Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

"ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ імені АКАДЕМІКА М.Д. СТРАЖЕСКА"

УДК 616.132.2 - 008.64+616.12-008.313]:616-005.6-08:615.273.52

14.01.11 - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ВПЛИВУ РІЗНИХ КЛАСІВ АНТИТРОМБОТИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ НА СТАН ГЕМОСТАЗУ У ПАЦІЄНТІВ ПОХИЛОГО ВІКУ З ПОСТІЙНОЮ ФОРМОЮ ФІБРИЛЯЦІЇ ПЕРЕДСЕРДЬ

Покрова Єлизавета Володимирівна

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в ДУ "Інститут геронтології АМН України" та в КЗ "Кіровоградський обласний кардіологічний диспансер"

Науковий керівник:

Доктор медичних наук Лішневська Вікторія Юріївна, Державна установа "Інститут геронтології АМН України" провідний науковий співробітник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів, м. Київ

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Сичов Олег Сергійович, завідуючий відділу аритмій серця Національного наукового центру "Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска" АМН України, м. Київ

Доктор медичних наук, професор Лизогуб Вікт ор Григорович,завідуючий кафедри внутрішньої медицини №4 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться "28" квітня 2010 р. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.616.01 при Національному науковому центрі "Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска" АМН України за адресою: 03680, МСП, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного наукового центру "Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска" АМН України (03680, МСП, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий "10" березня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради С.І. Деяк

Анотації

Покрова Є.В. Порівняльна характеристика впливу різних класів антитромботичних препаратів на стан гемостазу у пацієнтів похилого віку з постійною формою фібриляції передсердь. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Національний науковий центр "Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска" АМН України, Київ, 2010.

У дисертації на основі визначення предикторів тромботичних ускладнень та впливу на них антитромботичних препаратів різних класів розроблено індивідуальний підхід до антитромботичної терапії у хворих похилого віку з постійною формою ФП.

За результатами логістичного регресійного аналізу визначено предиктори виникнення тромбоемболічних ускладнень та їхні граничні рівні: Д-димери >0,6 мкг/мл, фібриноген >3700 мг/л, СРБ >6,5 мг/л та розмір ЛП >5,6 см. Доведено, що АСК, варфарин і ППС по-різному впливали на рівень зазначених предикторів та інші показники системи гемостазу (контроль -- через 3 і 9 міс), що обумовлювало клінічну ефективність препаратів. За даними 2-річного спостереження (в середньому 2,1±0,4 року) згідно з результатами КТ головного мозку у 25 хворих було виявлено ішемічні вогнища, з них в 11 (44%) -- у групах АСК і варфарину з неконтрольованим МНС (у середньому 1,26±0,04) і у 3 (12%) -- у групі ППС. На основі отриманих даних надано рекомендації щодо індивідуального призначення АСК, варфарину і ППС.

Ключові слова: фібриляція передсердь, тромбоемболічні ускладнення, похилий вік, антитромботична терапія.

Покрова Е.В. Сравнительная характеристика влияния разных классов антитромботических препаратов на состояние гемостаза у пациентов пожилого возраста с постоянной формой фибрилляции предсердий. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 -- Кардиология. -- ННЦ "Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско" АМН Украины, Киев, 2010.

В диссертации на основе сравнительного изучения динамики показателей лабораторных исследований у больных пожилого возраста с постоянной формой фибрилляции предсердий на фоне длительной терапии антитромботическими препаратами различных классов усовершенствована профилактика тромбоэмболических осложнений.

По результатам сравнения показателей состояния гемостаза в группах больных пожилого возраста с синусовым ритмом (n=30) и с фибрилляцией предсердий (n=120) были выявлены достоверно значимые различия по показателям растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена и Д-димеров. Также группа пациентов с фибрилляцией предсердий отличалась бульшими размерами левого и правого предсердий и более низкой фракцией выброса левого желудочка. Это подтверждает необходимость длительной коррекции гиперкоагуляции у пациентов с фибрилляцией предсердий. В результате продолжительной терапии оказалось, что ацетилсалициловая кислота, варфарин и пентосана полисульфат по-разному влияли на показатели состояния гемостаза, уровень С-реактивного белка и липидный спектр крови. При этом в группе ацетилсалициловой кислоты (n=30) через 9 мес достоверно снизился уровень фибриногена (на 20%) и С-реактивного белка (на 32%). В группе варфарина (n=28) со средними значениями МНО 2,48±0,06 достоверно удлинилось активированное частичное тромбопластиновое время (на 27%) и тромбиновое время (на 14%), снизился уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (на 42%), фибриногена (на 24%), Д-димеров (на 37%) и С-реактивного белка (на 24,5%). При этом в группе (n=32) больных с МНО менее 2,0 (в среднем 1,26±0,04) коагуляционные характеристики оставались стабильными. В группе пациентов, принимавших пентосана полисульфат (n=30), через 9 мес достоверно удлинились значения активированного частичного тромбопластинового времени (на 22%), снизились уровни растворимых фибрин-мономерных комплексов (на 20%), фибриногена (на 23%), Д-димеров (на 38%) и С-реактивного (на 26%). Кроме того, у больных, принимавших пентосана полисульфат, отмечено достоверное снижение уровня холестерина (на 12%), триглицеридов (на 14,8%) и липопротеидов низкой плотности (на 16,6%).

В группе ацетилсалициловой кислоты у 4 (13%) больных возникли диспепсические расстройства; в группе варфарина у 2 (3,3%) пациентов отмечены аллергические высыпания, а у 3 (5%) -- гематомы на теле; в группе пентосана полисульфата у 2 (6%) больных возникли носовые кровотечения, не требующие отмены препарата.

Через 2 года наблюдения по результатам компьютерной томографии головного мозга у 25 (20,8%) больных обнаружены ишемические очаги. При этом у 3 (12%) из них очаги выявлены по данным исследования, а у 22 (88%) пациента были клинические проявления. Из этих больных тромбоэмболические осложнения в группе ацетилсалициловой кислоты возникли в 44%, в группе варфарина с МНО <2,0 -- в 44% случаев, с МНО 2,0-3,0 -- в 0%, в группе пентосана полисульфата -- в 12% случаев.

По результатам логистического регрессионного анализа были получены показатели, прогностически значимые для риска возникновения тромбоэмболических осложнений в наблюдаемой группе пациентов: левое предсердие (>5,6 см), уровень фибриногена (>3700 мг/л), Д-димеров (>0,6 мкг/мл) и С-реактивного белка (>6,5 мг/л).

При оценке влияния каждого из исследуемых препаратов на предикторы возникновения тромбоэмболических осложнений было выявлено, что ацетилсалициловая кислота не снижает уровень наиболее прогностически значимого показателя -- Д-димера, распространяя свое влияние только на уровень С-реактивного белка и фибриногена. При этом варфарин и пентосана полисульфат оказали положительное влияние на уровень Д-димеров, фибриногена и С-реактивного белка, снижая их значения ниже порогового уровня.

Таким образом, учитывая особенности влияния антитромботических препаратов разных классов на выявленные предикторы развития церебральных тромботических осложнений у больных пожилого возраста с постоянной формой фибрилляции предсердий, назначение ацетилсалициловой кислоты рекомендовано при уровне Д-димеров не выше 0,6 мкг/мл, варфарина и пентосана полисульфата -- при любом уровне Д-димеров. Дополнительными показаниями к назначению пентосана полисульфата может служить повышенный исходный уровень липидов и С-реактивного белка. Назначение варфарина рекомендовано всем пациентам, но, учитывая сложности лабораторного и социального контроля эффективности дозы препарата, он наиболее показан пациентам с высоким уровнем Д-димеров (выше 0,6 мкг/мл). Назначать пентосана полисульфат можно больным пожилого возраста с постоянной формой фибрилляции предсердий в случае невозможности использования варфарина или ацетилсалициловой кислоты. Дополнительным показанием к назначению препарата может считаться повышенный уровень липидов.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, антитромботическая терапия, тромбоэмболические осложнения, пожилой возраст.

Pokrova Ye.V. Comparative characterization of the impact of various classes of antithrombotic preparations on hemostasis status in aged patients with a permanent form of atrial fibrillation. - Manuscript.

The thesis for scientific degree for candidate of medical science in specialty 14.01.11 - cardiology. - National Scientific Center "The M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" MSA of Ukraine, Kyiv, 2010.

In the present thesis, based on determination of predictors of thrombotic complications, and impact on these, of various classes of antithrombotic drugs, an individual approach to antithrombotic therapy has been developed in aged patients with a permanent form of atrial fibrillation.

According to the results of a logistic regression analysis, predictors of appearance of thromboembolic complications and their borderline values have been determined: D-dimers > 0.6 mcg/ml, fibrinogen > 3700 mg/l, CRP > 6.5 mg/l, and size of left atrium > 5.6 cm. It has been demonstrated that acetylsalicylic acid, warfarin, and pentosane polysulphate had a different effect on the level of the above predictors and other indices of hemostasis system (follow-up at months 3 and 9), which had an impact on clinical efficacy of drugs. According to the data of a two-year follow-up (2.1 + 0.4 on average) based on the results of computer tomography of the brain, ischemic foci have been revealed in 25 patients; of these, 11 (44%) cases in groups of acetylsalicylic acid and warfarin with uncontrolled INR (1.26 + 0.04 on average) and three (12%) cases in the group of pentosane polysulphate. Based on the data obtained, guidelines have been developed for individual use of acetylsalicylic acid, warfarin, and pentosane polysulphate.

Key words: atrial fibrillation, thromboembolic complications, advanced age, antithrombotic therapy.

Перелік умовних скорочень

АСК - ацетилсаліцилова кислота

АТ-ІІІ - антитромбін ІІІ

АЧТЧ - активований частковий тромбопластиновий час

ГПМК - гострі порушення мозкового кровообігу

ГХ - гіпертонічна хвороба

ІХС - ішемічна хвороба серця

КТ - комп'ютерна томографія

ЛП - ліве передсердя

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛПДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

МНС - міжнародне нормалізоване співвідношення

ПІ - портромбіновий індекс

ППС - пентосана полісульфат

РФМК - розчинні фібрин-мономерні комплекси

СР - синусовий ритм

СРБ - С-реактивний білок

ТЕУ - тромбоемболічні ускладнення

ТЧ - тромбіновий час

ФВ ЛШ - фракція викиду лівого шлуночка

ФП - фібриляція передсердь

ХС - холестерин

ХСН - хронічна серцева недостатність

ехоКГ -ехо-кардіографія

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Згідно з даними демографічного прогнозу, до 2020 р. третину населення Європи будуть складати люди літнього віку. Тобто у світі спостерігається тенденція до збільшення в структурі популяції частки осіб старшого віку. Причиною цього, з одного боку, є зниження рівня народжуваності, а з іншого -- збільшення тривалості життя населення. Тому на сьогодні проблеми людей похилого віку набувають популяційного значення. Слід відзначити, що найбільш прогностично несприятливими для осіб старших вікових груп є захворювання серцево-судинної системи, смертність від яких складає більше 60% у структурі загальної смертності у даній віковій групі (Коваленко В.М., 2006). Одним із найнесприятливіших патологічних станів для людей похилого віку є фібриляція передсердь (ФП), частота якої у віці старше 75 років сягає 9% (Дзяк Г.В., 2004; Горбась І.М., 2009). Важким ускладненням даного стану є гострі порушення мозкового кровообігу (ГПМК), частота яких у пацієнтів з ФП у 5 разів вища, ніж така в осіб із синусовим ритмом (СР) (Levy S., 2000; Hart R.G., 2003; Сичов О.С., 2007). антитромботичний терапія лікувальний

Вивченню ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень (ТЕУ) у пацієнтів з ФП присвячено багато досліджень (Hohnloser S.H., 2008; Mark Estes N.A., 2008). Згідно із стратифікаційною шкалою CHADS2, найбільш значущими предикторами ризику розвитку тромботичних ускладнень у хворих з ФП є вік старше 75 років, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність (фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) нижче 35%), цукровий діабет та ГПМК в анамнезі. При цьому звертає на себе увагу те, що стратифікаційні шкали не враховують індивідуальний коагулопатичний статус хворого, що особливо важливо для лікування літніх пацієнтів із залежним від віку підвищенням активності системи гемостазу. В той же час існує значна кількість досліджень, за даними яких встановлено прогностичну значущість таких показників лабораторних досліджень, як рівень Д-димерів і фібриногену, для визначення ризику тромботичних ускладнень, а також чинників, що зумовлюють активацію тромбоутворення у хворих цієї категорії, -- активності запальних процесів і ступеня атеросклерозу судин (Montalescot G., 1995; Lip G.Y.H., 1996; Chung M.K., 1998; Dempfle C.E., 2001). Іншою вагомою причиною доцільності визначення індивідуального ризику у хворих з ФП є необхідність підбору антитромботичного препарату з урахуванням чинників ризику ТЕУ.

Відповідно до рекомендацій Українського, Американського та Європейського кардіологічних товариств, основними препаратами для зниження ризику ТЕУ при ФП на сьогодні є ацетилсаліцилова кислота (АСК) і варфарин (Сичов О.С., 2006; Fuster V., 2006). Слід відзначити, що за наявності одного чинника ризику препаратом вибору для профілактики тромботичних ускладнень може стати як варфарин під контролем міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС), так і АСК. Більш чітких показників лабораторних або структурно-функціональних досліджень міокарда для вибору одного з препаратів не існує. Враховуючи, що ефективність обох препаратів доведено за результатами численних багатоцентрових досліджень, індивідуальний вибір лікарського засобу доцільніше було б базувати на основі лабораторних даних щодо ризику тромбозу у конкретного пацієнта.

При цьому обидва антитромботичних препарати мають істотні недоліки, що обмежують їхнє застосування. Для АСК -- це гастроінтестинальні ускладнення, що виникають у хворих, які приймають препарат, в 1,5 раз частіше (Лутай М.І., 2007; Wolff T., 2009). Для варфарину -- це труднощі щодо підбору дози, необхідність постійного контролю МНС (Вавилова Т.В., 2004; Hylek E.M., 2005) та численні лікарські взаємодії (Joffe H.V., 2004; Au N., 2008).

Враховуючи, що ні варфарин, ні АСК не відповідають критеріям ідеального препарату, триває пошук нових або комбінацій вже існуючих лікарських засобів для профілактики ТЕУ у пацієнтів з ФП. Різні дослідження на цю тему, в яких в якості антитромботичних препаратів вивчали клопідогрель, ксимелагатран, тиклопідин і ривароксабан, або не показали переваг перед варфарином, або не мають достатньої доказової бази для даної патології. В нашому дослідженні поряд з оцінкою ефективності традиційних антитромботичних засобів (АСК і варфарин) визначено антитромботичну активність пентосану полісульфату (ППС), що виявився достатньо ефективним у пацієнтів груп високого ризику (після перенесених оперативних втручань на суглобах і операцій на органах травного тракту, в яких діагностовано антифосфоліпідний синдром тощо), але не досліджено у хворих з постійною формою ФП.

Виходячи із зазначеної концепції, оптимізація профілактики тромботичних ускладнень у пацієнтів похилого віку з постійною формою ФП на основі визначення предикторів ризику ТЕУ є актуальною.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано в межах планової науково-дослідницької роботи відділу клінічної фізіології і патології органів ДУ "Інститут геронтології АМН України" "Визначення стану перфузії тканин нижніх кінцівок при старінні і при різних патогенетичних типах судинної патології (реєстраційний номер 0106U001524, термін виконання 2006-2008) і "Визначення особливостей профілактики тромботичних ускладнень з позицій тромбоцитарного гемостазу в осіб похилого віку з ішемічною хворобою серця (ІХС)" (реєстраційний номер 0109U001719, термін виконання 2009-2011).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи -- оцінити антитромботичну ефективність АСК, варфарину і ППС на основі їхнього впливу на предиктори ТЕУ у пацієнтів похилого віку з постійною формою ФП.

Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити наступні задачі:

1. Дослідити прогностичну значущість структурно-функціонального стану міокарда, показників коагулограми, ліпідного спектра і С-реактивного білка (СРБ) для визначення ризику виникнення гострих церебральних ішемічних подій у пацієнтів похилого віку з постійною формою ФП.

2. Оцінити вплив АСК на клінічний стан, коагуляційну активність, ліпідний спектр плазми крові і активність запальних процесів у людей похилого віку з постійною формою ФП.

3. Вивчити вплив варфарину на клінічний стан, коагуляційну активність, ліпідний спектр плазми крові і активність запальних процесів у людей похилого віку з постійною формою ФП.

4. На основі вивчення впливу ППС на клінічний стан, коагуляційну активність крові, ліпідний спектр крові і рівень СРБ з'ясувати можливість його використання у пацієнтів похилого віку з постійною формою ФП.

5. Провести порівняльну оцінку частоти виникнення ТЕУ на фоні прийому АСК, варфарину і ППС у пацієнтів похилого віку з постійною формою ФП.

Об'єкт дослідження: постійна форма ФП у пацієнтів похилого віку.

Предмет дослідження: клінічний стан, морфофункціональний стан міокарда, стан гемостазу, ліпідного обміну, активність запальних процесів та антитромботична терапія у пацієнтів похилого віку з постійною формою ФП.

Методи дослідження: загальне клінічне обстеження, електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіографія (ехоКГ), лабораторні дослідження, комп'ютерна томографія (КТ) головного мозку, статистична обробка результатів за допомогою пакета комп'ютерних програм Statastica 6.0 ("StatSoft", США).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше за результатами дворічного спостереження досліджено прогностичну значущість параметрів морфофункціонального стану міокарда, коагуляційних показників, ліпідного спектра крові і рівня СРБ щодо виникнення ТЕУ у пацієнтів похилого віку з постійною формою ФП. Визначено, що найбільший вплив на прогноз відносно розвитку ТЕУ мають рівень фібриногену, Д-димерів, СРБ і розмір лівого передсердя (ЛП).

Вперше в Україні проведено порівняльну характеристику клінічної ефективності, переносимості АСК, варфарину і ППС упродовж дворічної терапії в осіб похилого віку із ФП. Встановлено, що частота виникнення тромботичних ускладнень на фоні прийому АСК склала 36%, варфарину за показником МНС 2,0-3,0 -- 0%, за показником МНС <2,0 -- 34%, ППС -- 10%. При цьому частота виникнення побічних ефектів (диспепсичні розлади) на фоні прийому АСК склала 13%, варфарину -- 8,3% (алергічна реакція і поява гематом на шкірі) і ППС -- 6,6% (носові кровотечі).

Досліджено вплив препаратів на параметри коагуляції, ліпідний спектр крові і рівень СРБ. Так, АСК здебільшого впливала на рівень фібриногену і СРБ, а варфарин сприяв ефективному зниженню рівнів розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК), фібриногену, Д-димерів і СРБ. ППС достовірно знижував рівні Д-димерів, фібриногену, РФМК і СРБ.

На підставі отриманих даних запропоновано диференційований підхід до призначення антитромботичних препаратів пацієнтам похилого віку з постійною формою ФП.

Практичне значення отриманих результатів. У ході дослідження вперше виявлено лабораторні і морфофункціональні предиктори ризику розвитку несприятливих наслідків (тромботичних ускладнень) у хворих похилого віку із ФП.

Для оцінки ризику розвитку церебральних судинних подій рекомендовано проводити моніторинг рівня Д-димерів, фібриногену і СРБ, визначати розміри ЛП.

Критичний рівень показників, що мають прогностичне значення для розвитку тромботичних ускладнень, склав: для ЛП >5,6 см, рівня Д-димерів >0,6 мкг/мл, фібриногену >3700мг/л і СРБ >6,5 мг/л.

Враховуючи особливості впливу антитромботичних препаратів різних класів на виявлені предиктори розвитку церебральних тромботичних ускладнень у хворих похилого віку з постійною формою ФП, рекомендовано застосовувати диференційований підхід до призначення зазначених препаратів. АСК доцільно використовувати у пацієнтів з помірними змінами коагулограми (рівень Д-димерів не вище 0,6 мкг/мл). Додатковим аргументом на користь призначення даного лікарського засобу є підвищений рівень маркерів запалення (СРБ). Застосування варфарину (враховуючи труднощі лабораторного і соціального контролю ефективності дози препарату) вважається найбільш доцільним у хворих з високим рівнем Д-димерів (вище 0,6 мкг/мл). ППС може бути рекомендований пацієнтам похилого віку з постійною формою ФП за неможливості призначення чи неефективності варфарину або АСК. Додатковим показанням до призначення препарату може бути підвищений рівень ліпідів і маркерів запалення.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджено в практику роботи КЗ "Кіровоградський обласний кардіологічний диспансер", кардіологічного відділення ДУ "Інститут геронтології АМН України", кардіологічних відділень Кіровоградського обласного госпіталю для інвалідів і учасників Великої Вітчизняної війни, Кіровоградської обласної лікарні швидкої медичної допомоги, КП "Центральна міська лікарня"

м. Кіровограда, що підтверджено актами впровадження. За результатами дисертаційної роботи зроблені методичні рекомендації "Особливості антитромботичної терапії у хворих похилого віку з ішемічною хворобою серця і постійною формою фібриляції передсердь" та оформлений інформаційний лист "Оптимізація антитромботичної терапії у хворих похилого віку з ішемічною хворобою серця та постійною формою фібриляції передсердь".

Особистий внесок здобувача. Дисертаційну роботу виконано особисто автором на базі КЗ "Кіровоградський обласний кардіологічний диспансер". Самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, опрацьовано методики дослідження, підібрано тематичних хворих, виконано їхнє клінічне обстеження та лікування. Дисертантом здійснено проспективне спостереження хворих протягом 2 років. Самостійно проведно загальноклінічне дослідження, добове моніторування ЕКГ і артеріального тиску, визначено параметри коагуляції. Самостійно створено базу даних, проведено математичну обробку отриманих результатів, проаналізовано та узагальнено отримані результати. Мета, завдання дослідження, висновки та практичні рекомендації сформульовано дисертантом самостійно. Особисто написано все розділи дисертаційної роботи та оформлено рисунки і таблиці, підготовлено наукові статті до друку. Автор брала активну участь у представленні результатів роботи в матеріалах конференції та доповідях. Дисертантом не використано ідей або розробок, що належать співавторам публікацій. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертації викладено у вигляді доповідей та друкованих робіт на ІХ і Х Національних конгресах кардіологів України (Київ, вересень 2008, вересень 2009), науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю "Актуальні питання геронтологіі і геріатрії" (Київ, лютий 2009), Українсько-російсько-шведському

науковому симпозіумі "Асоційовані кардіологічні стани" (Полтава, червень 2009), на наукових підсумкових сесіях ДУ "Інститут геронтології АМН України". Основні положення роботи заслухано на розширеному засіданні медичної ради КЗ "Кіровоградський обласний кардіологічний диспансер" та на вченій раді ДУ "Інститут геронтології АМН України" 2009 р.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць (6 статей у журналах, що рекомендовані ВАК України, 4 тези доповідей на вітчизняних і міжнародних конференціях, один деклараційний патент).

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладено на 145 сторінках друкованого тексту. Дисертацію ілюстровано 32 таблицями, 12 рисунками і 6 додатками в тексті. Робота складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методик досліджень, розділу результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, що містить 140 літературних найменувань, з яких 101 -- латиницею.

Основний зміст

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Робота ґрунтується на результатах обстеження 120 пацієнтів (з них 83 (69%) -- чоловіки, 37 (31%) -- жінки) похилого віку з постійною формою ФП, яких було обстежено в КЗ "Кіровоградський обласний кардіологічний диспансер" у 2007-2009 рр. Критеріями включення до групи дослідження була наявність постійної форми ФП та вік 60-74 роки. Контрольну групу склали 30 пацієнтів аналогічного віку (середній вік -- 68±4,9 року) із СР.

До дослідження не включали пацієнтів з дисфункцією щитоподібної залози, ревматичною хворобою серця, цукровим діабетом, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, ГПМК в анамнезі, серцевою недостатністю вище ІІА стадії за класифікацією Василенка -- Стражеска, зі злоякісними новоутвореннями, алкогольною залежністю, гострими і хронічними захворюваннями в стадії загострення. За даними комп'ютерної томографії (КТ) головного мозку в усіх хворих виключено наявність ішемічних вогнищ.

Середній вік досліджуваних -- 67,3±6,1 року. Тривалість ФП на момент включення складала 7,4±3,6 року, гіпертонічної хвороби (ГХ) -- 11,4±5,6 року. Серед обстежених у 64 (53%) діагностовано ГХ І ступеню, у 56 (47%) -- ІІ. За результатами опитування пацієнтів з ФП 74 (62%) з них скаржилися на біль стискаючого, пекучого характеру в грудях, що виникав під час фізичного навантаження. У цих пацієнтів було встановлено клінічний діагноз стенокардії. Хронічну серцеву недостатність (ХСН) І стадії діагностовано у 89 (74%), ІІА -- у 31 (26%) пацієнтів. Стадії ХСН і ГХ визначали згідно з рекомендаціями Української Асоціації кардіологів з діагностики і лікування ХСН і АГ (2009).

Усім хворим призначали стандартну базову терапію: діуретики -- 57 (47%), селективні бета-блокатори -- 93 (77,5%), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) -- 104 (86%), блокатори ангіотензину ІІ -- 16 (14%), дігоксин -- 17 (14%), антагоністи кальцію -- 48 (40%) і статини -- 74 (62%). До моменту включення в дослідження пацієнти не приймали антитромботичні препарати як мінімум 2 тиж.

Усі пацієнти згідно зі шкалою CHADS2 мали 1 бал (ГХ) -- помірний ризик виникнення інсульту, що давало підстави для призначення або АСК, або варфарину як антитромботичних препаратів.

На початковому етапі дослідження вивчали коагуляційні показники: активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), протромбіновий індекс (ПІ), МНС, тромбіновий час (ТЧ), РФМК, антитромбін ІІІ (АТ-ІІІ), фібриноген і Д-димери; визначали ліпідний спектр плазми крові: рівень загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїдів низької (ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ЛПДНЩ), а також рівень СРБ. Виконували ехо-кардіографію (ехоКГ), за даними якої досліджували розміри порожнин серця і ФВ ЛШ. Усім хворим проводили КТ головного мозку для виключення наявності ішемічних вогнищ.

Після первинного обстеження всім пацієнтам з ФП з метою антитромботичного лікування методом випадкового вибору призначено: 30 хворим -- АСК у дозі 100 мг/добу; 60 -- варфарин (під контролем МНС 2,0-3,0) в середньому в дозі 5,4 мг; 30 -- ППС по 50 мг тричі на добу. Через 3 і 9 міс терапії здійснено повторне клінічне і лабораторне дослідження. Через 2 роки спостереження проведено повторну КТ головного мозку для виявлення ішемічних вогнищ.

Вивчення предикторів розвитку тромботичних ускладнень у хворих з ФП проведено за результатами проспективного дослідження. Базу даних було складено на ПК у системі Microsoft Excel. Статистичну обробку результатів здійснено за допомогою пакета комп'ютерних програм Statistica 6.0 ("StatSoft", США). Для визначення граничного значення прогностично значущих показників щодо розвитку тромботичних ускладнень використано логістичний регресійний аналіз, ROC-аналіз, а також метод Байєса.

Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі роботи було проведено порівняння показників морфофункціональних і лабораторних досліджень у групах пацієнтів з ФП і СР. Виявлено достовірні відмінності в показниках морфофункціонального стану міокарда за даними ехоКГ, що проявилося в значеннях ЛП (пацієнти із СР -- 3,77±0,05 см, хворі з ФП -- 5,24±0,05 см; р=0,0001), правого передсердя (ПП) (відповідно 4,74±0,03 і 5,0±0,02 см; р=0,0001), правого шлуночка (ПШ) (відповідно 2,9±0,02 і 3,08±0,01 см; р=0,0001), кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка (ЛШ КДР) (відповідно 5,65±0,02 і 5,82±0,01 см; р=0,0012), ФВ ЛШ (відповідно 62,9±0,81 і 55,4±1,1%; р=0,0028). При цьому збільшення порожнин серця обумовлено тривалим перебігом ФП, а зниження ФВ ЛШ порівняно з показником у групі СР хоча й було достовірне, проте залишалося в межах нормальних показників (вище 45-50%).

За результатами порівняння показників лабораторних досліджень виявлено значне підвищення рівня РФМК (пацієнти із СР -- 3,45±0,1 мг%, хворі з ФП -- 6,53±0,07 мг%; р=0,0001), фібриногену (відповідно 3024±107 і 3591±272 мг/л; р=0,0001), Д-димерів (відповідно 0,19±0,01 і 0,56±0,006 мкг/мл; р=0,0001) та СРБ (відповідно 4,65±0,06 і 6,18±0,03 мг/л; р=0,0001) у хворих з ФП, що свідчить про високий рівень ризику тромботичних ускладнень за даної патології і потребує обов'язкового проведення антитромботичного лікування у пацієнтів даної категорії. За показниками ліпідного спектра крові групи не відрізнялися, проте рівень СРБ у групі ФП був достовірно вищим -- на 32% (р=0,0001).

Враховуючи усе вищевикладене, усім хворим з ФП методом випадкового відбору було призначено антитромботичні препарати. Через 3 і 9 міс здійснено контроль показників лабораторних досліджень.

У групі пацієнтів, які приймали АСК у дозі 100 мг на добу, через 3 міс терапії було виявлено такі зміни. Препарат не впливав на рівень Д-димерів (спочатку 0,55±0,02 мкг/мл, через 3 міс -- 0,54±0,01 мкг/мл; р=0,74), а вміст РФМК навіть підвищувався (відповідно 6,42±0,14 і 7,25±0,13 мг%; р=0,0001), що може бути розцінено як свідчення недостатньої профілактичної ефективності препарату. Проте достовірне зниження рівнів фібриногену (спочатку 3478±39,3 мг/л, через 3 міс -- 2759±14,3 мг/л; р=0,0001) і СРБ (відповідно 5,92±0,11 і 4,76±0,18 мг/л; р=0,0001) свідчило про позитивний вплив АСК на показники гемостазу і системне запалення. Як відомо, рівні фібриногену і СРБ є незалежними предикторами негативного прогнозу у пацієнтів з ІХС. Також у цих пацієнтів відзначено достовірно незначущу тенденцію до зниження рівня загального ХС, ЛПНЩ і достовірне зниження рівня ТГ (на 6%; р=0,006). Через 9 міс лікування ці показники залишалися стабільними. Отже, на фоні прийому АСК через 9 міс терапії достовірно знизилися рівні фібриногену, СРБ і ТГ, що може бути розцінено як достатній профілактичний ефект препарату у пацієнтів з невисоким ризиком виникнення ТЕУ.

У групі АСК за час спостереження у 4 (13%) хворих виникли побічні ефекти у вигляді диспепсичних розладів. З огляду на особливості механізму дії АСК, ці ускладнення біли очікуваними. Через 2 роки спостереження в 11 (36%) хворих виникли ТЕУ, з них у 8 (73%) -- з клінічними проявами, у 3 (27%) -- у вигляді ішемічних вогнищ на КТ головного мозку.

У групу варфарину було включено 60 осіб. Середня доза препарату склала 5,4 мг на добу. Через 3 міс у 32 (53%) пацієнтів показники MHС не досягали цільових значень і складали в середньому 1,26±0,04. Таким чином, тільки 47% хворих дотримувалися рекомендацій щодо режиму прийому препарату, і значення МНС у них перебували в межах терапевтичного вікна (2,0-3,0; у середньому 2,48±0,06).

Через 3 міс спостереження в двох групах (з контрольованим і неконтрольованим МНС) було виявлено значні відмінності в показниках гемостазу. У хворих з неконтрольованим МНС значення АЧТЧ збереглися на початковому рівні (спочатку 30,8±0,3 с, через 3 міс -- 32,01±0,5 с; р=0,02), ТЧ (відповідно 16,3±0,08 і 16,5±0,19 с; р=0,49), МНС (відповідно 1,04±0,01 і 1,26±0,04 од.; р=0,0001), ПІ (відповідно 0,99±0,01 і 0,83±0,02 од.; р=0,0001), РФМК (відповідно 6,25±0,14 і 6,28±0,2 мг%; р=0,88), фібриногену (відповідно 3520,0±32,5 і 3432,0±121 мг/л; р=0,58), Д-димерів (відповідно 0,54±0,01 і 0,54±0,03 мкг/мл; р=0,86).

Навпаки, в групі пацієнтів з контрольованим МНС спостерігалася достатня гіпокоагуляція: АЧТЧ (спочатку 30,9±0,24 с, через 3 міс -- 39,2±0,3 с; р=0,0001), МНС (відповідно 1,04±0,02 і 2,48±0,06 од.; р=0,0001), ТЧ (відповідно 16,1±0,17 і

18,3±0,2 с; р=0,0001), РФМК (відповідно 6,5±0,18 і 3,9±0,1 мг%; р=0,0001), рівень фібриногену (відповідно 3552,4±30,3 і 2711,9±17,7 мг/л; р=0,0001), вміст Д-димерів (відповідно 0,54±0,01 і 0,34±0,01 мкг/мл; р=0,0001). Також у хворих з неконтрольованим МНС була відсутня динаміка рівня СРБ (спочатку 6,17±0,07 мг/л, через 3 міс -- 6,05±0,09 мг/л; р=0,2), на відміну від групи прийому варфарину в достатній дозі (відповідно 6,36±0,07 і 4,9±0,1 мг/л; р=0,0001). Достовірних відмінностей в групах за показниками ліпідного спектра крові не виявлено. В обох групах спостерігалася тенденція до зниження рівня загального ХС та його фракцій, проте ці зміни виявилися недостовірними. Через 9 міс лікування показники залишалися стабільними. Оцінюючи всі досліджені показники в групі варфарину з контрольованим МНС, слід відзначити позитивний вплив препарату на всі коагуляційні характеристики і рівень СРБ.

За 2 роки спостереження в групі пацієнтів з контрольованим МНС ТЕУ не виявлено, тоді як у групі з неконтрольованим МНС в 11 (34%) хворих виникли ГПМК з клінічними проявами та ішемічними вогнищами на КТ головного мозку. З них один пацієнт помер.

У цілому, оцінюючи ефективність застосування варфарину в групі хворих, ми дійшли висновку, що тільки 47% з них дотримувалися рекомендації лікаря щодо контролю МНС. У цій групі нормалізацію системи коагуляції було підтверджено зниженням рівня фібриногену, Д-димерів, РФМК, що свідчило про зменшення ризику виникнення ТЕУ. В той же час в групі з неконтрольованим МНС показники РФМК, фібриногену і Д-димерів залишалися стійко підвищеними, що спричинило виникнення ТЕУ.

Пацієнтам контрольної групи (30 хворих) ППС призначали в дозі 150 мг тричі на добу. За час спостереження виникло 2 (6,6%) випадки носової кровотечі, що не потребувало відміни препарату.

Через 3 міс препарат виявив виражену антикоагулянтну дію на стан гемостазу. ППС сприяв достовірному подовженню АЧТЧ (з 31,03±0,23 до 38,3±0,31 с; р=0,0001), зниженню рівня фібриногену (з 3861,3±31,4 до 3082,4±105,2 мг/л; р=0,0001), РФМК (з 6,98±0,12 до 5,72±0,09 мг%; р=0,0001), Д-димерів (з 0,52±0,02 до 0,32±0,01 мкг/мл; р=0,0001), що безсумнівно є показником високої ефективності цього лікарського засобу для зниження ризику розвитку ТЕУ. На відміну від стандартних гепаринів, у разі застосування ППС рівень АТ-ІІІ підвищився (з 0,98±0,01 до 1,13±0,01 од.; р=0,0001).

На фоні терапії препаратом достовірно знизилися рівні загального ХС (з 4,79±0,03 до 4,22±0,03 ммоль/л; р=0,0001), ТГ (з 1,41±0,02 до 1,1±0,02 ммоль/л; р=0,0001) та ЛПНЩ (з 3,07±0,03 до 2,29±0,03 ммоль/л; р=0,0001). Свій внесок у покращання показників ліпідного спектра крові вніс і ППС, враховуючи, що активна речовина препарату вивільнює ліпопротеїнліпазу, знижуючи рівень ХС і ТГ. Достовірно знизився рівень СРБ (із 6,17±0,08 до 4,62±0,1 мг/л; р=0,0001). Через 9 міс лікування спостерігалася стійка стабілізація показників гемостазу, ліпідного спектра крові та СРБ, що проявилося відносно низькою частотою виникнення ТЕУ -- в 3 (10%) випадках.

За результатами дворічного спостереження у 25 (20,8%) зі 120 хворих виникли ішемічні вогнища на КТ головного мозку, що було розцінено як кінцева точка. З них у 3 осіб вогнища було діагностовано за даними КТ головного мозку, а у 22 пацієнтів виявлено клінічні прояви ТЕУ. При розподіленні пацієнтів з ТЕУ і без них у групи відзначено відмінності в показниках лабораторних досліджень і в морфофункціональному стані міокарда.

За показниками ехоКГ групи розрізнялися щодо параметрів ЛП (без ТЕУ -- 5,14±0,05 см, з ТЕУ -- 5,62±0,05 см; р=0,0001) і ФВ ЛШ (відповідно 56,2±1,19 і 52,5±2,25%; р=0,035). Звертав на себе увагу достовірно більший розмір ЛП, що підтверджує загальновизнану думку про значущість морфофункціональної перебудови міокарда при ФП. В свою чергу, незважаючи на існування достовірних розбіжностей в параметрах ФВ ЛШ, ці показники були в межах норми (вище 45-50%).

За результатами аналізу параметрів коагуляції виявлено достовірні відмінності в групах за рівнями фібриногену (без ТЕУ -- 3508,5±37,38 мг/л, з ТЕУ -- 3952,1±74,8 мг/л; р=0,0001), Д-димерів (відповідно 0,51±0,01 і 0,63±0,02 мкг/мл; р=0,0001), а також СРБ (відповідно 6,08±0,05 і 6,37±0,07 мг/л; р=0,0001). Достовірних відмінностей щодо показників ліпідного спектра крові в групах не виявлено.

З метою визначення предикторів ризику розвитку тромботичних ускладнень в осіб похилого віку з ФП було проведено логістичний регресійний аналіз, за результатами якого виявлено 4 показники, що мають прогностичне значення для розвитку тромботичних ускладнень у групі дослідження: рівні Д-димерів, фібриногену, розмір ЛП і вміст СРБ, для яких bі (натуральний логарифм відношення шансу розвитку тромботичних ускладнень для кожного окремого показника) відповідно склав 25,86, 0,79, 2,11 і 1,52. Виходячи з даних математичного аналізу, вірогідність розвитку тромботичних ускладнень у кожного пацієнта можна розрахувати за формулою: Р = 1/(1+е-у), де Р -- вірогідність розвитку тромботичних ускладнень, е -- коефіцієнт, що дорівнює 2,71, у -- стандартне рівняння, яке для даної вибірки має вигляд: у = -41,04 + 25,33 • Д-димер + 0,08 • фібриноген + 2,65 • СРБ - 1,01• ЛП.

Встановлено граничний рівень цих показників, а також розраховано шанси розвитку ТЕУ в групах, в яких показники перевищували норму (табл. 1, 2).

Таблиця 1 Граничний рівень показників, що мають прогностичне значення для розвитку ТЕУ в осіб похилого віку з ФП

Показник	Граничний рівень
Д-димери, мкг/мл	>0,6
Фібриноген, мг/л	>3700
ЛП, см	>5,6
СРБ, мг/л	>6,5

Таблиця 2 Відносні шанси розвитку ТЕУ в групі хворих з предикторами розвитку тромботичних ускладнень

Показник	Відношення шансів (OR) з 95% ДІ
Д-димери	OR = 42,9 (9,44-189,26)
Фібриноген	OR = 38 (11,7-124,5)
Ліве передсердя	OR = 1,032 (0,39-2,71)
СРБ	OR = 29,68 (4,33-196,2)

Визначено чутливість (Д-димери -- 48%, фібриноген -- 72%, ЛП -- 28%, СРБ -- 24%;), специфічність (відповідно 97, 93, 72 і 98%), прогностична цінність позитивного результату (ПЦПР) (відповідно 85, 75, 21 і 85%) і негативного результату (ПЦНР) (відповідно 87, 92, 79 і 83%). При цьому привертали увагу високі (більше 80%) показники ПЦНР, що свідчить про мінімальний ризик розвитку ТЕУ у пацієнтів з ФП із прогностичними показниками нижче граничних значень.

Перевірка розробленої моделі за методом Байєса в групі спостереження показала, що ризик тромботичних ускладнень можна прогнозувати з точністю 86,4%. Помилка методу складає 13,6%, у пацієнтів без тромботичних ускладнень -- 7%.

При аналізі впливу кожного з трьох антитромботичних препаратів на предиктори розвитку ТЕУ було виявлено різну динаміку показників Д-димерів, фібриногену і СРБ на фоні терапії (табл. 3).

Далі пацієнтів групи АСК було розділено на дві підгрупи -- з ТЕУ (11 осіб) та без ТЕУ (19 осіб). Через 3 міс лікування групи достовірно розрізнялися за прогностичними показниками: рівень фібриногену (без ТЕУ 2721±12,4 мг/л, з ТЕУ -- 3628,1±139,1 мг/л; р=0,0001), Д-димери (відповідно 0,51±0,01 і 0,63±0,01 мкг/мл; р=0,0012) і СРБ (відповідно 4,06±0,03 і 5,98±0,2 мг/мл; р=0,0001). Як видно з наведених даних, у групі з ТЕУ рівень Д-димерів перевищував граничне значення, що свідчить про недостатню ефективність застосування АСК у пацієнтів з високим рівнем Д-димерів. Проте після застосування АСК знизився рівень СРБ і фібриногену нижче граничних значень, що слід враховувати, призначаючи антитромботичний препарат.

За результатами аналізу розмірів ЛП у групах порівняння (враховували початкові показники ЛП, оскільки антитромботичні препарати безпосередньо не впливають на розміри ЛП) виявлено достовірні відмінності: 4,94±0,1 см у пацієнтів без ТЕУ, 5,6±0,06 см -- з ТЕУ (р=0,0004). Ці дані свідчать про недостатню антитромботичну ефективність у пацієнтів з розмірами ЛП більше ніж 5,6 см, що необхідно враховувати у разі первинного призначення антитромботичних препаратів.

У цілому, оцінюючи дію АСК на стан гемостазу у пацієнтів похилого віку з ФП, можна відзначити, що препарат визнано ефективним у групі хворих з невисоким ризиком виникнення ТЕУ за даними лабораторних показників. Це підтвердили результати клінічних спостережень за хворими, у яких за 2 роки було виявлено 34% випадків ТЕУ.

Таблиця 3 Динаміка рівня предикторів ТЕУ на фоні прийому АСК, варфарину і ППС через 3 міс лікування

Препарат	Фібриноген, мг/л	Д-димери, мкг/мл	СРБ, мг/л
АСК, n=30	До лікування (M±m)	3478±39,3	0,55±0,01	5,92±0,11
	Через 3 міс (M±m)	2759±14,3	0,54±0,01	4,76±0,18
	Р	0,0001	0,74	0,0001
Варфарин (МНС 2,0-3,0), n=28	До лікування (M±m)	3552,4±30,3	0,54±0,01	6,36±0,07
	Через 3 міс (M±m)	2711,9±17,7	0,34±0,01	4,9±0,1
	Р	0,0001	0,0001	0,0001
ППС, n=30	До лікування (M±m)	3861,3±31,4	0,52±0,01	6,17±0,08
	Через 3 міс (M±m)	3082,4±105,2	0,32±0,01	4,62±0,1
	Р	0,0001	0,0001	0,0001
Граничний рівень показників	3700	0,6	6,5

У групі варфарину за 2 роки спостереження було виявлено 11 випадків ГПМК -- тільки у пацієнтів з неконтрольованим МНС. За результатами порівняння груп з ТЕУ і без них через 3 міс лікування виявлено достовірні відмінності показників фібриногену (без ТЕУ 3130,1±138,9 мг/л, з ТЕУ -- 3935,1±132,9 мг/л; р=0,0005), Д-димерів (відповідно 0,42±0,16 і 0,71±0,06 мкг/мл; р=0,0004) і СРБ (відповідно 5,76±0,07 і 6,52±0,14 мг/л; р=0,0015). Причому всі три показника в групах з ТЕУ перевищували граничні значення, що свідчить про необхідність ретельного контролю терапевтичного рівня підтримування МНС у межах 2,0-3,0 для ефективної профілактики ТЕУ. За результатами порівняння початкових розмірів ЛП відмінностей не виявлено: 5,3±0,1 см у хворих без ТЕУ і 5,6±0,1 см -- у групі з ТЕУ (р=0,23). Тобто за умови достатнього контролю МНС, а, отже, й нормалізації рівня Д-димерів, фібриногену і СРБ ризик виникнення ГПМК був би нижчим, оскільки такий показник, як розмір ЛП у цих пацієнтів, не перевищував граничного значення.

У групі ППС через 2 роки спостереження виникли 3 (10%) випадки ГПМК. При розділенні пацієнтів в групи з ТЕУ і без них через 3 міс лікування виявили відмінності: рівень фібриногену (без ТЕУ -- 2974,8±42,6 мг/л, з ТЕУ -- 4058±93 мг/л; р=0,028), Д-димерів (відповідно 0,31±0,01 і 0,4±0,04 мкг/мл; р=0,19), СРБ (відповідно 4,5±0,06 і 5,66±0,63 мг/л; р=0,4). Хоча різниця між показниками була не завжди достовірною (недостатня кількість пацієнтів), проте рівень фібриногену в групі пацієнтів з ТЕУ перевищував граничне значення. Ці дані свідчать про необхідність моніторингу цього показника в групі ППС.

За результатами порівняльного аналізу впливу трьох препаратів на предиктори ТЕУ було встановлено, що АСК не впливав на рівень Д-димерів, поширюючи свій вплив тільки на рівень фібриногену і СРБ. При цьому варфарин і ППС справили позитивний вплив на три показника -- рівні фібриногену, Д-димерів і СРБ.

Висновки

У дисертації представлено аналіз ефективності антитромботичних засобів різних класів, що дозволив на основі вивчення впливу препаратів на клінічний стан пацієнтів, частоту виникнення церебральних тромботичних ускладнень, стан показників гемостазу, рівень ліпідів плазми крові і СРБ запропонувати диференційований підхід до призначення антитромботичної терапії хворим похилого віку з постійною формою ФП.

1. Згідно з результатами дворічного проспективного спостереження за пацієнтами похилого віку з постійною формою ФП в результаті логіт-перетворення було виявлено предиктори високого ризику тромботичних ускладнень. Найбільше значення для розвитку тромботичних ускладнень мали: рівень Д-димерів вище 0,6 мкг/мл (р=0,0008), фібриногену >3700 мг/л (р=0,050), СРБ >6,5 мг/л (р=0,0209) і розмір ЛП >5,6 см (р=0,0004).

2. Встановлено, що АСК, варфарин і ППС у хворих з постійною формою ФП характеризуються різною переносимістю і антитромботичною активністю. Тромботичні ускладнення на фоні терапії АСК розвинулися у 36% пацієнтів, ППС -- у 10%. У разі призначення варфарину пацієнтам з контрольованим МНС тромботичних ускладнень не зафіксовано. У групі пацієнтів з неконтрольованим МНС їхня частота склала 34%. Частота побічних ефектів на фоні прийому АСК склала 13%, ППС -- 6,6%, варфарину -- 8,3%.

3. Визначено достовірні відмінності у впливі досліджуваних препаратів на предиктори ризику ТЕУ: на фоні терапії варфарином і ППС відзначено достовірне зниження рівня Д-димерів (р=0,0001) і фібриногену (р=0,0001), в той час як на фоні терапії АСК зафіксовано лише зниження рівня фібриногену (р=0,0001). Усі препарати позитивно впливали на рівень СРБ. За використання ППС відзначено позитивний вплив на ліпідний спектр крові: зниження рівня ХС на 12%, ТГ -- на 14%, ЛПНЩ -- на 16% (р<0,05).

5. Враховуючи особливості впливу АСК, варфарину і ППС на виявлені предиктори розвитку тромботичних ускладнень у хворих похилого віку з постійною формою ФП, призначення АСК рекомендовано за рівня Д-димерів не вище 0,6 мкг/мл, а варфарин доцільно використовувати у пацієнтів з високим ризиком тромбозу. Призначення ППС показане за неможливості або неефективності застосування варфарину та АСК.

Практичні рекомендації

1. Хворим похилого віку з постійною формою фібриляції передсердь для оцінки ризику розвитку церебральних тромботичних ускладнень доцільно проводити моніторинг рівня Д-димерів, фібриногену і С-реактивного білка, а також визначення розмірів лівого передсердя.

2. Граничний рівень представлених показників, що дозволяє віднести пацієнта до групи високого ризику щодо розвитку судинних ускладнень, для рівня Д-димерів складає вище 0,6 мкг/мл, фібриногену >3700 мг/л, С-реактивного білка >6,5 мг/л і розміру ЛП >5,6 см.

3. Враховуючи особливості ацетилсаліцилової кислоти, варфарину і пентосану полісульфату на виявлені предиктори розвитку церебральних тромботичних ускладнень, у хворих похилого віку з постійною формою фібриляції передсердь рекомендовано використовувати диференційований підхід до призначення зазначених препаратів: ацетилсаліцилову кислоту доцільно призначати хворим з помірними змінами коагулограми (рівень Д-димерів не вище 0,6 мкг/мл). Додатковим аргументом на користь застосування препарату є підвищений рівень маркерів запалення (С-реактивний білок). Призначати варфарин (враховуючи труднощі лабораторного і соціального контролю ефективності дози препарату) доцільніше пацієнтам з високим рівнем Д-димерів (>0,6 мкг/мл). Призначати пентосану полісульфат рекомендовано хворим похилого віку з постійною формою фібриляції передсердь за неможливості або неефективності варфарину та ацетилсаліцилової кислоти.

1. Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Покрова Е.В. Влияние ацетилсалициловой кислоты и пентосана полисульфата на состояние гемостаза и липидный спектр у пациентов с мерцательной аритмией / Е.В. Покрова // Сімейна медицина. - 2009. - № 2. - С. 86-88. (Автор безпосередньо обстежувала 55 хворих, проводила клінічне і лабораторне дослідження, сформувала базу даних, готувала статтю до друку).

2. Покрова Е.В. Проблемы современной варфаринотерапии -- практические аспекты / Е.В. Покрова // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2009. - Т. 8, вип. 4 (24). - С. 141-144. (Автором особисто проведено обстеження і лікування хворих, статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків роботи та підготовку тез до друку).

3. Лішневська В.Ю. Прогнозування розвитку тромботичних ускладнень у осіб похилого віку з ішемічною хворобою серця і миготливою аритмією / В.Ю. Лішневська, Є.В. Покрова // Буковинський медичний вісник. - 2009. - №4. - 193-197. (Автором проведено клінічне обстеження 120 хворих, лабораторне дослідження, формування бази даних, математичну обробку результатів, підготовлено матеріал до друку).

4. Лишневская В.Ю. Оптимизация прогноза развития тромботических осложнений у лиц пожилого возраста с ИБС и постоянной формой фибрилляции предсердий / В.Ю. Лишневская, Е.В. Покрова // Ліки України. - 2009. - №6 - С.52-55. (Автором проведено клінічне обстеження 120 хворих, лабораторне дослідження, формування бази даних, математичну обробку результатів, підготовлено матеріал до друку).

5. Лишневская В.Ю. Особенности системы гемостаза у пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий / В.Ю. Лишневская, Е.В. Покрова // Проблемы старения и долголетия. - 2009. - № 1. - С. 121-125. (Автор безпосередньо обстежувала 55 хворих, проводила клінічне і лабораторне дослідження, сформувала базу даних, готувала статтю до друку).

6. Лишневская В.Ю. Проблемы антитромботической терапии у больных пожилого возраста с фибрилляцией предсердий / В.Ю. Лишневская, Е.В. Покрова // Кровообіг та гемостаз. - 2008. - № 1. - С. 22-30. (Автором самостійно проведено огляд літературних джерел і підготовлено статтю до друку).

7. Деклараційний патент №45493 Україна, А 61В 5/02. Спосіб прогнозування ризику розвитку тромботичних ускладнень у осіб похилого віку, хворих на ішемічну хворобу серця з постійною формою фібриляції передсердь / Лішневська В.Ю., Покрова Є.В.; заявник і власник патенту ДУ "Інститут геронтології АМН України"; заявл. U 200906119 15.06.2009; опубл.10.11.2009, Бюл. №21. (Автор особисто провела обстеження, лікування та проспективне спостереження хворих, статистичну обробку, підготувала патент до друку).

...