Патогенетичне обґрунтування й оптимізація протизапальної терапії суглобової форми ювенільного ревматоїдного артриту

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

МОЗ УКРАЇНИ

ПРОХОРОВ ІЛЛЯ ЄВГЕНОВИЧ

УДК: 616.72. - 002.77 - 053.67-615.276.3

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ТА ОПТИМІЗАЦІЯ ПРОТИЗАПАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ СУГЛОБОВОЇ ФОРМИ ЮВЕНІЛЬНОГО РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2010

Дисертація є рукопис

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Юліш Євген Ісаакович, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтичної педіатрії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Лебець Ірина Степанівна, провідний науковий співробітник ДУ „Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України», м. Харків

доктор медичних наук , професор,

Каладзе Микола Миколайович, завідувач кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії ФПО Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського

Захист дисертації відбудеться «14» січня 2010 року о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58 ).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківській медичної академії післядипломної освіти (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58).

Автореферат розісланий «10» грудня 2010 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.м.н., доцент В.М. Савво

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) займає провідне місце серед ревматичних захворювань дитячого віку за рахунок його поширеності, особливостей перебігу, нерідкої резистентності до терапії, формування ерозивно-деструктивного поліартриту, ранньої іинвалідизації (Е.М. Лукьянова, Л.И. Омельченко, 2002; А.А. Баранов, Л.К. Баженова, 2002). Найбільш часто серед дітей та підлітків реєструється суглобова форма (СФ) захворювання (І.С. Лебец, 1999; Е.М. Лукьянова, Л.И. Омельченко, 2002; А.П. Волосовец и соавт., 2006; Т.В. Марушко, 2006).

Відомо, що при лікуванні суглобової форми ЮРА з використанням нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), особливо тривалому, виникають побічні ефекти, що пов'язані з ульцерогенним впливом на шлунково-кишковий тракт, гепато-, нефротоксичністю (А.А. Баранов, Л.К. Баженова, 2002; В. Бережной и Т.В. Марушко, 2007; Л.И. Омельченко, 2008). Тому, відповідно до «Протоколів діагностики та лікування кардіоревматологічних хвороб у дітей» (Наказ МОЗ України № 362 от 2005), з метою терапії клінічно активної стадії хвороби, поряд з призначенням препаратів діклофенаку натрію, все частіше використовують переважно селективні інгібітори ЦОГ-2, зокрема препарати німесуліду (А.П. Волосовец, 2006; Т.В.Марушко, 2006). Однак монотерапія з використанням одного з нестероїдних протизапальних препаратів дозволяє ефективно знизити активність проявів суглобового синдрому й досягнути терапевтичної ремісії тільки у 30 - 40% пацієнтів (И.Е. Шахбазян, Е.И. Алексеева, 2000; Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, 2004) . Тому стало за необхідне розробити засоби потенціювання протизапального і аналгезуючого эффекту за рахунок використання нових альтернативних препаратів, які з одного боку - ефективні, а з другого - безпечні та добре переносяться.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планами науково-дослідної роботи кафедри педіатрії Донецького національного медичного університету «Розробка та удосконалення критеріїв діагностики, методів лікування і профілактики ревматичних хвороб у дітей» (Державний реєстраційний № 0100U00026, шифр роботи УН 03.05.07). Здобувач є співвиконавцем цієї теми.

Мета роботи. Підвищення ефективності лікування активної стадії СФ ЮРА за рахунок удосконалення системної протизапальної і анальгезуючої терапії на підставі вивчення особливостей клінічних проявів суглобового синдрому та показників активності імунозапального процесу і ступеню деструкції кісткової тканини.

Завдання дослідження:

1. Визначити частоту та характер причинно-значущих факторів розвитку СФ ЮРА.

2. Вивчити клінічні, лабораторні, в т.ч. імунологічні показникі, що відображають активність ревматоїдного процесу у обстежених хворих.

3. Визначити діагностичну значущість методів оцінки клінічної активності суглобового синдрому, показників «гострої» фази запалення і характеристик імунного, в т.ч. цитокинового, статусу.

4. Вивчити частоту реєстрації і ступінь інтенсивності деструктивних процесів суглобової тканини у пацієнтів з активною стадією СФ ЮРА.

5. Провести порівняльну оцінку ефективності різних варіантів протизапальної і анальгезуючої терапії у хворих на активну стадію СФ ЮРА.

6. Дослідити рангову патогенетичну детермінанту активної стадії СФ ЮРА, яка підтверджує доцільність використання варіантів лікування, що спрямовані на пригнічення запалення суглобів.

Об'єкт дослідження: діти віком 6-16 років, хворі на активну стадію СФ ЮРА.

Предмет дослідження: показники клінічних проявів суглобового синдрому, біохімічного і імунологічного стану, ефективність застосування протизапальної терапії у хворих на активну стадію СФ ЮРА.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні і імунологічні методи оцінки активності запального процесу, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі глибокого вивчення імунологічного і цитокінового статусу, дослідження рівня антитіл до колагену, в дисертації вперше сформульоване нове вирішення наукової задачі, пов'язане з оптимізацією протизапальної терапії у хворих на активну стадію СФ ЮРА. Вперше на підставі вивчення рангової патогенетичної детермінанти активної стадії СФ ЮРА, доказано, що використання в першу чергу сполучної протизапальної терапії, яка спрямована на пригнічення запалення суглобів, є патогенетично ґрунтованим.

Доведено, що у дітей активна стадія СФ ЮРА супроводжується закономірними імунорегуляторними порушеннями у вигляді підвищення вмісту і функціональної активності субпопуляції Т-хелперів, зниження числа і функціональної спроможності Т-супресорів, зростання вмісту С3-а компонента комплементу, рівня імуноглобулінів класу G та М, а також високої активності цитокінів прозапальної спрямованості. Визначено частоту реєстрації підвищеного вмісту антитіл до колагену - як можливого показника інтенсивності зростання деструктивних процесів суглобової тканини у хворих на активну стадію СФ ЮРА. Вперше доведені кореляційні зв'язки між показниками імунологічного, в т.ч. цитокінового статусу і рівнем антитілоутворювання до колагену.

Доказано положення про необхідність в активну стадію СФ ЮРА поряд з вживанням німесуліду з метою потенціювання протизапальної та аналгезуючої дії додатково призначати безпечний стандартизований фітопрепарат „Ассалікс”, що суттєво підвищує ефективність лікування. Вперше на підставі порівняльного вивчення терапевтичної ефективності і безпечності різних варіантів лікування представлено патогенетичне обґрунтування і запропоновано оптимальний підхід до протизапальної терапії СФ ЮРА.

Практичне значення отриманих результатів. В практичну роботу педіатрів запропонована удосконалена схема лікування активної стадії СФ ЮРА. До складу терапії входить призначення переважно селективного інгібітору ЦОГ-2 німесуліду («Найз») в поєднанні з стандартизованим фітопрепаратом (на тлі сухого екстракту верби) - «Ассаліксом». В практику охорони здоров'я пропонуються інформативні діагностичні показники, які відображають клінічну активність суглобового синдрому (індекс припухлості, ранішня скутість, суглобовий індекс). З метою оцінки активності ревматоїдного процесу для практичної діяльності педіатрів визначено найбільш значущі лабораторні (гіперлейкоцитоз, ШОЕ), біохімічні (сіалові кислоти, серомукоїд) та імунологічні порушення у хворих у вигляді зростання кількості В-лімфоцитів , СD4+, зниження вмісту СD8+, зростання рівню IgG, та суттєвого підвищення активності прозапальних цитокінів (ІЛ-8, ФНП-б, ІЛ-1, ІЛ-6).

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практичну діяльність Дніпропетровської, Донецької, Луганської, Полтавської та Харківської обласних дитячих клінічних лікарень.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз літературних джерел за темою дисертації. Особисто виконано клінічне обстеження і спостереження хворих, обробка первинної документації. Самостійно проведено аналіз отриманих результатів клінічних, лабораторних, у тому числі імунологічних досліджень. Автором самостійно виконана статистична обробка результатів дослідження, написання всіх розділів дисертації, обґрунтування наукових висновків.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлено й обговорено на ІV національному конгресі ревматологів (Полтава, 2005), конгресі педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі» (Київ, 2003), V (ювілейній) української науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Київ, 2003), ІІІ і ІV науково-практичних конференціях «Актуальные вопросы детской кардиоревматологии» (Євпаторія, 2004, 2005), І та ІІ Всеукраїнських науково-практичних конференціях «Суглобовий синдром в практиці педіатра» (Донецьк, 2007, 2009).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових праць, серед яких 4 - у фахових виданнях, 1 - у збірнику ВАК України, 1 - розділ у монографії, 5 - у тезах конгресів, з'їздів та науково-практичних конференцій. Отримано 1 патент на винахід.

Структура та обсяг і дисертації. Дисертація складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація викладена українською мовою на 155 сторінках машинопису. Ілюстрована 16 таблицями, та 33 малюнками. Перелік використаних літературних джерел містить 256 найменувань вітчизняних та іноземних публікацій (149 - кирилицею та 107 - латиницею).

Основний зміст дисертації

Об'єкт та методи дослідження. Обстежено 79 хворих на СФ ЮРА віком від 6 до 16 років. Об'єктивний статус хворих характеризувався переважно середньоважким станом (у 63 - 79,7%) і був обумовлений наявністю вираженого суглобового синдрому.

Зміни в суглобах, які відповідали активній стадії захворювання, були у всіх хворих. Із загального числа 79 обстежених моноартрит на початку захворювання (з тривалістю хвороби від 6 до 12 місяців) констатовано в 22 хворих, що склало 27,9%. Моноартрит частіше зустрічався в дітей у віці від 6 до 8 років (14 - 17,7%), переважно в дівчаток, рідше у віці від 9 до 12 років (8 - 10,1%) і не спостерігався зовсім в осіб підліткового віку. Олігоартрит (з тривалістю хвороби від 12 до 24 місяців) мав місце в 37 пацієнтів (46,8%), а поліартрит - в 20 хворих (25,3%), в основному в підлітків (з тривалістю хвороби від 3 до 8 років). Найчастіше до процесу залучалися колінні (49 - 62,0%), міжфалангові суглоби кистей (26 - 32,9%), проміневозапясткові (22 - 27,8%), ліктьові (20 - 25,3%) і гомілковостопні (14 - 17,7%) суглоби.

Оліго- і моноартрит, що частіше зустрічаються в обстежених хворих, протікали з помірною, другого ступеню активністю (77 з 79 обстежених). При цьому І ступінь активності спостерігався в 27 хворих у віці від 6 до 12 років з явищами моноартриту, що склало 34,2%. Примітно, що у відносному вираженні П ступінь активності переважно реєстрували серед дітей підліткового віку (в 10 з 12), а Ш ступінь - тільки у двох випадках у підлітків з явищами поліартриту. У 58 пацієнтів (73,5%) зміни суглобів відповідали ексудативній фазі запалення, у 21 - 26,5% - ексудативно-проліферативній фазі. Ревматоїдний увеїт діагностовано в 7 випадках, що становило 8,8%. При рентгендослідженні уражених суглобів І рентгенологічна стадія мала місце в 25 хворих (31,6%) ІІ стадія зустрічалася в 48 пацієнтів (60,8%), ІІІ стадія діагностована в 6 випадках (7,6%).

Аналіз характеру плину суглобної форми ЮРА показав, що серед обстежених хворих спостерігався переважно повільно прогресуючий перебіг (в 61 з 79, - 77,2%), рідше - швидко прогресуючий перебіг (в 18 - 22,8%).

Верифікацію діагнозу ЮРА проведено відповідно до «Протоколів діагностики і лікування кардіоревматологічних хвороб у дітей» (Наказ МОЗ України № 362 - 2005).

У всіх хворих було зібрано анамнез, досліджено та оцінено функціональний стан органів і систем. Детально вивчався стан суглобів та їх функціональна спроможність. Для моніторингу активності місцевого суглобового запального процесу визначали: тривалість ранішньої скутості, суглобовий індекс Ричи, індекс припухлості Ричи та суб'єктивну оцінку болю самим хворим за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ).

Стан клітинного ланцюга імунітету вивчали за допомогою підрахунку кількості зрілих Т-лімфоцитів та їх популяцій: CD4+ (Т-лімфоцити хелпери/індуктори), CD8+ (Т-супресори/кілери), 0-клітин, а також В-лімфоцитів з використанням відповідних тест-систем моноклональних антитіл в реакції прямої люмінесценції. Гуморальний ланцюг імунітету вивчали за оцінкою вмісту імуноглобулінів загальних класів у сироватці крові за методом радіальної імунодифузії по G.Mancini et al. (1965), з використанням антисироваток виробництва Московського НІІ вакцин та сироваток ім. І.І. Мечникова. Значення С3а компонента комплементу, наявність антитіл до колагену вимірювали за допомогою імуноферментних наборів і тест-систем фірми "Укрмедсервіс" (Україна, Донецьк).

Цитокіновий статус оцінювали шляхом визначення рівню інтерлейкінів: ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8. ІЛ-10 та фактора некрозу пухлини (ФНП-б) шляхом твердофазного імуноферментного методу з використанням наборів моноклональних антитіл і реактивів ТОВ «Протеиновый контур» (м.Санкт-Петербург, Росія).

В контрольну групу для визначення конкретних лабораторних нормативів увійшли 22 практично здорових однолітка.

Результати дослідження та їх обговорення. СФ ЮРА з більшою частотою реєструвалася у віці від 9 до 12 років (37 дітей, що склало 46,8%), від 5 до 8 років - у 30 (37,9%) і у вікових межах від 13 до 16 років - у 12 хворих (15,3%). Серед обстежених дітей незначно переважали дівчатка (44 - 55,7%).

Серед причинно-значущих чинників, що передували захворюванню, приблизно у 2/3 пацієнтів (52 випадки - 65,8%) спостерігався хронологічний зв'язок з перенесеними напередодні (за 2 - 5 тижнів) гострими вірусними захворюваннями (31 - 39,2%) та їх ускладненнями (21 - 26,6%). Приблизно у кожного третього (23 - 29,1%) встановлено високий інфекційний індекс. Заслуговує уваги висока частота реєстрації у хворих клінічних проявів атопії (25 - 31,6%), численних зовнішніх та вісцеральних стигм недиференціованого синдрому дисплазії сполученої тканини (75,9 %).

Обстеження дітей хворих на СФ ЮРА свідчило про явні ознаки клінічної активності ураження суглобів, а саме: підвищення больового і суглобового індексів, а також індексу припухлості і тривалості ранішньої скутості. Примітно, що симптом «ранішньої скутості» спостерігався в переважній більшості випадків (71 - 89,8%). При цьому ранішня скутість до 45 хвилин зафіксована у кожного п'ятого пацієнта (16 - 20,2%), від 45 до 60 хвилин - у 51 хворих (64,5%), від 60 до 75 хвилин - в 4-х випадках (5,0%).

Використання нормованого показника - t-критерію (А.М.Зосімов, В.П. Голік, 2005) свідчило, що перше рангове місце належало індексу припухлості (t = 8,71; Р < 0,001), друге - ранішній скутості (t = 7,99; Р < 0,001) і далі больовому індексу (t = 5,62; Р < 0,001) та суглобовому індексу (t = 5,11; Р < 0,001).

Прояви клінічної активності суглобового синдрому супроводили ознаки підвищеної лабораторної активності (гіперлейкоцитозу - 19,3 ± 2,16 Г/л, ШОЕ - 22,3 ± 3,26 мм/годину. Вміст серомукоїду у хворих (3,8 ± 0,34 од.) практично в 2 рази перевищував аналогічний показник у осіб контрольної групи (1,7 ± 0,26 од.), в 3,2 рази - дифеніламінової проби (0,48 ± 0,04 од.), а рівень сіалових кислот (326,7 ± 18,5 ммоль/л) - в 4,5 рази. Ступінь відхилення лабораторних показників активності ревматоїдного процесу від нормативу показав, що більшою мірою це стосувалося збільшення вмісту сіалових кислот (t = 7,98; Р < 0,001), і в меншій - лейкоцитозу (t = 5,16; Р < 0,001), серомукоїду (t = 4,77; Р < 0,001) і т.д.

У цей період СФ ЮРА встановлені істотні зрушення субпопуляцій Т-лімфоцитів: СD4+ (Т-хелперів) і СD8+ (Т-супресорів і цитотоксичних лімфоцитів) в порівнянні з показниками здорових дітей. У хворих зареєстровано достовірне збільшення абсолютної кількості Т-хелперів. Паралельно, в гострому періоді хвороби (таблиця 1), вміст Т-супресорів і цитотоксичних лімфоцитів виявився значно зниженим при середньому значенні рівному 0,92 ± 0,023 Г/л, яке у відсотках склало 14,6.

Таблиця 1. Показники імунопатологічного статусу в активній стадії СФ ЮРА (М ± m)

Показники	Одиниці вимірювання	Здорові діти контрольна група (n = 22)	Хворі діти (n = 79)	Р
Лейкоцити	Г/л	8,1 ± 0,98	19,3 ± 2,16	< 0,001
Лімфоцити	Г/л	2,9 ± 0,56	6,26 ± 0,87	< 0,001
Т-хелпери (СD 4+)	абсол., Г/л %	1,25± 0,05 42,6	2,96 ± 0,65 47,3	< 0,001
Т-супресори (СD 8+)	абсол., Г/л %	0,80 ± 0,03 27,3	0,92 ± 0,023 14,6	< 0,001
ІРІ (СD 4+ / СD 8+)		1,56	3,13	< 0,001
В-лімфоцити	абсол., Г/л %	0,33 ± 0,014 11,3	1,29 ± 0,004 20,6	< 0,001
О-клітини	абсол., Г/л %	0,55 ± 0,016 18,8	1,09 ± 0,03 17,4	< 0,001
С3а-компонент комплементу	нг/ мл	58,4 ± 4,66	107,6 ± 9,48	< 0,001
Імуноглобулін А	г/л	1,98 ± 0,13	2,07 ± 0,24	> 0,05
Імуноглобулін М	г/л	0,86 ± 0,07	1,4 ± 0,16	< 0,01
Імуноглобулін G	г/л	9,1 ± 0,62	12,3 ± 0,72	< 0,001
Інтерлейкін-1	пг/мл	4,23 ± 0,78	51,19 ± 5,43	< 0,001
Інтерлейкін-6	пг/мл	3,08 ± 0,67	34,81 ± 3,16	< 0,001
Інтерлейкін-8	пг/мл	5,12 ± 0,62	78,12 ± 6,29	< 0,001
Інтерлейкін-10	пг/мл	2,30 ± 0,11	3,07 ± 0,64	> 0,05
ФНП-б	пг/мл	1,08 ± 0,03	26,14 ± 2,32	< 0,001

У осіб контрольної групи субпопуляція лімфоцитів СD8+ визначалася в абсолютному значенні 0,80 ± 0,03 Г/л, а у відносному - 27,3%. Встановлене у хворих зниження супресорних механізмів імунної відповіді багато в чому пояснює розвиток саме аутоімунних реакцій, швидку генералізацію процесу і прогресуючий перебіг хвороби із залученням нових суглобів і високою активністю ревматоїдного процесу.

Подібні регуляторні порушення привели до підвищення імунорегуляторного індексу (СD4+ / СD8+), який виявився рівним 3,13, що в 2 рази перевищувало індекс, встановлений в групі контролю. Результати вивчення В-системи імунітету характеризувалися достовірним підвищенням як абсолютної кількості, так і гіперактивністю В-лімфоцитів. Зокрема, у хворих в цей період CФ ЮРА середнє абсолютне значення цих клітин виявилося рівним 1,29 ± 0,04 Г/л, а відносне - 20,6 %, що практично в 2 рази вище, чим у здорових дітей.

Вміст С3а-компонента комплементу опинився достовірно підвищеним (107,6 ± 9,48 нг/мл.), що підкреслювало його роль як важливого компоненту, що бере участь в здійсненні реакцій запалення.

Ступінь відхилення від нормативу показників клітинного імунітету і С3а-компонента комплементу продемонструвала, що найбільш виражені порушення (t ? 10,0) виявлені у відношенні: збільшення відносного вмісту В-лімфоцитів (t = 35,5; Р < 0,001), відносного числа СD4 (t = 20,9; Р < 0,001) і збільшення абсолютного вмісту В-лімфоцитів (t = 6,6; Р < 0,001).

Вивчення у пацієнтів вмісту імуноглобулінів основних класів в активній стадії захворювання показало, що у хворих, порівняно з контрольною групою, зареєстровано статистично істотне підвищення рівня IgG, (12,3 ± 0,7 г/л) і у меншій мірі - IgМ (1,4 ± 0,16 г/л). Отримані результати підтверджують інтенсивніше утворення антитіл, в т.ч. і аутоімунних.

Аналіз показників цитокінового статусу у хворих дозволяє констатувати статистично значуще підвищення активності всіх цитокінів, що характеризуються прозапальною активністю. Визначення ступеня відхилення від нормативних показників цитокінового статусу показало високодостовірне підвищення їх вмісту (Р<0,001). Найбільш виражене відхилення від нормативу визначено відносно ІЛ-8 (t = 11,5; Р<0,001), ФНП-б (t = 10,7; Р < 0,001), ІЛ-1(t = 10,1; Р < 0,001) та ІЛ-6 (t = 9,8; Р < 0,001).

Результати вивчення вмісту антитіл до колагену свідчать, що, в цілому, серед пацієнтів в гострій стадії CФ ЮРА воно склало 23,1±3,27 уо/мл, що в 4,7 разів перевищувало середнє значення рівня антитіл, встановлене у осіб контрольної групи (4,91 ± 0,58 уо/мл). При роздільному розгляді результатів в групах з'ясувалося, що серед здорових перевищення діагностичного рівня антитіл (до 10 уо/мл) не спостерігалося, тоді як в групі пацієнтів вміст антитіл до колагену в цей період хвороби в 64,6 % випадків виявився підвищеним. При тому помірно підвищений рівень встановлено в 34 випадках (43,1%), а високий - у 17 (21,5%).

Таким чином, в основі патогенетичної детермінанти клітинного імунітету у хворих на СФ ЮРА лежить гіперактивація В-системи імунітету за рахунок підвищеної активації Т-хелперів і зниження супресорної функції Т-лімфоцитів (СD8), що, у свою чергу, приводить до посиленої продукції незрілих Т- і В лімфоцитів (О-клітини). Закономірним в цьому періоді хвороби виявився підвищений вміст С3-а компоненту комплементу, рівня імуноглобулінів класу G і М, а також висока активність цитокінів прозапальної спрямованості. Важливо відмітити, що ступінь описаних вище імунорегуляторних порушень збільшувалась паралельно клініко-лабораторним параметрам, що об'єктивно відображають високу активність ревматоїдної поразки суглобів.

Встановлена в процесі аналізу рангова патогенетична детермінанта СФ ЮРА припускає, що антизапальна терапія викличе дію, направлену на усунення дисбалансу клітинного імунітету, нормалізацію клінічних проявів хвороби і ослаблення ступеня напруженості аутоімунних реакцій. Тому лікування активної стадії СФ ЮРА, з урахуванням переважно І і ІІ ступіней активності процесу в обстежених хворих з переважанням ексудативної фазі запалення суглобів, було направлено на використання швидкодіючої, системної, «імуносупресорної» терапії шляхом призначення НПЗП.

З метою оцінки ефективності різних варіантів протизапальної і анальгезуючої терапії всі обстежені пацієнти були розділені на 2 групи. До 1 групи увійшли 39 пацієнтів, які з перших днів активної стадії суглобової форми ЮРА отримували німесулід («Найз») у вигляді монотерапії протягом 14 діб. Враховуючи нерідко недостатню ефективність використання НПЗП у вигляді монотерапії, з метою потенціювання протизапального ефекту пацієнти ІІ групи, разом з «Найзом» отримували в означений термін препарат «Ассалікс», який зроблено шляхом технології фітонирінга. «Ассалікс» є стандартизованим екстрактом кори верби (екстракт BNO1455), зареєстрований Фармкомітетом України (посвідчення UA/2788/01/01 від 14.03.2005 до 14.03.2010).

Слід замітити, що поряд з протизапальною і анальгезуючою терапією хворі получали один з базісних препаратів - метотрексат, рідше - сульфасалазин чи делагіл (плаквеніл). При цьому добові дози препаратів протягом обстеження та лікування не змінювались. Інколи термін використання НПЗП-терапії та дози базисних препаратів визначались індивідуально. Метотрексат використовували з розрахунку 7,5 - 10 мг/м²/тиждень, протягом що не менше 2-х років; плаквеніл - при масі тіла більше 33 кг: по 6,5 мг/добу, до 18 місяців; сульфасалазин - по 30 - 40 мг/добу (з поступовим підвищенням дози до терапевтичної).

Обидві групи обстежених були зіставимими за віком і статтю, істотно не відрізнялися один від одного за характером клінічних проявів суглобового синдрому, початковому рівню показників, що відображають лабораторну, в т.ч. імунологічну активність ревматоїдного процесу.

При використанні обох варіантів протизапальної терапії, що проводилася протягом найближчих 14 днів, в умовах відсутності побічних реакцій, відмічена виразна позитивна клінічна динаміка, що виразилася в істотному усуненні ознак запалення уражених суглобів (таблиця 2). Разом з тим, при визначенні середніх величин показників, які вивчаються, з'ясувалося, що при загальній позитивній тенденції в обох групах більша терапевтична ефективність виявилася серед пацієнтів ІІ групи.

Таблиця 2. Клінічні показники суглобового синдрому у дітей в активній стадії СФ ЮРА залежно від характеру терапії (М ± m)

Показники одиниці вимірювання	І група (n = 39)	ІІ група (n = 40)
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
Больовий індекс (бали)	11,3 ± 2,04	5,4 ± 1,1*#	10,9 ± 2,71*	2,3 ± 0.7*#
Суглобовий індекс Richi (бали)	15,4 ± 3,76*	6,5 ± 1.4*#	16,1 ± 3,55*	4,1 ± 0,85*#
Індекс припухлості (бали)	10,4 ± 1,73*	3,7± 0, 82*#	11,3 ± 1,28*	1,8 ± 0,08*#
Тривалість ранішньої скутості (хвилини)	51,8 ± 6,39*	12,5 ± 1.64*#	53,2 ± 6,47*	7,3 ± 1,.2*#
Кількість активних суглобів	3,3 ± 0,73*	1,8 ± 0,07*#	3,6 ± 0,49*	1,0 ± 0,05*#
ВАШ, бали	7,2 ± 1,85*	2,9 ± 0,15*#	7,4 ± 1,43*	1,4 ± 0,08*#
Примітка: *) - різниця від відповідного показника контрольної групи статистично значуща (р < 0,05); #) - різниця від відповідного показника групи порівняння статистично значуща (р < 0,05) .

Так, в групі хворих, які отримували німесулід у поєднанні з «Ассаліксом», ряд показників, що відображають клінічну активність суглобового синдрому, виявилися достовірно меншими, ніж в І групі. Зокрема больовий і суглобовий індекси зменшилися в 4,7 і 3,9 разів, відповідно. В той же час серед пацієнтів, які отримували монотерапію, ці показники зменшилися в 2,1 і 2,3 рази, відповідно. Подібна тенденція стосувалася і індексу припухлості, який відображає інтенсивність запальних змін: у ІІ групі до закінчення протизапальної терапії він зменшився в 6,2 рази, а в І групі - тільки в 2,8 рази. Позитивна динаміка серед хворих ІІ групи відмічена і по відношенню до показника тривалості ранішньої скутості, який зменшився в 7,2 разів, тоді як в І групі - в 4,1. Слід зазначити, що в групі хворих, що отримували поєднану протизапальну і аналгезуючу терапію, істотно більше скоротилося число активних суглобів (з 3,6 ± 0,49 до 1,0 ± 0,05), порівняно з хворими І групи (з 3,3 ± 0,73 до 1,8 ± 0,07), відповідно в 3,6 і 1,8 разів. Використання ВАШ показало, що пацієнти ІІ групи констатували більшу ступінь зниження болю на тлі лікування, що проводилося, (з 7,4 ± 1,43 балів до 1,4 ± 0,08 балів), чим хворі, що отримували монотерапію (з 7,2 ± 1,85 балів до 2,9 ± 0,15 балів).

Оцінюючи ефективність різних варіантів терапії, слід констатувати, що у разі призначення німесуліду у вигляді монотерапії, середня тривалість купування активних проявів суглобового синдрому склала 12,6 ± 1,8 днів, тоді як у випадках поєднаної терапії - тільки 9,3 ± 1,4 днів.

Більш виразний позитивній клінічній динаміці у пацієнтів ІІ групи, порівняно з хворими І групи, відповідало і виразніше відновлення показників, що характеризують лабораторну активність. Так, зіставлення ступеню динаміки лабораторних показників в групах дозволило встановити, що в обох групах профілі динаміки показників однакові, що указує на стереотипність спрямованості терапевтичного ефекту. Він полягає в тому, що найвищий ефект відмічений відносно зниження рівня сіалових кислот (t = 5,1; Р < 0,001 для ІІ і t = 4,1; Р < 0,001 для І групи), ШОЕ (t = 3,57; Р < 0,001 для П групи і t = 1,56; Р > 0,05 для І групи), СРБ (t = 2,95; Р< 0,01 для П групи і t = 0,9; Р > 0,05для 1 групи ), серомукоїду (t = 1,99; Р < 0,05 для П групи і t = 0,85; Р > 0,05 для 1 групи). При оцінці ступеню динаміки всієї сукупності лабораторних показників встановлено, що в ІІ групі ступінь їх нормалізації (t = 3,42; Р < 0,001) на 80% була вище, чим в групі хворих, що отримували монотерапію (t = 1,87; Р > 0,05).

Результати повторного імунологічного дослідження (таблиця 3), свідчать про чіткішу тенденцію до нормалізації показників серед хворих ІІ групи.

До цього часу виразно підвищилася, знижена до лікування, відносна кількість СD4+. В умовах незначної динаміки процентного вмісту СD8+ в обох групах, відбулося вирівнювання імунорегуляторного індексу. На тлі терапії, що проводилася, зареєстровано істотне зниження як абсолютної, так і відносної кількості В-лімфоцитів, що вказувало на зниження їх гіперактивності. При цьому більш значущі позитивні зрушення спостерігалися серед пацієнтів ІІ групі (13,6 %), на відміну від І (18,8 %). Подібна тенденція зареєстрована і відносно показника С3а компоненту комплементу.

Застосування t-критерію, який відображає ступінь динаміки змін показників, що вивчаються, для оцінки терапевтичного ефекту показало, що у хворих І групи найбільш виражений ефект відмічений відносно зменшення тривалості ранішньої скутості (t = 5,5; Р < 0,001), індексу припухлості (t = 3,53; Р < 0,001), тощо. В той же час серед пацієнтів ІІ групі виражений терапевтичний ефект (t ? 6,0) відмічений за даними зниження, перш за все, індексу припухлості (t = 7,42; Р < 0,001) і показника ранішньої скутості (t = 6,92; Р < 0,001), тощо.

Таблиця 3. Показники імунологічного статусу в активній стадії СФ ЮРА залежно від характеру терапії (М ± m)

Показники, одиниці вимірювання	Контрольна група (n = 22)	1 група (n = 39)	П група (n = 40)
		До лікування	На тлі лікування	До лікування	На тлі лікування
СD 4+, %	42,6 ± 10	46,5 ± 0,35	43,8 ± 0,16*#	47,1 ± 0,34	42,7 ± 0,17#
СD 8+, %	27,3 ± 0,71	15,4 ± 0,18	18,7 ± 0,05*#	14,2 ± 0,17	25,6 ± 0,20#
ІРІ (СD 4+ / СD 8+)	1,56	3,01	2,34	3,32	1,66
В-лімфоцити, %	11,3 ± 0,12	19,8 ± 0,23	18,8 ± 0,14*#	20,2 ± 0,23	13,6 ± 0,11*#
О-клітини, %	18,8 ± 0,09	18,3 ± 0,10	18,9 ± 0,05	18,5 ± 0,04	18,1 ± 0,10*#
С3а-компонент комплементу, нг/мл	58,4 ± 4,66	104±6,12	78,3±5,16*#	108±6,18	59,4±5,67#
Імуноглобулін А,г/л	1,98 ± 0,13	2,01±0,24	1,99±0,29	2,00±0,18	1,97±0,19
Імуноглобулін М,г/л	0,86± 0,07	1,3 ± 0,17	0,92± 0,05	1,29±0,09	0,96±0,08
Імуноглобулін G,г/л	9,1 ± 0,62	12,0±0,64	10,1±0,54	11,9±0,73	9,2 ± 0,44
Інтерлейкін-1, пг/мл	4,2± 0,78	52,1±5,45*	11,3±2,34*	51,9±5,49*	7,2±1,65
Інтерлейкін-6, пг/мл	3,0± 0,67	33,8±3,17*	9,0± 0,62*	35,8±3,14*	5,0± 0,64#
Інтерлейкін-8, пг/мл	5,1±0,62	79,1±6,20*	15,8±2,19*	81,5±6,22*	6,4± 1,08#
Інтерлейкін-10, пг/мл	2,3±0,11	3,0± 0,64	2,4±0,18	3,4±0,16	2,2±0,17
ФНП-б, пг/мл	1,0± 0,03	28,1±5,0*	14,5±2,33*	26,4±2,38*	2,6±0,16*#
Примітка: *) - різниця від відповідного показника контрольної групи статистично значуща (р < 0,05) #) - різниця від відповідного показника групи порівняння статистично значуща (р < 0,05).

Комплексна оцінка ступеня динаміки всієї сукупності клінічних ознак в порівнюваних групах (рис. 1) виявила, що в ІІ групі ступінь клінічного ефекту (t = 5,30) був вищий на 70,9%, чим в групі, де використовували монотерапію (t = 3,10).

Найбільший ефект поєднана терапія викликала з боку підвищення рівня СD8 (t = 13,5; Р < 0,001), а також зниження числа СD4 (t = 11,8; Р < 0,001) і вмісту С3а-компонента комплементу ((t = 5,8; Р < 0,001). Зіставлення рангових структур ступеня динаміки показників клітинного імунітету в групах показало, що в І групі найбільш виражений ефект отриманий відносно СD4, а під впливом поєднаної терапії - для СD8. Крім того, в ІІ групі нормалізація активності комплементу зайняла третій ранг, а в І групі - тільки четверте рангове місце.

Рис. 1. Комплексна оцінка ступеня динаміки всіх показників під впливом моно- і поєднаної терапії.

При зіставленні ступеня динаміки показників вмісту імуноглобулінів виявлено, що їх профілі збігаються в обох групах. При цьому найбільшою мірою нормалізація відмічена відносно вмісту IgG (t = 3,14; Р < 0,01 для ІІ групи і t = 2,16; Р < 0,05 для І)

Виражений лікувальний ефект супроводився очевидною нормалізацією прозапальних цитокінів: ІЛ-8 (t = 9,62; Р < 0,001), ІЛ-6 (t = 9,42; Р < 0,001) і ІЛ-1(t = 6,83; Р < 0,001) і ФНП-б (t = 2,47; Р < 0,05). Різниця між групами полягала в тому, що ступінь нормалізації ФНП-б під впливом монотерапії зайняла четвертий ранг, а під дією поєднаної терапії відбулося потенціювання ступеня його нормалізації. Величина різниці за t-критерієм динаміки цитокінів в групах показує, що відносно ФНП-б відмічена істотна різниця (Дt = 3,34) в ступені нормалізації його рівня у випадках проведення поєднаної терапії. Отже «Ассалікс» потенціює дію німесуліду, направлену на пригнічення активності ферментів, що викликають деградацію сполучно-тканинних структур суглоба.

Ослаблення прозапального ефекту цитокінів під впливом поєднаної терапії (t = 8,65) було на 47,9% вище в порівнянні з монотерапією (t = 5,85).

Комплексна оцінка ступеня терапевтичного ефекту в групах відносно клітинного імунітету показала, що поєднана терапія (t = 8,4) на 64,7% поліпшила ефект монотерапії з використанням німесуліду (t = 5,1).

Розгляд рангових структур комплексної оцінки терапевтичного ефекту відносно різних видів обстеження виявив (рис. 2) їх повну ідентичність в обох групах. При цьому найбільший ефект був відмічений відносно метаболізму прозапальних цитокінів (перший ранг). Друге рангове місце встановлене відносно нормалізації клітинного імунітету. Потім спостерігали редукцію клінічної суглобової симптоматології (третій ранг) та нормалізацію лабораторних критеріїв активності запалення.

Виявлений вище однаковий структурний терапевтичний ефект в обох групах указує на однонаправленість лікувального протизапальної і анальгезуючої дії обох препаратів. Проте комплексна оцінка (мал. 2) показала, що поєднана терапія (t = 5,87; Р < 0,001) надала на 60,05% більш виражену лікувальну дію в порівнянні з монотерапією (t = 3,48; Р < 0,001).

За всіма показниками ступінь позитивної динаміки опинився вищим у хворих, що отримували поєднану терапію. В зв'язку з цим комплексна оцінка терапевтичного ефекту з нормалізації всієї сукупності ознак, що вивчаються, виявила, що лікувальний ефект при використанні поєднаної терапії (t = 2,06) опинився на 35,5% вище, чим у хворих, що отримували монотерапію (t = 1,52).



Рис. 2. Спрямованість терапевтичної дії згідно ієрархії патогенетичної детермінанти (де - спрямованість лікувальної дії, 1, 2, 3, 4, 5 - відповідність рангам в структурі патогенетичної детермінанти).

Важливо, що спрямованість терапевтичної дії в обох групах повністю збіглася з ранговою структурою патогенетичної детермінанти. З рисунка 2 видно, що головною дією обох препаратів є зниження активності прозапальних цитокінів, що згідно патогенетичної детермінанти, позитивно відобразилося на стані клітинного імунітету, що займав високе рангове місце.

Таким чином, використання «Ассаліксу» істотно потенціює протизапальний ефект німесуліду, що дозволяє досягти більш вираженого клінічного ефекту і істотно редукувати патогенетичну детермінанту.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове рішення актуальної задачі сучасної педіатрії - підвищення ефективності лікування активної стадії суглобової форми ЮРА на підставі вивчення клінічних проявів суглобового синдрому, відхилень у функціонуванні системи імунітету, особливостей цитокінового статусу, рівню антитіл до колагену та виділення високоінформативних критеріїв діагностики цієї патології.

1. Серед причинно-значущих чинників розвитку СФ ЮРА провідне місце займають перенесені напередодні інфекційні процеси: ГРВІ (65,8%) і їх ускладнення (26,6%). У якості преморбідного фону необхідно відзначити високу частоту (75,9%) реєстрації у хворих зовнішніх і вісцеральних проявів синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини, інфекційного індексу (29,1%) і алергічно зміненої реактивності (31,6%).

2. В активній стадії СФ ЮРА у хворих спостерігається переважно олігоартрит (46,8%) з поразкою колінних, міжфалангових, ліктьових і гомілковостопних суглобів. У 73,5% випадків зміни в суглобах відповідають переважно ексудативній фазі запалення. Ступінь відхилення від контролю показників клінічної активності суглобового синдрому свідчить, що перше рангове місце має індекс припухлості (t = 8,71; Р < 0,001) і тривалість ранішньої скутості (t = 7,99; Р < 0,001).

3. Серед лабораторних показників активності в період активних проявів суглобового синдрому найбільш діагностично інформативними (t ? 6,0) є: збільшення вмісту сіалових кислот (t = 7,98; Р < 0,001). гіперлейкоцитоз (t = 5,16; Р < 0,001) і рівень серомукоїду (t = 4,77; Р < 0,001).

4. Активна стадія СФ ЮРА супроводжується вираженими порушеннями імунного статусу у вигляді збільшення відносного вмісту В-лімфоцитів (t = 35,5; Р < 0,001), СD4 (t = 20,9; Р < 0,001), зниження відносного вмісту СD8 (t = 17,9; Р < 0,001). Крім того, на тлі підвищення рівня IgG (t = 3,37; Р < 0,001), у хворих є підвищення цитокінів прозапальної дії ІЛ-8 (t = 11,5; Р < 0,001), ФНО-б (t = 10,7; Р < 0,001), ІЛ-1(t = 10,1; Р < 0,001) і ІЛ-6 (t = 9,8; Р < 0,001).

5. У пацієнтів в активній стадії ЮРА спостерігається достовірне підвищення рівня антитіл до колагену (23,1 ± 3,27 уо/мл), що перевищує в 4,7 разів значення осіб контрольної групи, що непрямо свідчить про інтенсивність деструктивних кісткових процесів.

6. Характер встановлених у хворих клініко-лабораторних, в т.ч. імунологічних проявів активності ревматоїдного процесу, визначає необхідність призначення ранньої протизапальної, «імуносупресорної» терапії. Доцільність подібного підходу підтверджується встановленою ранговою патогенетичною детермінантою, згідно якої антизапальна терапія приведе до усунення дисбалансу клітинного імунітету, ослаблення напруженості аутоімунних реакцій і нормалізації клінічних проявів хвороби.

7. Порівняльна оцінка ефективності двох варіантів лікування активної стадії СФ ЮРА свідчить про очевидну перевагу поєднаної терапії - німесулід і «Ассалікс» (t = 5,87; Р < 0,001), яка була на 60,05% ефективніше за монотерапію (t = 3,48; Р < 0,001). «Ассалікс» істотно потенціює протизапальний ефект німесуліду, що дозволяє отримати більш виражений клінічний ефект і істотно редукувати патогенетичну детермінанту ЮРА. При використанні обох вариантів протизапальної терапії ніяких побічних реакцій не зареєстровано.

Практичні рекомендації

1. При комплексному обстеженні дітей, хворих на суглобову форму ЮРА доцільно використовувати найбільш інформативні клінічні методи оцінки активності суглобового синдрому, пов'язані з урахуванням індексу припухлості, тривалості ранішній скутості, суглобового та больового індексу.

2. Серед лабораторних, в т.ч. імунологічних показників у хворих на активну стадію ЮРА рекомендовано враховувати, насамперед, вміст сіалових кислот, зростання кількості В-лімфоцитів, CD4+, зниження числа CD8+, та високий рівень прозапальних цитокінів - ІЛ-8, ФНП-б, ІЛ-1, ІЛ-6.

3. Для оцінки ступеню інтенсивності деструктивних процесів хворим на активну стадію суглобової форми ЮРА рекомендовано визначати рівень антитіл до колагену, з діагностичним вмістом більше 20,0 уо/мл.

4. В практику роботи педіатрів рекомендується удосконалена протизапальна терапія активної стадії суглобової форми ЮРА, яка пов'язана з сумісним призначенням німесуліду («Найз»): дітям старше 12 років в дозі 1,5 мг/кг м. т. за добу , але не більш 5 мг/кг, протягом 14 діб) і стандартизованого фітопрепарату «Ассалікс» із розрахунку 1 - 2 драже в залежності від віку, протягом місяця.

Перелік робіт, що опубліковані за темою дисертації

1. Прохоров И.Е. Характер иммунных сдвигов и эффективность противовоспалительной терапии суставной формы ювенильного ревматоидного артрита // Врачебная практика. - 2003. - № 5. - С. 21 - 24.

2. Прохоров И.Е. Роль и характер локальной терапии ювенильного ревматоидного артрита // Український медичний альманах. - 2005. - № 5. - С. 53 - 56.

3. Прохоров И.Е. Пути оптимизации противовоспалительной терапии суставной формы ювенильного ревматоидного артрита / Збірник статей «Питання експериментальної та клінічної медицини». - 2008. - Вип.12. -Том 2. - С. 268 - 272.

4. Прохоров И.Е. Место и роль использования фитопрепаратов в терапии суставной формы ювенильного ревматоидного артрита // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2008. - № 1 - Т. 17. - С.81 - 84.

5. Прохоров И.Е. Патогенетическое обоснование и оценка эффективности противовоспалительной терапии суставной формы ювенильного ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины // Буковинський медичний вісник. - 2009. - № 3. - С.70 - 72.

6. Прохоров Е.В, Челпан Л.Л, Прохоров И.Е. Суставной синдром в практике педиатра. Донецк: Регина. - 2003. - 132 с. Автором самостійно написаний розділ „Ювенільний ревматоїдний артрит”.

7. Прохоров И.Е. Эффективность противовоспалительной терапии суставной формы ювенильного артрита / Тези VШ Всеукраїнської науково-практичної конференції «Актуальні питання педіатрії», присвяченої пам'яті члена-кореспондента НАН, АМН України, РАМН, професора В.М.Сідельникова (1928-1997), Київ. - 2006 - С74 -75.

8. Челпан Л.Л., Прохоров И.Е. Принципы терапии преимущественно суставной формы ревматоидного артрита // Таврический медико-биологический вестник. - 2005. - № 2. - С. 28. Автором проведено підбір хворих та їх клініко-біохімічне дослідження, аналіз отриманих даних.

9. Челпан Л.Л., Прохоров И.Е., Акимочкина Н.А. Особенности системной и локальной терапии ювенильного ревматоидного артрита // Суглобовий синдром в практиці педіатра / Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції, Донецьк. - 2007. - С. 61 - 64. Автором здійснено підбір тематичних хворих та виконані клініко-лабораторні дослідження. Самостійно проведена статистична обробка даних та аналіз отриманих результатів.

10. Прохоров И.Е. Роль хламидийной инфекции в генезе ЮРА. Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 75-летию Донецкого государственного медицинского университета им. М.Горького. - 2005. - С. 114 - 115.

11. Прохоров И.Е., Акимочкина Н.А. Оптимизация противовоспалительной терапии суставной формы ювенильного артрита / Тези української науково-практичної конференції «Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією», Харків. - 2008. - С. 112 - 114. Автором здійснено підбір тематичних хворих та виконані клініко-лабораторні дослідження. Самостійно проведена статистична обробка даних та аналіз отриманих результатів, зроблені остаточні висновки.

Патент 13849 Україна, МПК (2006) А61К 311/095. Спосіб лікування ювенільного ревматоїдного артриту у дітей / Прохоров Є.В., Острополець М.С., Челпан Л.Л, Прохоров І.Є. (Україна). - № u200510406; заяв.04.11.2005; опуб. 17.04.2006, Бюл. №4, 2006 - 4 с. Автором проведено підбір хворих та їх клініко-біохімічне та імунологічне дослідження.

суглобовий форма ревматоїдний артрит

Анотація

Прохоров І.Є. Патогенетичне обґрунтування й оптимізація протизапальної терапії суглобової форми ювенільного ревматоїдного артриту. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.10 - педіатрія - Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харків, 2010 р.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності протизапальної терапії активної стадії суглобової форми ювенільного ревматоїдного артриту на основі вивчення результатів клінічного, біохімічного, імунологічного обстеження, у т.ч. цитокинового статусу й визначення рівня антитіл до колагену. В основу роботи покладені результати обстеження й спостереження 79 хворих у віці від 6 до 16 років в активній стадії СФ ЮРА. Найбільш інформативними клініко-лабораторними критеріями активності суглобного синдрому виявилися індекс припухлості, тривалість ранкової скутості, вміст сіалових кислот, гіперлейкоцитоз, рівень серомукоїду. Встановлено, що активна стадія СФ ЮРА супроводжується вираженими порушеннями імунного статусу у вигляді збільшення відносного вмісту Т-лімфоцитів, зниження відносного вмісту СD8, збільшення вмісту Ig, підвищення активності ІЛ-8, ФНП-б, ІЛ-1, ІЛ-6 і підвищення рівня антитіл до колагену.

Порівняльна оцінка ефективності двох варіантів лікування свідчить про перевагу поєднаної терапії в складі німесулид і «Ассалікс», що виявилася на 60,1% ефективнішою ніж монотерапія німесулідом. «Ассалікс» істотно потенціює протизапальну дію німесулиду, що дозволяє одержати більше виражений клінічний ефект і вірогідно редукувати патогенетичну детермінанту активної стадій СФ ЮРА.

Ключові слова: діти, ювенільний ревматоїдний артрит, протизапальна терапія.

Аннотация

Прохоров И.Е. Патогенетическое обоснование и оптимизация противовоспалитильной терапии суставной формы ювенильного ревматоидного артрита. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия - Харьковская медицинская академия последипломного образования МОЗ Украины, Харьков, 2010 г.

Диссертация посвящена повышению эффективности противовоспалительной терапии активной стадии суставной формы ювенильного ревматоидного артрита на основе изучения результатов клинического, биохимического, иммунологического, в т.ч. цитокинового статуса и определения уровня антител к коллагену.

В основу работы положены результаты обследования и наблюдения 79 больных в возрасте от 6 до 16 лет в активной стадии СФ ЮРА. Чаще наблюдался олигоартрит (46,8%) и ІІ степень активности с поражением коленных, межфаланговых, лучезапястных, локтевых и голеностопных суставов. Среди причинно-значимых факторов развития суставной формы ЮРА ведущее место занимают перенесенные накануне инфекционные процессы: ОРВИ (65,8%) и их осложнения (26,6%). В качестве преморбидного фона необходимо отметить высокую частоту регистрации (75,9%) у больных внешних и висцеральных проявлений синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани, инфекционного индекса (29,1%) и аллергически измененной реактивности (31,6%). В 73,5% случаев изменения в суставах соответствовали преимущественно экссудативной фазе воспаления. Наиболее информативными клинико-лабораторными критериями, отражающими активность суставного синдрома, оказались индекс припухлости, длительность утренней скованности, содержание сиаловых кислот, гиперлейкоцитоз, уровень серомукоида.

Установлено, что активная стадия СФ ЮРА сопровождается выраженными нарушениями иммунного статуса в виде увеличения относительного содержания В-лимфоцитов, снижения относительного содержания СD8, увеличения содержания IgG, повышения активности ІЛ-8, ФНО-б, ІЛ-1, ІЛ-6 и повышения уровня антител к коллагену.

Сравнительная оценка эффективности двух безопасных вариантов лечения активной стадии СФ ЮРА свидетельствует об очевидном преимуществе сочетанной терапии в составе нимесулид и «Ассаликс», которая оказалась на 60,1% эффективнее чем монотерапия нимесулидом. «Ассаликс» существенно потенцирует противовоспалительное действие нимесулида, что позволяет получить более выраженный клинический эффект и достоверно редуцировать патогенетическую детерминанту активной стадий СФ ЮРА.

Ключевые слова: дети, ювенильный ревматоидный артрит, противовоспалительная терапия.

Annotation

Prokhorov I.Y. Patogenetic ground and optimization of anti-inflammatory therapy of joint form of Juvenile Rheumatoid Arthritis. - Manuscript.

Dissertation on competition of graduate degree of candidate of medical sciences on speciality 14.01.10 - paediatrics - Kharkiv medical academy of postgraduate education of HM of Ukraine, Kharkiv, 2010 y.

Dissertation is devoted to the increase efficiency of anti-inflammatory therapy of active stage of joint form of Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) on the basis of study of clinical, biochemical, immunological, including cytokines status and determination of level of antibodies to collagen.

79 patients at the age of 6 to 16 years in active stage of JRA were examined. More frequent was observed oligoarthritis (46, 8%) and II stage of activity, mainly with the defeat of knee, and elbow joints. In 73,5% cases changes in joints corresponded to the mainly exudative phase of inflammation. The most informing clinical and laboratory criteria, reflecting activity of joint syndrome is the index of the slight swelling, duration of morning stiffness, maintenance of syalic acids, hyperleucosytosis, level of seromukoid. The active stage of JRA is accompanied by the disorders of immune status such as increase of the relative maintenance B-lymphocytes, decreased of the relative maintenance of CD8, increases of the IgG, rises of the activity ІL-8, FNT-a, ІL-1, ІL-6 and rises of level of antibodies to collagen.

Comparative estimation of efficiency of two variants of medical treatment of active stage of JRA testifies to obvious advantage of combined therapy of nimesulid and «Assaliks», which turned out on 60,1% more effectively than monotherapy with nimesulid. «Assaliks» increase the anti-inflammatory effect of nimesulid, that allows to get more expressed clinical effect in active stage of JRA.

Key words: children, juvenile rheumatoid arthritis, anti-inflammatory therapy.

Перелік умовних скорочень

ВАШ - візуально-аналогова шкала

ГРВІ - гострі респірооторні вірусні інфекції

ІЛ - інтерлейкін

ІРІ - імунорегуляторний індекс

НПЗП - нестероїдні протизапальні препарати

СК - сіалові кислоти

СРБ - С-реактивний білок

СФ ЮРА - суглобова форма ювенільного ревматоїдного артриту

ФНП-б - фактор некрозу пухлини-б

ЦОГ - циклооксигеназа

ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів

ЮРА - ювенільний ревматоїдний артрит

Размещено на Allbest.ru

...