Особливості ротавірусної інфекції у дітей перших п’яти років життя та удосконалення підходів до її лікування

Практичне значення одержаних результатів. На основі проведеного дослідження розроблено рекомендації, що допомагають покращити ефективність лікування дітей перших п'яти років життя з ротавірусною інфекцією.

Впровадження результатів дослідження у практику. Результати досліджень впроваджено в роботу дитячого інфекційного відділення МДКЛ № 1 міста Києва. Теоретичні положення дисертації включені в навчальний процес при читанні курсу лекцій і практичних занять на кафедрі дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика.

Здобувачеві належать розроблення дизайну досліджень, аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури, формулювання гіпотез, вибір методів і методик досліджень. А також, добір хворих та нагляд за ними, забір матеріалу для аналізів, розроблення методів лікування та його організації, аналіз, узагальнення та статистичне опрацювання результатів дослідження, формулювання висновків, підготовка наукових даних до публікації, оформлення дисертаційної роботи й автореферату.

Визначення антигенів ротавірусів у випорожненнях швидкими тестами проводилося особисто здобувачем, методом ІФА в лабораторії вірусології Центральної санітарно-епідемічної станції МОЗ України, завідувач к. мед. н. Демчишина І. В.

Апробація результатів дослідження. Основні матеріали дисертації було виголошено на науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю «Вчені майбутнього» (Одеса, 2007), VI Всеукраїнській науково-практичної конференції «Питання імунології в педіатрії» (Дніпропетровськ, 2007), VІІ Всеукраїнській науково-практичної конференції з міжнародною участю «Питання імунології в педіатрії» (Донецьк, 2008), 26 щорічній зустрічі Європейського товариства дитячих інфекційних хвороб (Грац, 2008р), ІХ Всеукраїнській науково-практичної конференції з міжнародною участю «Питання імунології в педіатрії» (Київ, 2009 р), науково-практичній конференції молодих учених з міжнародною участю, присвяченій Дню науки «Актуальні питання і перспективи розвитку сучасної медицини» (Київ, 2009), науково-практичній конференції молодих учених з міжнародною участю, присвяченій Дню науки «Актуальні питання і перспективи розвитку сучасної медицини» (Київ, 2010).

Публікації

Матеріали роботи повною мірою викладено в 12 наукових працях, з яких 5 статей - у фахових виданнях, що входять до переліку, затвердженого ВАК України, 1 інформаційний лист МОЗ України, 6 тез у матеріалах конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 124 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, опису об'єкта та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 56 таблицями, 12 рисунками, Список використаних джерел обсягом 26 сторінок містить 146 найменувань, з яких 31 - вітчизняних і російськомовних, 115 -іноземних авторів

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Встановлено, що ротавіруси найчастіше визначалися у випорожненнях дітей перших двох років життя, з віком відсоток визначення ротавірусів зменшувався.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Бактерії-збудники ГКІ було виділено з випорожнень у 44 дітей (1,95%), з них у 11 пацієнтів (0,49%) у випорожненнях одночасно виявляли антиген ротавірусів і бактерії-збудники ГКІ, тобто мала місце мікст-інфекція. Встановлено що найбільший вплив серед бактерій як етіологічний чинник ГКІ мала Salmonella enteritidis, друге місце посідав Campylobacter jejuni, на третьому опинилися представники роду шигела: Shigella sonnei та Shigella flexneri.

Невстановленою етіологія захворювання залишилась у 1138 дітей (50,60%).

Серед дітей, госпіталізованих з ГКІ ротавірусної етіології, порівняно з хворими, в яких захворювання було спричинено іншими збудниками достовірно частіше зустрічалися діти, що отримували штучне та змішане вигодовування.

Клінічні прояви, що спостерігались у дітей перших 5 років життя в дебюті ГКІ ротавірусної етіології, порівняно з пацієнтами, в яких захворювання було спричинене іншими збудниками, представлені в таблиці.

Було встановлено, що у дітей з ротавірусною етіологією кишкової інфекції, порівняно з пацієнтами, в яких захворювання було спричинено іншими збудниками, достовірно частіше в дебюті захворювання визначалася блювота. Враховуючи, що блювота є синдромом, який призводить до розвитку зневоднення та електролітних порушень відповідно, більша її поширеність у пацієнтів з ротавірусною етіологією ГКІ впливає на тяжкість перебігу захворювання.

Відповідно, ІІ ступінь зневоднення в дітей з ротавірусною етіологією захворювання в час госпіталізації визначалась достовірно частіше, ніж у пацієнтів, в яких захворювання мало іншу причину. Зневоднення І ступеню, навпаки, частіше реєструвалося в пацієнтів, у випорожненнях яких визначали антигени ротавірусів.

Також для пацієнтів, в яких причиною ГКІ були ротавіруси, порівняно із дітьми з невстановленою етіологією захворювання, притаманним було підвищення температури тіла до фебрильних значень (понад 37,50 С).

Діарея в усіх 100% дітей з ротавірусною етіологією захворювання протягом усього періоду хвороби макроскопічно розцінювалась як секреторна. Домішки слизу, зелені, крові у випорожненнях (інвазивна діарея) визначались у 71 хворого (6,06%) з іншою етіологією ГКІ, з них в 34 випадках (2,90%) захворювання розпочиналося з секреторної, в подальшому протягом 2-4 днів відбувалася трансформація захворювання з розвитком інвазивної діареї. І хоча макроскопічні ознаки інвазивної діареї виявилися абсолютно специфічними для виключення ротавірусної етіології захворювання, однак їхня чутливість становила усього 0,06.

Незважаючи на існування відмінностей в клінічних проявах ротавірусної інфекції порівняно із ГКІ, спричинених іншими збудниками, не було виявлено симптомів специфічних для цієї інфекції.

Лейкоцитоз спостерігався у 44 дітей (4,12%) з ротавірусною інфекцією та у 56 хворих (4,78%), в яких захворювання було спричинено іншими збудниками. Однак в 15 пацієнтів (1,3%) з невстановленою етіологією захворювання рівні лейкоцитів перевищували 25,0х109/л, що в жодному випадку не спостерігалося при захворюваннях, спричинених ротавірусами. Нейтрофільоз мав місце в 228 хворих (21,36%) з ГКІ, спричинених ротавірусами, та у 263 пацієнтів (22,46%) з іншою етіологією захворювання. В той же час у 26 дітей (2,22%), в яких причиною ГКІ виявилися інші збудники, рівні нейтрофільних гранулоцитів перевищували 20,0х109/л, тоді як в жодної дитини з ротавірусною етіологією захворювання не спостерігалося таких високих рівнів цих клітин. Окрім нейтрофільозу, в дітей, що перебували під спостереженням, реєструвалася нейтропенія. Так, знижені рівні нейтрофільних гранулоцитів було визначено у 96 (9,0 %) хворих з ротавірусною інфекцією та 131 дитини (11,18 %) в яких причиною ГКІ були інші, ніж ротавіруси, збудники. При аналізі залежно від ступеню важкості було встановлено, що легка нейтропенія мала місце в 53 пацієнтів (4,97 %) з ротавірусною інфекцією та 72 хворих (6,15%), які мали іншу етіологію захворювання, середньоважкка - у 29 (2,72 %) та у 43 (3,67 %) дітей, відповідно; зниження рівнів нейтрофільних гранулоцитів важкого ступеню спостерігалось у 14 (1,31 %) та у 16 (1,37 %). Надзвичайно високі рівні лейкоцитів, зокрема нейтрофілів, виявилися специфічними ознаками, що дозволяють виключити ротавірусну етіологію захворювання, однак їхня чутливість для цього занадто мала і становить 0,01 та 0,02 відповідно.

Враховуючи відсутність етіотропних засобів лікування ротавірусної інфекції, було проведено дослідження ефективності засобів, які мають патогенетичний вплив на перебіг кишкових інфекцій.

Нині з'явився вітчизняний препарат імуноглобуліну для перорального уведення Триглобулін, виробництва ВАТ Біофарма, Україна, що містить антитіла до різноманітних збудників, зокрема етіологічних чинників кишкових інфекцій. ротавірусний інфекція діарея кишковий

Імуноглобулін для перорального уведення Триглобулін призначали 30 дітям віком від 0 до 36 місяців, які мали клінічні прояви гострої секреторної діареї, що перебували у дитячому інфекційному відділенні МДКЛ № 1, в яких було підтверджено ротавірусну етіологію захворювання, по 1 дозі (0,3 г в 5 мл) 1 раз на добу протягом 5 днів.

У ході скринінгу швидкими тестами Cito Test Rota-Adeno виробництва компанії Pharmasco спрямованими на визначення антигенів ротавірусів у випорожненнях, було обстежено 95 дітей з проявами гострої секреторної діареї. Позитивний результат виявлено у 60 дітей, серед них хлопчиків 36 (60%), дівчаток - 24 (40%).

Діти були рандомізовані на 2 групи, по 30 осіб в кожній. Перша група дітей додатково до регідратаційної терапії, дієтотерапії отримувала досліджуваний препарат Триглобулін (основна група). Діти другої групи отримували лише базисну терапію. Препарат Триглобулін вводився по 1 дозі (0,3 г в 5 мл) 1 раз на добу протягом 5 днів.

В дослідження не включалися діти, які мали прояви інвазивної діареї, у разі наявності у дитини будь-якого первинного або вторинного імунодефіциту, наявності в анамнезі реакцій на уведення препаратів крові, а також якщо для лікування даного епізоду ГКІ застосовувалися антибіотики, ентеросорбенти, будь-які протидіарейні препарати або будь-які препарати імуноглобулінів. Також в дослідження не включалися діти, в яких було отримано негативний результат визначення антигену ротавірусу у випорожненнях.

Оцінювалися тривалість основних клінічних проявів гострої секреторної діареї (діарейного синдрому, зневоднення), а також потреба в регідратаційній терапії (оральній регідратації, інфузійній терапії (тривалість її проведення). Вплив препарату Триглобулін на елімінацію ротавірусів оцінювався шляхом визначення антигена ротавірусу на 6-й день від початку захворювання.

Було встановлено, що у переважної більшості хворих обох груп спостерігалася нормалізація випорожнень протягом 6 днів від початку захворювання. І хоча існували відмінності між дослідженими групами у строках нормалізації випорожнень, зокрема, на 3-4 день випорожнення нормалізовувалися у більшої кількості дітей, що отримували Триглобулін, порівняно з пацієнтами контрольної групи, однак ці відмінності виявилися недостовірними. Лише у 2 дітей (6,7 %), які отримували Триглобулін, та 3 дітей (10 %) контрольної групи нормалізація випорожнень відбулася пізніше ніж на 7-й день, але до 14 дня від початку захворювання, що відповідає перебігу гострої діареї.

Зневоднення І ступеня спостерігалось у 16 дітей в групі, яка отримувала досліджуваний препарат (53,3 %), та 15 дітей контрольної групи (50 %). Друга ступінь зневоднення визначалася відповідно у 14 (46,7 %) та 15 дітей (50 %). В жодної дитини не було виявлено зневоднення ІІІ ступеня. На тлі проведення регідратаційної терапії у дітей обох груп протягом 6 днів вдавалося ліквідувати прояви дегідратації. Найчастіше прояви зневоднення зникали на 3-4 день від початку захворювання. Хоча в групі дітей, які отримували Триглобулін, спостерігалося більш швидке зникнення проявів зневоднення на 3,63±0,23 день, ніж в дітей контрольної групи (4,03±1,44 день), однак ці відмінності виявилися недостовірними.

Тривалість проведення регідратаційної терапії відповідала тривалості зневоднення. Всім дітям проводилася оральна регідратація. В той же час в 11 дітей, які отримували Триглобулін (36,7 %), та 13 дітей контрольної групи (43,3%) додатково проводилася парентеральна регідратація, відмінності між групами недостовірні (p>0,05). Інфузійна терапія проводилася дітям, в яких спостерігалося зневоднення ІІ ступеня, в день госпіталізації дітей або на наступний, її тривалість становила 1-2 дні, відмінностей за тривалістю інфузійної терапії між групами не було.

При дослідженні елімінації ротавірусів з випорожненнями було встановлено, що існували відмінності між групами за тривалістю виділення ротавірусу. Зокрема, в дітей, які отримували досліджуваний препарат „Триглобулін”, на 6-й день від початку захворювання елімінацію було досягнуто у 28 хворих (93,3 %) і лише у 12 пацієнтів (40 %) контрольної групи (р<0,001). Таким чином, враховуючи, що до складу триглобуліну входять специфічні антитіла проти ротавірусів, його можна розглядати, хоча б частково, як препарат, що має специфічний вплив щодо цих збудників.

В жодної дитини, що отримувала препарат „Триглобулін”, не було зареєстровано побічних явищ.

Для оцінки ефективності використання пробіотиків у лікуванні гострих кишкових інфекцій ротавірусної етіології було використано препарат Лацидофіл, виробництва Інститут Розель, Канада, який містить 2 млрд живих клітин лактобактерій, 95 % з яких складають Lactobacillus rhamnosus штамм R0011 та 5 % Lactobacillus acidophilus штамм R0052. Ці штамми лактобактерій не містять генів антибіотикорезистентності, вони легко долають кислотний бар'єр шлунка й мають високий рівень двотижневої колонізаційної активності, також показано, що вони мають доведену безпечність. Під спостереження було взято 258 дітей віком від 6 місяців до 5 років, що послідовно надходили до дитячого інфекційного відділення МДКЛ № 1 міста Києва з проявами гострого діарейного синдрому, які були госпіталізовані протягом перших 2-х діб від початку захворювання. Хлопчиків було 136 (52,7 %), дівчаток - 122 (47,3 %). Після надходження усім дітям проводилося традиційне клініко-лабораторне обстеження, яке складалося з об'єктивного огляду і динамічного спостереження, загальноклінічних аналізів крові та сечі, а також бактеріологічного дослідження випорожнень. Всім дітям проводилося визначення антигена ротавірусів у випорожненнях швидкими тестами Cito Test Rota-Adeno виробництва компанії Pharmasco. Позитивний результат було отримано в 146 дітей (56,6 %). Ці діти рандомізувалися до однієї з двох груп. До першої групи увійшло 73 пацієнти, які додатково до регідратаційної терапії отримували препарат лацидофіл по 1 капсулі 2 рази на добу протягом 7 днів, 73 пацієнтам другої групи, окрім регідратації, призначали плацебо. Проводилося динамічне спостереження за дітьми, аналізувалися клінічні особливості перебігу захворювання. Оцінювалася динаміка клінічних проявів захворювання - загальна тривалість діареї, необхідність застосування інфузійної терапії з метою регідратації, перехід гострої діареї в хронічну.

У всіх дітей спостерігалася секреторна діарея. Встановлено, що середня тривалість діарейного синдрому в дітей, які отримували плацебо, становила 4,28±0,22 днів, у дітей, які отримували лацидофіл, 3,36±0,19 днів, p<0,01. Таким чином, використання лацидофілу супроводжувалося скороченням тривалості діареї, що вказує на ефективність цього препарату.

Необхідність проведення інфузійної терапії протягом першої доби перебування в стаціонарі виникла у 26 дітей (35,62 %) з групи, яка отримувала лацидофіл, та 29 дітей (39,73 %), що отримували плацебо, p>0,05. На другий день інфузійну терапію отримували 8 хворих (10,96 %), що отримували лацидофіл, і 21 пацієнт (28,77 %) з групи плацебо, p<0,01. На третій день необхідність у проведенні інфузійної терапії була у 3 (4,10 %) хворих з групи, що отримувала лацидофіл, та 8 дітей (10,95 %), які отримували плацебо, p<0,05. Більш ніж три дні інфузійна терапія не проводилась. Отримані результати вказують, що використання лацидофілу веде до зменшення потреби в інфузійній терапії на другий та третій день перебування в стаціонарі. Очевидно, лацидофіл сприяє зменшенню втрат води та електролітів хворими на ГКІ ротавірусної етіології.

У всіх дітей, які отримували лацидофіл, спостерігалося припинення діареї до 14 днів від її початку, тобто мала місце гостра діарея. В той же час у 7 пацієнтів (9,59 %), які отримували плацебо, діарея тривала понад 14 днів, що дало підставу розцінювати її як хронічну. Враховуючи, що розвиток хронічної діареї після перенесеної гострої кишкової інфекції найчастіше пов'язаний із порушеннями процесів репарації слизової оболонки тонкого кишківника, можна припустити, що застосування лацидофілу сприяє нормальному перебігу відновлювальних процесів слизової. Препарат Лацидофіл добре переносився усіма дітьми, побічні явища не спостерігалися в жодної дитини.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі надано теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної наукової задачі, яка полягає у поглибленні уявлень про поширеність та особливості клінічних проявів ротавірусної інфекції у дітей перших п'яти років життя в Україні та удосконалення підходів до патогенетичного лікування цього захворювання.

1. Серед дітей раннього віку, госпіталізованих в дитяче інфекційне відділення з проявами діареї, частота ротавірусної інфекції становить 47,68 %. Найбільша частота виділення збудників спостерігається в дітей протягом перших двох років життя - 62 %, відповідно 34 % та 28 % на першому та другому роках життя.

2. У більш ніж 70 % дітей, госпіталізованих з проявами ГКІ, упродовж зимових та весняних місяців захворювання було спричинено ротавірусами.

3. У зв'язку з високою поширеністю ротавірусної інфекції серед дітей перших п'яти років життя (є причиною, в середньому, 77,09% госпіталізацій хворих з проявами гострих кишкових інфекцій упродовж зимових та весняних місяців) доцільним є запровадження щеплень проти неї.

4. Особливостями клінічних проявів гострих кишкових інфекцій ротавірусної етіології у дітей раннього віку, які лікувалися в стаціонарних умовах, є достовірно вища важкість захворювання: більша частка дітей, які мали зневоднення ІІст. 26,69% порівняно зі 18,27% серед дітей, в яких захворювання було спричинено іншими збудниками (р=0,001), а також, вища розповсюдженість блювоти - 92,79% порівняно з 85,23% (р=0,003), помірної та високої гарячки 42,60% порівняно з 54,82% та 37,27% порівняно з 17,34%, р<0,0001 в обох випадках.

5. Використання імуноглобуліну для перорального прийому Триглобулін дозволяє досягнути елімінації ротавірусів на шостий день від початку захворювання в 93,3 % дітей, порівняно із 40 % хворих, що отримують лише регідратаційну терапію, р<0,001.

6. Використання пробіотичного препарату лацидофіл веде до скорочення тривалості діарейного синдрому до 3,36±0,19 днів, порівняно зі 4,28±0,22 днями в дітей, які отримували лише ре гідратаційну терапію, а також, зменшенні потреби в проведенні інфузійної терапії на другий та третій день до 10,96 %, порівняно зі 28,77 % та 4,10 % порівняно зі 10,95 %, p<0,01 та p<0,05 відповідно. Також, цей препарат попереджає перехід гострої діареї в хронічну серед дітей перших п'яти років життя з гострими кишковими інфекціями ротавірусної етіології, що спостерігається в 9,59 % хворих за умови відсутності використання лацидофілу.