року відповідно; р0,05).

Клінічні особливості раку молочної залози. Клініко-морфологічні відмінності пухлин молочної залози були проаналізовані у 2852 пацієнток з вузловими формами РМЗ. З 2852 хворих РМЖ 2646 належали до слов'янської, а 206 - до кримсько - татарськоп етнічних груп.

У кримсько-татарській етнічній групі відмічена частіша поразка пухлинами внутрішніх квадрантів залоз (50,0%±5,9% проти 41,8%±0,4% у слов'янок; р<0,05).

Іммуногiстохiмічне дослідження пухлинної тканини було проведене у 130 з 2852 хворих на РМЗ. З них 80 належали до слов'янської етнічної групи, а 50 - до кримсько-татарської.

Експресію рецепторів естрогену спостерігали у 60,0%±9,7% слов'янок і майже в 2 рази рідше в групі татарок (32,0%±13,6%; р<0,05). При цьому в групі хворих слов'янок позитивний статус рецепторів естрогену в пухлинах частіше виявляли, як у пременопаузальном віці (61,3%±9,5% випадків проти 31,3%±13,7% в кримсько-татарській етнічній групі; р0,05), так і в постменопаузі (58,3%±9,9% і 33,3%±13,3% відповідно; р>0,05).

Таким чином, в кримсько - татарській етнічній групі РМЗ більше відповідає фенотипу, характерному для спадково обумовлених пухлин: виявляється в середньому в молодшому віці, первинні пухлини локалізуються переважно у внутрішніх квадрантах залоз і метастазують в регіонарні лімфатичні вузли, а також частіше є естроген - негативним новоутворенням.

У слов'янок злоякісні новоутворення молочних залоз виникали в середньому в більш старшому, ніж у кримських татарок, віці, частіше локалізувалися в зовнішніх квадрантах і мали естроген - позитивний рецепторний статус, що асоціюється з фенотипом спорадичного РМЗ.

Співвідносний внесок генетичного і неспадкового компонентів в загальній схильності до РМЗ. У родоводах хворих на РМЗ кримських татарок була виявлена достовірно вища частка впливу генетичного компонента (ГК) - 57,8%4,1% в прояві злоякісних пухлин молочної залози, чим у слов'янок (ГК = 31,5%2,2%; р<0,05).

У сім'ях хворих на РМЗ слов'янок пременопаузального віку (до 49 років) генетичний компонент склав 43,7%±5,8%, а величина внеску інших чинників в загальну схильність до прояву РМЗ була практично такою ж (56,3%±6,4%; р>0,05). Проте у пацієнток кримсько-татарської національності у пременопаузі величина генетичного компоненту складає 64,9%±6,6%, що в 1,5 разу достовірно перевищує аналогічний показник у слов'янок (р<0,05). При цьому внесок інших неспадкових чинників у схильність до РМЗ в цій етнічній групі виявився майже в 2 рази нижче (35,1%±5,4%), ніж генетична складова в загальній схильності до захворювання (табл. 1).

Таблиця 1

Внесок генетичного і неспадкових факторів в схильність до РМЗ залежно від стану менструальної функції пробанда

Стан менструальної функції	ГК (%)	Інші чинникi (%)
	Слов'янки	Кримські татарки	Слов'янки	Кримські татарки
Пременопауза	43,7±5,8	64,9±6,6	56,3±6,4	35,1±5,4
Постменопауза	25,3±4,7	33,7±7,2	74,7±6,8	66,3±8,4

Примітка: відмінності достовірні при р0,02 в обох етнічних групах між хворими пре- і постменопаузального віку.

У хворих постменопаузальним РМЗ слов'янок у віці 50 років і старше відмічена достовірно нижча частка генетичного компоненту в загальній схильності до РМЗ (25,3±4,7%), чим у пременопаузі (43,7±5,8%) (р<0,02). Причому внесок інших чинникiв ризику у хворих слов'янок в постменопаузі (74,7±6,8%), для яких характерний найбільш високий рівень захворюваності на РМЗ, був значно вищий як значень генетичного компонента, так і частки впливу частки впливу негенетичних факторів ризику при пременопаузальному РМЗ.

У групі хворих постменопаузальним раком кримських татарок питома вага спадкових чинників також знижується до 33,7±7,2% з 64,9±6,6% у пременопаузi. Неспадкові чинники ризику у хворих постменопаузальним РМЗ кримських татарок складають 66,3±8,4%, достовірно перевищуючи цей показник у жінок пременопаузального віку майже в 2 рази (р<0,05).

Таким чином, в постменопаузі основними факторами ризику РМЗ у жінок обох національностей є неспадкові фактори, частка яких вище у слов'янок (74,7%), чим в кримсько-татарській етнічній групі (66,3%).

Захворювання на РМЗ у пременопаузальному віці в слов'янській жіночій популяції однаковою мірою викликають як неспадкові (внесок інших чинникiв 56,3±6,4%), так і генетичні (ГК=43,7±5,8%) фактори ризику. У кримсько-татарській етнічній групі у віці пременопаузи генетичні фактори ризику, навпаки, значно превалюють (ГК=64,9±6,6%), причому їх частка достовірно перевищує генетичний компонент в слов'янській популяції.

Генетичний чинник ризику розвитку рака молочної залози. Вивчення 229 родоводів хворих на РМЗ слов'янок показало, що злоякісні новоутворення були виявлені у 113 з 972 родичів I ступеня спорідненості (11,6±0,7%). При цьому в матерiв пробандов частіше зустрічався рак молочної залози (13,3%) і ендометрія (9,7%), а у батьків рак легені (7,1%) і шлунку (5,3%). У сестер пробандiв - слов'янок серед всієї онкологічної патології також переважав РМЖ (6,2% від загального числа випадків захворювання раком). У 4,8% випадків пухлини носили первинно-множинний характер.

У родоводах 113 хворих на РМЗ кримських татарок онкологічною патологією страждали 65 з 669 родичів I ступеня спорідненості (9,7±0,9%). Матері пробандiв з цієї етнічної групи частіше страждали на РМЗ (7,7%) і на рак шлунку (6,1%), а батьки - на рак шлунку (6,1%). Сестри пробандiв частіше хворіли на РМЗ (21,5%) і на рак ендометрія (4,6%). Первинно-множинні пухлини зустрічалися в 2,4 разу частіше (11,5%), ніж в слов'янській етнічній групі (4,8%; р<0,05).

У сім'ях пробандiв кримсько-татарської етнічної групи РМЗ зустрічався в 1,5 разу частіше, ніж у слов'янок (43,2±9,1% проти відповідно 33,3±4,7% зі всіх злоякісних новоутворень у родичок I ступеня спорідненості), що супроводжувалося також і частішим проявом первинної множинності злоякісних новоутворень, а також більш вираженими проявами феномена антиципації (середній вік захворювання на РМЗ у родичок пробандiв був нижчий, ніж у самих пробандiв в обох етнічних групах (54,9±8,3 рокiв у родичок пробандiв-слав'янок і 46,5±11,2 року у татарок). Разом з цим, в групі хворих РМЗ кримських татарок було відмічено наявність втричі більшої частки сімей з поразкою раком 3-х і більш родичів I ступеня спорідненості (6,2% у татарок і 2,2% в групі слов'янок).

У генетично обтяжених сім'ях слов'янської етнічної групи найбільш частим ІГХ статусом пухлин молочної залози був варіант поєднання эстроген-позитивных, прогестерон-позитивных і Неr-2/new-негатівних пухлин (45,4% зі всіх можливих варіантів).

У кримсько-татарській етнічній групі, в генетично обтяжених сім'ях превалював варіант эстроген-негативных, прогестерон-негативных і Неr-2/new-негатівних пухлин (50,0%).

Для аналізу сегрегаційних частот наслiдування РМЗ по материнській лінії ми розділили сім'ї пробандiв відповідно з фенотипом батьків на дві групи:

- 1 група - обидва батька не мають онкологічних захворювань (NXN);

- 2 група - хвора на рак мати, а батько здоровий (NXA); або хворі на злоякісні пухлини і мати, і батько пробанда (AXA).

При шлюбі двох здорових батьків (1 група; NXN) частота сегрегації в разі обліку всіх злоякісних новоутворень в групі хворих слов'янок склала 9,2%, а в групі хворих кримських татарок - 5,1%; р>0,05); (табл. 2).

Проте в сім'ях хворих групи 2 (з обтяженим онкологічним анамнезом батьків, NXA, AXA) ми спостерігали іншу ситуацію: показники частот сегрегацій мали вищі значення в кримсько-татарській групі, порівняно із слов'янською. Сегрегаційна частота розвитку раку як єдиного фенотипу в кримсько-татарській етнічній групі складала вже 18,7%, а в слов'янській групі 11,8%.

Сегрегаційна частота розвитку новоутворень жіночої репродуктивної системи складала 14,6% в родоводах пробандiв татарок і була в 2 рази нижче в сім'ях слов'янок (7,8%; р>0,05).

Найбільш значні етнічні відмінності були отримані за ознакою захворювання на РМЗ: сегрегаційні частоти складали 10,4% в кримсько - татарській етнічній групі і лише 4,4% в слов'янській (р<0,02).

Таблиця 2

Сегрегаційні частоти розвитку злоякісних пухлин відповідно з фенотипом батьків

Фенотіп батьків	Слов'яни	Кримські татари
	Число сімей, n	Сегрегаційна частота, %	Число сімей, n	Сегрегаційна частота, %
Рак як ознака
1 група	NXN	160	9,2	90	5,1
2 група	NxA,AxA	46	11,8	19	18,7
Злоякісні пухлини жіночої репродуктивної системи
1 група	NXN	160	4,3	90	2,5
2 група	NxA,AxA	46	7,8	19	14,6
РМЗ
1 група	NXN	160	2,8	90	1,7
2 група	NxA,AxA	46	4,4*	19	10,4*

Примітка: достовірність відмінностей - * p<0,02.

При розрахунках повторного (рекурентного) ризику (табл.3) виявилось, що в сім'ях здорових батьків групи 1 (NXN) із слов'янської популяції ризик розвитку РМЗ, наприклад, для третьої очікуваної дитини (за умови відсутності захворювання у попередніх сибсiв) складає 1,9%. Якщо в такій сім'ї захворює на рак хоч би один попередній сибс, ризик РМЗ для такої ж третьої дитини теоретично підвищується до 2,8%, а при захворюванні обидва попередніх по народженню сибсiв - збільшується удвічі до 3,7%. Проте в сім'ях хворих батьків (NXA, AXA) (табл.4) із слов'янської етнічної групи ризик раку для такого ж третього сибса (навіть у разі відсутності захворювання у попередніх) складає вже 6,5%. У разі ж поразки обох попередніх сибсiв ризик захворювання РМЗ у третього зростає майже в 6 разів, досягаючи 11,2%.

Таблиця 3

Рекурентний ризик (%) раку молочної залози в сім'ях (NXN)

Порядковий номер очікуваної дитини	Рекурентний ризик для наступних сибсiв при поразці дітей РМЗ:
	0	1	2	3	4	5
Слов'янки
1	1,9
2	1,9	2,8
3	1,9	2,8	3,7
4	1,9	2,8	3,7	4,6
5	1,8	2,8	3,7	4,6	5,5
6	1,8	2,7	3,6	4,5	5,4	6,4
Кримськi татарки
1	0,9
2	0,9	1,7
3	0,9	1,7	2,5
4	0,9	1,7	2,4	3,2
5	0,9	1,7	2,4	3,2	3,9
6	0,9	1,6	2,4	3,2	3,9	4,7

У кримсько-татарській популяції в сім'ях здорових батьків ризик захворювання раком при відсутності онкологічної патології у попередніх сибсiв складає 0,9%. При поразці двох попередніх сибсiв ризик розвитку РМЗ збільшується вже більш ніж в 2 рази - до 2,5%.

Проте найбільшу генетичну залежність ми вперше встановили при розрахунку рекурентного ризику в сім'ях хворих батьків (NXA, AXA) з кримсько-татарської популяції (табл. 4).

Таблиця 4

Рекурентний ризик (%) раку молочної залози в сім'ях (NхА, АХА)

Порядковий номер очікуваної дитини	Рекурентний ризик для наступних сибсiв при поразці дітей РМЗ:
	0	1	2	3	4	5
Слов'янки
1	6,8
2	6,6	9,0
3	6,5	8,8	11,2
4	6,3	8,6	10,9	13,2
5	6,2	8,4	10,7	12,9	15,2
6	6,0	8,2	10,4	12,6	14,8	17,0
Кримськi татарки
1	18,3
2	16,8	24,8
3	15,5	23,0	30,4
4	14,5	21,4	28,3	35,2
5	13,5	20,0	26,5	33,0	39,4
6	12,7	18,8	24,9	30,9	37,0	43,1

Так, рекурентний ризик РМЗ у третього сибса жіночої статі, за відсутності поразки попередніх братів і сестер, досягає 15,5%, майже в 3 рази перевищуючи ризик для такого ж сибса із слов'янської популяції. При захворюванні двох попередніх сибсiв цей ризик зростає до 30,4%.

Таким чином, вплив спадкової схильності на захворювання раком молочної залози більш виражено в кримсько-татарській жіночій популяції з відносно нижчою захворюваністю на РМЗ. Для слов'янської жіночої популяції характерніший вплив неспадкових факторiв ризику, особливо у постменопаузальному віці.

Неспадкові чинникi ризику розвитку РМЗ. З метою вивчення чинникiв ризику виникнення РМЗ, пов'язаних з особливостями менструально-репродуктивної функції, нами були розглянуті дані про 2850 жiнок-слав'янок (204 жінки групи контролю і 2646 хворих на РМЗ), а також про 418 кримських татарок (212 жінок контрольної групи і 206 хворих на РМЖ).

У слов'янській етнічній групі у хворих на РМЗ, порівняно з групою контролю, було відмічено переважання частки жінок з віком менархе до 12 років (25,3±0,5% проти 19,1±4,1% відповідно; р=0,049); з менопаузою після 50 років (63,2±0,6% і 50,4±6,0% відповідно; р=0,007), а також відносного числа тих, що вперше народили у віці понад 27 років (14,9±0,3% проти 8,2±2,7%; р=0,001).

У кримсько-татарській етнічній групі ці показники у хворих на РМЗ і жінок контрольної групи достовірно не розрізнялися (р>0,05).

Наявність в анамнезі перенесеного маститу однаково часто було відмічено в слов'янській (4,9±2,1%) і кримсько-татарській (4,7±2,0%) контрольних групах. Проте в групі хворих на РМЗ слов'янок цей показник виявився значно вищим (17,2±0,3%), ніж у кримських татарок (8,5±2,8%; р<0,05).

Число абортів в анамнезі в слов'янській популяції між хворими на РМЗ і жінками контрольної групи достовірно не розрізнялося. Проте в кримсько-татарській групі хворих було виявлено переважання 3-х і більш за аборти (41,7±5,6% проти 29,2±4,7% в групі контролю; р=0,010).

Тривалість лактації менше 3 місяців і пологи крупним плодом в обох етнічних групах виявились однаковою мірою характерними для страждаючих на РМЗ жінок, чим для жінок з контрольних груп.

Значущість чинникiв ризику виникнення РМЗ. У слов'янській етнічній жіночій популяції значущими чиннками ризику є наявність маститу в анамнезі, нетривалий період лактації, перші пологи у віці понад 27 років, пологи великим плодом, а також раннє менархе і пізня менопауза.

Інші неспадкові чинники ризику, а також генетичний фактор, не мали достовірній значущості в слов'янській жіночій популяції.

Таблиця 5

Показники відносного ризику виникнення РМЗ найбільш значних чинникiв ризику у жінок слов'янської етнічної групи

Чинники ризику	ВР	95% ДІ
Наявність маститу в анамнезі	3,5	1,9-6,5
Тривалість лактації менше 3 міс.	1,9	1,4-2,6
Першi пологи в 27 рокiв i старше	1,9	1,2-3,0
Пологи великим плодом в анамнезi	1,6	1,0-2,4
Менархе в 12 рокiв i ранiше	1,3	1,0-1,8
Менопауза в 50 рокiв і старше	1,2	1,0-1,5

У кримсько-татарській популяції, навпаки, спадковий чинник є провідним чинником ризику розвитку РМЗ. З інших неспадкових чинникiв ризику вірогідність захворювання достовірно підвищує лише нетривала лактація, наявність в анамнезі пологів великим плодом, а також 3 і більш абортiв (табл. 5, 6).

Таблиця 6

Показники виникнення відносного ризику РМЖ найбільш значних чинників ризику у жінок кримський - татарської етнічної групи

Чинники ризику	ВР	95% ДI
Обтяжений сiмейний анамнез	6,0	1,4-25,5
Тривалість лактації менше 3 міс.	2,2	1,4-3,4
Пологи великим плодом в анамнезi	1,9	1,1-3,3
3 і більш абортiв в анамнезі	1,4	1,1-1,9

Таким чином, нами вперше виявлені суттєвi відмінності в прояві раку молочної залози між різними найбільш численними етнічними групами жіночого населення АР Крим, що обумовлене різним ступенем дії чинникiв ризику розвитку даного захворювання.

ВИСНОВКИ

В результаті виконаної роботи дано нове рішення актуального питання сучасної онкології - підвищення ефективності ранньої діагностики і профілактики РМЗ шляхом аналізу етнічних відмінностей в проявах раку молочної залози у мешканок АР Крим.

1. У жіночій популяції АР Крим, незважаючи на ідентичні природно-кліматичні умови мешкання, існує етнічна група з високим рівнем захворюваності РМЗ (слов'янки; 65,2 на 100 тис.), а також етнічна група із достовірно нижчою захворюваністю (кримські татарки; 41,9 на 100 тис. відповідного жіночого населення).

Для слов'янок є характерною пряма постійна залежність зростання показника захворюваності від постаріння популяції. У кримсько-татарській популяції виявлено два вікові піки - у пре- і постменопаузi. Перевищення цього показника в постменопаузі і є причиною високої захворюваності РМЗ в слов'янській популяції.

2. РМЗ в обох етнічних популяціях виникає на фоні підвищеної генетичної схильності, яка не є фактором, відповідальним за підвищення захворюваності, оскільки вплив цього фактора ризику більш виражений в кримсько-татарській жіночій популяції з низькою захворюваністю (ГК=57,84,1%, проти ГК=31,52,2 % у слов'янській популяції).

3. РМЗ у кримських татарок, частіше відповідає фенотипу, властивому спадково обумовленим новоутворенням: виникає у молодшому віці, причому, як у пробандiв (53,4±4,6 проти 59,8±2,4 рокiв у слов'янок), так і у їх хворих на РМЗ родичок (46,5±11,2 проти 54,9±8,3 рокiв в слов'янській групі); пухлина розташована в центральних і внутрішніх квадрантах залози (50,0±5,9%); эстроген-негативнi пухлини розвиваються достовірно частіше, ніж у слов'янок (68,0±19,7% та 40,0±11,2% відповідно), а частота виникнення первинно-множинних злоякісних новоутворень в 2,4 разу вище вiдповiдно.

У слов'янській етнічній групі пухлини частіше уражали зовнішні квадранти залози (58,2±0,6%); эстроген-позитивний статус РМЗ виявляли удвічі частіше (60,0±9,7%), ніж у кримських татарок (32,0±13,6%).

4. У генетично обтяжених сім'ях найбільш частим ІГХ статусом пухлин молочної залози в слов'янській етнічній групі був варіант поєднання эстроген-позитивних, прогестерон-позитивних і Неr-2/neu-негатівних пухлин (50,0±10,8% зі всіх можливих варіантів), а в кримсько-татарській етнічній групі превалював варіант эстроген-негативних, прогестерон-негативних і Неr-2/neu-негатівних пухлин (45,5±8,1%).

При розрахунку рекурентного ризику найбільш явну генетичну залежність було встановлено в сім'ях хворих батьків (NXA, AXA) з кримсько-татарської популяції.

5. У кримсько-татарській популяції провідним чинником ризику розвитку РМЗ є спадковий чинник (ВР=6,0; р=0,004; 95% ДІ 1,4-25,5). З неспадкових чинникiв ризику декілька меншу роль грає нетривалий період лактації (ВР=2,2; р<0,001; 95% ДІ 1,4-3,4), пологи великим плодом в анамнезі (ВР=1,9; р=0,018; 95% ДІ 1,1-3,3) і наявність в анамнезі 3 і більш абортiв (ВР=1,4; р=0,010; 95% ДІ 1,1-1,9).

У слов'янській популяції з високою захворюваністю на РМЗ найбільш значущими чинниками ризику РМЗ є: наявність маститу в анамнезі (ВР=3,5; р<0,001; 95% ДІ 1,9-6,5), перші пологи у віці понад 27 років (ВР=1,9; р<0,001; 95% ДІ 1,2-3,0), а також раннє менархе (ВР=1,3; р=0,049; 95% ДІ 1,0-1,8) і пізня менопауза (ВР=1,2; р=0,007; 95% ДІ 1,0-1,5) як прояв гіперестрогенії.

6. Отримані нами дані дозволяють розробити цілеспрямовану стратегію первинної і вторинної профілактики РМЗ. У кримсько-татарській етнічній групі доцільне застосування медико-генетичного консультування з метою ранньої діагностики РМЗ. Профілактичні заходи для зниження захворюваності на РМЗ повинні бути направлені на обмеження числа абортів і збільшення тривалості лактації у жінок з цієї етнічної популяції.

Серед слов'янського населення першочергові заходи повинні бути направлені на зниження числа пізніх перших пологів, профілактику післяродових маститів з цілеспрямованим обстеженням жінок, що мають в анамнезі раннє менархе і пізню менопаузу.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

1. Петрова, О.В. Особливості раку молочної залози у мешканок АР Крим [Текст] / О.В. Петрова // Онкологія. 2006. Т.8 №4. С. 131-133.

2. Петрова, О. В. Роль генетичного компоненту в схильності до раку молочної залози у жінок різних етнічних груп населення Крима / О. В. Петрова [Текст] // Онкология. 2007. Т.9, №4. С. 307-310.

3. Петрова, О. В. Клінико - генеалогічні та iмуногiстохiмiчнi особливості пухлин молочної залози у хворих слов'янською і кримсько - татарськоп етнічних групп / О.В.Петрова [Текст] // Здоров'я жінки. 2008. №3(36). С. 101-104.

4. Петрова, О.В. Етнічні особливості захворюваності раком молочної залози в Криму / О.В. Петрова, В.М. Соркiн, Ш.А. Бекiров [Текст] // Таврійський медико - біологічний вісник. 2005. Т. 8 №4. C. 120 - 123. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи. Дисертант самостійно проводив літературний пошук по темі. Підготував статтю до друку.

5. Соркiн, В. М. Вплив хіміотерапії на ризик повторного розвитку первинних пухлин у хворих раком молочної залози з генетичною схильнiстю / В. М. Соркiн, Г.М. Тєлькiєва, О. В. Петрова [Текст] // Онкологія. 2005. Т.7 №2.C. 136 - 138. Здобувач особисто провів статистичну обробку матеріалу, аналіз отриманих результатів дослідження.

6. Вплив феногенотипичноп схильності на частоту виникнення раку молочної залози корінних народів Крима / Г.С. Нор, В.М. Соркiн, П.Н. Колбасiн, Б.Д. Сеферов, О.В. Петрова, А.А.Амдiєв [Текст] // Проблеми, досягнення і перспективи розвитку медико-біологічних наук і практичної охорони здоров'я: праці Кримського державного медичного університету ім. Георгіївського. 2008. С. 83-86. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи.

7. Етнічнi особливості спадкоємства схильності до раку молочної залози / О. В. Петрова, Б. Д. Сеферов, Г.С. Нор, В.М. Соркiн // Кримський терапевтичний журнал. 2009. №1. С. 42-45. Дисертантом самостійно був проведений літературний пошук по темі та набiр клінічного матеріалу. Автор брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи. Підготував статтю до друку.

8. Петрова, О.В. Міжетнічні відмінності в розвитку раку молочної залози в АР Крим / О.В. Петрова, В.М. Соркiн, Ш.А. Бекiров [Текст] // 11-й З'їзд онкологів України: Тез. докл. 2006. С.12. Дисертант самостійно проводив літературний пошук по темі, приймав участь у виконанні дослідження. Брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи. Підготував тези до друку.

9. Соркин, В.М. Рак молочної залози у жінок слов'янських і тюркських національностей в АР Крим [Текст] / В.М. Соркiн, О.В. Петрова, Б.Д. Сеферов // Дні науки. 2006: Матер. II міжнар. наук.-практич. конф. 2006. С.48-49. Автором сформованi дослiднi групи, проведено узагальнення і математична обробка результатів роботи, тези підготовлені до друку.

10. Петрова, О. В. Рецепторний статус і експресія HER-2/neu в пухлинах залежно від генетичної обтяженостi хворих раком молочної залози / О.В. Петрова, В.М. Соркiн, Б.Д. Сеферов [Текст] // Сучаснi проблеми експеримент. і клiнiч. онкології: тез. VIII конфер. молодих онкологів з междунар. участю. 2007. С. 61. Дисертантом самостійно був проведений літературний пошук по темі та набiр клінічного матеріалу. Автор узагальнив і піддав статистичній обробці результати дослідження, підготував статтю до друку.

АНОТАЦІЯ

Петрова О.В. Особливості раку молочної залози в різних етнічних групах населення Криму. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.07 - онкологія.- Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харкiв, 2010.

У дисертації представлені результати порівняльного аналізу показників захворюваності, клинико - морфологічних, iмуногiстохiмiчних характеристик, чинників ризику виникнення та особливостей спадкування раку молочної залози у жінок зі слов'янської i крымско - татарської етнічних груп.

Визначено, що захворюваність на РМЗ у слов'янській жіночій популяції в 1,6 рази перевищує захворюваність кримських татарок (65,2 і 41,9 на 100 тис. відповідного жіночого населення). Внесок генетичного компонента в схильність до РМЗ виявився більш високим у кримсько - татарській групі (ГК=57,8%) у порівнянні зі слов'янською (ГК=31,5%). Крім того, РМЗ у кримських татарок, часто відповідає фенотипу, властивому спадково обумовленим пухлинам: виникає в молодому віці як у пробандiв, так і у хворих на РМЗ родичок; уражає переважно центральні відділи та внутрішні квадранти залози. У кримсько - татарській групі частіше розвиваються естроген - негативні пухлини (68,0%; в слов'янськiй групi - 40,0%) та первинно-множинні злоякісні новотвори (11,5% и 4,8%, відповідно).

При проспективному дослідженні методом випадок - контроль був виявлений ряд чинників ризику виникнення РМЗ із урахуванням етнічної приналежності. У кримсько - татарської популяції провідним чинником ризику розвитку РМЗ є генетичний, що підвищує відносний ризик розвитку захворювання в 6 раз (ВР=6,0), незначно меншу роль відіграє нетривалий період лактації (ВР=2,2), пологи великим плодом в анамнезі (ВР=1,9) і наявність в анамнезі 3 і більш абортів (ВР=1,4). У слов'янській популяції найбільш значимими чинниками ризику РМЖ є: наявність маститу в анамнезі (ВР=3,5), перші пологи у віці старше 27 років (ВР=1,9), а також раннє менархе (ВР=1,3) і пізня менопауза (ВР=1,2).

У результаті проведеної роботи отримані дані про чинники ризику розвитку РМЗ, розраховані сегрегаційні частоти та рекурентний ризик виникнення захворювання у нащадків у родинах хворих залежно від фенотипу батьків та етнічної приналежності пробанду, що дозволяє розробити цілеспрямовану стратегію первинної та вторинної профілактики, а також ранньої діагностики даного захворювання.

Ключові слова: рак молочної залози, етнічні групи, слов'яни, кримські татари.

АННОТАЦИЯ

Петрова О.В. Особенности рака молочной железы в разных этнических группах населения Крыма. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология, Харьковская медицинская академия последипломного образования МОЗ Украины, Харьков, 2010.

В диссертации представлены результаты сравнительного анализа показателей заболеваемости, клинико - морфологических, иммуногистохимических особенностей, а также факторов риска возникновения и особенностей наследования рака молочной железы (РМЖ) у женщин из славянской и крымско - татарской этнических групп населения Крыма.

В исследование были включены 4740 больных РМЖ женщин, у 342 из которых (229 славянки и 113 крымских татарок) были проведено клинико-генетическое исследование. Группу контроля составила 161 женщина без признаков онкологической патологии (78 славянок и 83 крымских татарки).

Было выявлено, что показатель заболеваемости РМЖ в славянской женской популяции в 1,6 раза превышает этот показатель в группе крымских татарок (65,2 против 41,9 на 100 тыс. соответствующего женского населения).

Вклад генетического компонента (ГК) в общую предрасположенность к РМЖ является более высоким в крымско - татарской, в сравнении со славянской популяцией (ГК=57,8% против ГК=31,5% соответственно), особенно у больных пременопаузального возраста (ГК= 64,9% против ГК= 43,7%; р<0,05). В группе больных постменопаузальным раком возрастает вклад ненаследственных факторов риска, особенно в славянской популяции (74,7%) в сравнении с группой крымских татарок (66,3%).

РМЖ у крымских татарок, часто соответствует фенотипу, свойственному наследственно обусловленным новообразованиям: возникает в молодом возрасте, как у самих пробандов (53,4 года против 59,8 лет у славянок), так и у их больных РМЖ родственниц (46,5 лет против 54,9 года в славянской группе); поражает преимущественно центральные отделы и внутренние квадранты железы (50,0% и 41,8% соответственно). Эстроген - негативные опухоли в крымско - татарской группе развиваются чаще (68,0%), чем у славянок (40,0%), а частота возникновения первично-множественных злокачественных новообразований достоверно выше (11,5%), чем в славянской популяции (4,8%).

В результате исследования получены данные о наиболее клинически значимых факторах риска развития РМЖ. Так, ведущим фактором риска развития РМЖ в крымско-татарской популяции является наследственный фактор, повышающий относительный риск развития заболевания в 6 раз (ОР=6,0), несколько меньшую роль играет непродолжительный до 3 мес. период лактации (ОР=2,2), роды крупным плодом в анамнезе (ОР=1,9) и наличие в анамнезе 3 и более абортов (ОР=1,4).

В славянской популяции наиболее значимыми факторами риска развития РМЖ являются: наличие мастита в анамнезе (ОР=3,5), первые роды в возрасте старше 27 лет (ОР=1,9), а также раннее менархе (ОР=1,3) и поздняя менопауза (ОР=1,2).

Рассчитаны сегрегационные частоты и рекуррентный риск возникновения заболевания у потомков в семьях больных в зависимости от фенотипа родителей и этнической принадлежности пробанда, что позволяет разработать целенаправленную стратегию первичной и вторичной профилактики, а также ранней диагностики данного заболевания.

Ключевые слова: рак молочной железы, этнические группы, славяне, крымские татары.

ANNOTATION

Petrova O.V. Peculiarities of breast cancer in different ethnic groups of the Crimean population. - Manuscript.

The dissertation on receiving the scientific degree of the candidate of medical sciences on the speciality 14.01.07 - oncology. Kharkov Academy of postgraduate medical studies, Ministry of Health Ukraine, Kharkov, 2010.

The results of comparative analysis of morbidity's indices, clinic-morphological, immunohistochemical characteristics, risk's factors of appearance and peculiarities of heredity of breast cancer among the women of slavic and crimean-tatar ethnic groups are presented in this dissertation.

It was fixed that breast cancer morbidity among the women of the slavic population is 1,6 times higher than among the crimean-tatar population (65,2 and 41,9 on a 100 thousand corresponding female population). The contribution of genetic component into the susceptibility to breast cancer appeared much higher among the crimean-tatar group (GC=57,8%) in comparison with the slavic group (GC=31,5%). Besides, breast cancer among the crimean-tatar women often corresponds to the phenotype peculiar to the hereditarily caused tumors: it appears in young age both among the probands and sick on breast cancer relatives; affects mainly the central parts and internal quadrants of glands. Estrogen-negative tumors (68,0 %, in slavic group - 40,0%) and initially-plural malignant formations (11,5% and 4,8% correspondingly) are more often developed in the crimean-tatar group.

At prospective research by the accident-control method a number of risk's factors of breast cancer rising due to the ethnic belonging were related. Among the crimean-tatar population the main risk's factor of breast cancer rising is the genetic factor that raises relative risk of disease's growth in 6 times (RR=6,0), less important role plays a short-lasting period of lactation (RR=2,2), the birth by big fetus in anamnesis (RR=1,9) and the presence of 3 or more abortions in the anamnesis (RR=1,4). In slavic population the most important risk's factors of breast cancer is the presence of mastitis in the anamnesis (RR=3,5), the first child birth in the age more than 27 years (RR=1,9) and also early aged menarche (RR=1,3) and late menopause (RR=1,2).

As the result of carried out research work were obtained data's of risk's factors of breast cancer development, were calculated segregative frequencies and recurrent risk of disease's appearance among the inheritors in the families with sick members due to the phenotype of probands that allow to work out goal-directed strategy of primary and secondary prophylaxis and early diagnostics of this disease as well.

Kea words: breast cancer, ethnic groups, slavic, crimean-tatar.

Перелік умовних позначень та скорочень

РМЗ - рак молочної залози

IГХ - iмуногiстохiмiя

РЕ - рецептори естрогенiв

РП - рецептори прогестерону

ВР - вiдносний ризик

Размещено на Allbest.ru

...