Патогенетичні механізми невиношування та його лікування при істміко-цервікальній недостатності і вагінальних інфекціях

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

УДК 618.3- 092-085:618.146-008.64:618.15-002-22.7

14.01.01 - акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ НЕВИНОШУВАННЯ ТА ЙОГО ЛІКУВАННЯ ПРИ ІСТМІКО-ЦЕРВІКАЛЬНІЙ НЕДОСТАТНОСТІ І ВАГІНАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЯХ

Дімассі Хабіб

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Гнатко Олена Петрівна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри акушерства і гінекології № 2

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, член-кореспондент НАН і НАМН України, професор Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, професор кафедри акушерства і гінекології № 1

- доктор медичних наук, професор Бойчук Алла Володимирівна, Тернопільський державний медичний університет ім. І. Я. Горбачєвського, завідувач кафедри акушерства і гінекології ФПО

Захист дисертації відбудеться 16.12.2010 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 01030, м. Київ, бульвар Т. Шевченка, 17.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий 15.11.2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент Я.М. Вітовський

Анотації

Дімассі Хабіб. Патогенетичні механізми невиношування та його лікування при істміко-цервікальній недостатності і вагінальних інфекціях. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01. - акушерство і гінекологія. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2010.

Дисертація присвячена визначеню патогенетичних механізмів невиношування вагітності та індукторів метаболічних процесів передчасного дозрівання шийки матки (ІЦН) при вагінальних інфекціях. Встановлено, що одним з механізмів ралізації ІЦН при вагінальних інфекціях є активація NO-синтазного шляху генерації промоторів запалення. З'ясовано, що інфекційний процес стимулює підвищення рівня протизапальних цитокінів (IL- 1в, IL-8, TNF-Ь), розвиток оксидативного стресу і посилення генерації активних метаболітів азоту у цервіко-вагінальному вмісті, що можна вважати індукторними механізмами метаболічних змін шийки матки. Крім того, має місце активація аргіназного шляху обміну L-аргініну, яка призводить до зростання попередників біосинтезу колагену - амінокислот проліну та оксипроліну, обумовлючи зміни колагенового метаболізму та індукцію передчасного дозрівання шийки матки. Визначені ультразвукові та біохімічні маркери для прогнозування перебігу цервікальної недостатності при вагінозі чи вагініті. Для попередження невиношування вагітності при ІЦН і вагінальних інфекціях патогенетично обгрунтовано включення в комплекс лікувальних заходів природного антиоксиданту, інгібітора запалення рослинного походження (біофлавоноїду) для пригнічення активації промоторів запального процесу, які індукують передчасне дозрівання шийки матки.

Ключові слова: цервікальна недостатність, вагінальні інфекції, невиношування вагітності.

Димасси Хабиб. Патогенетические механизмы невынашивания и его лечения при истмико-цервикальной недостаточности и вагинальных инфекциях. - Рукопись

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. - акушерство и гинекология. - Национальний медицинский университет имени А.А. Богомольца МЗ Украины, Киев, 2010.

Диссертация посвящена вопросам улучшения исходов беременности при истмико-цервикальной недостаточности и вагинальных инфекциях на основе изучения патогенетических механизмов формирования цервикальной недостаточности у беременных с вагинозом или вагинитом.

Определены микробиологические, ультразвуковые и иммунобиохимические признаки цервикальной перестройки, характеризующие ее недостаточность. Установлено, что наличие вагинальных инфекций сопровождается развитием оксидативного стресса, что подтверждается повышением уровня таких метаболитов липидов как диеновые коньюгаты, лейкотриен С 4, тромбоксан В 2. Указанные продукты индуцируют провоспалительные цитокины IL-1в, IL-8, TNF-б. Наряду с этим имеет место нитрозативный стресс, характеризующийся повышением содержания стабильных метаболитов оксида азота: нитрат-аниона (NO₂-) и нитрит-аниона (NO₃-), а также низкомолекулярных нитрозотиолов (НМНТ). Каждый из этих продуктов оказывает биологическое воздействие на организм и, в частности, на метаболический процесс деградации коллагена шейки матки, обусловливая ее структурные изменения в плане ее преждевременного размягчения и укорочения. Определены ультразвуковые и биохимические маркеры для прогнозирования течения цервикальной недостаточности в условиях вагиноза или вагинита.

Для предупреждения невынашивания беременности при ИЦН и вагинальных инфекциях патогенетически обосновано включение в комплекс лечебных мероприятий натурального антиоксиданта, ингибитора воспаления растительного происхождения (биофлавоноида) для угнетения активации промоторов воспалительного процесса и индукции преждевременного созревание шейки матки.

Ключевые слова цервикальная недостаточность, вагинальные инфекции, невынашивание беременности.

Dimassi Habib. Pathogenetic mechanisms of miscarriages in isthmico-cervical insufficiency and vaginal infections. - Manuscript

The thesis for obtaining the "Candidate of Medical Science" Degree in speciality 14.01.01. - Obstetrics and Gynecology. - National Medical University Named after O. O. Bogomolets of Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, 2010.

The thesis is devoted to the questions of improvement of pregnancy outcomes in isthmico-cervical insufficiency and vaginal infections on the basis of studying features of pathogenetic mechanisms of cervical insufficiency development in pregnant women with both vaginosis and vaginitis and implementation of new approaches to predict and prevent both adverse maternal and fetal outcomes.

While observing pregnant women with isthmico-cervical insufficiency and vaginal infections, microbiological, ultrasonic, and immune and biochemical characteristics of cervical remodeling which cause cervical incompetence were determined. It was found that the presence of vaginal infections are associated with the development of oxidative stress, as evidenced by increased levels of lipid metabolites such as diene conjugates, leukotriene C4 and thromboxane B2. These products induce pro-inflammatory cytokines IL-1в, IL-8, TNF-б. Along with this nitrosative stress characterized by increased content of stable metabolites of nitric oxide: nitrate anion (NO₂-) and nitrite anion (NO₃-), as well as low molecular weight nitrosothiols (NMNT) are observed. Each of these products has the biological effect on the body and, in particular, on the metabolic degradation of cervical collagen causing its structural changes in terms of its premature softening and shortening. By study results of immune and biochemical characteristics of cervical condition in isthmico-cervical insufficiency, the role of oxidative and nitrosative stress in structural cervical changes and development of cervical incompetence in conditions of cervico-vaginal infectious process was established.

Ultrasonic and biochemical markers for predicting the course of cervical incompetence in conditions of vaginosis or vaginitis are determined.

It was established that changes in biochemical parameters correlates with specific ultrasound parameters, which allows their use as markers for predicting the course of isthmico-cervical insufficiency in terms of vaginal infections.

Therapeutic actions which are referred to inhibit consequences of oxidative and nitrosative stress in pregnant women with isthmico-cervical insufficiency and vaginal infections to prevent activation of inflammatory promoters and premature remodeling of cervical structure are proposed. Predictive criteria of adverse outcome formation of surgical correction in isthmico-cervical insufficiency after treatment of vaginal infections are established and the adequate management of this category of pregnant women is developed.

Key words: microbiocenosis, cervical incompetence, vaginal infections, nitric oxide, oxidative stress, miscarriage.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Однією з важливих проблем сучасного акушерства є проблема невиношування вагітності, яка пов'язана не тільки з медичними, але й із соціальними аспектами. Невиношування вагітності обумовлює знижування народжуваності, впливає на фізичне та психічне здоров'я жінки і визначається значною частотою ускладнень вагітності та пологів (Чайка В.К., Демина Т.Н., 2001; Миронова Т.А., 2002; Сидельникова В.М., 2007; Buhimschi C.S., 2008).

Частота невиношування вагітності не має значної тенденції до зниження і за даними різних авторів становить від 5 % до 25 % (Аржанова О.И., Кошелева Н.Г., 2004; Lamont R.F., 2003). Передчасні пологи, частота яких складає 5-10 % від загального числа пологів, є основною причиною перинатальної захворюваності та смертності (Венцківський Б.М., 2006; Сидельникова В.М., 2008; Сhandiramani M., 2006).

Серед етіологічних факторів невиношування вагітності особливе місце належить істміко-цервікальній недостатності (ІЦН), яка є одною з частих причин переривання вагітності у терміни 15-28 тижнів (Писарева С.П., Коханевич Є.В., Гойда Н.Г., 2002; Harger J.H., 2002). Цервікальна недостатність визначається як ділятація шийки при відсутності скорочень матки і співвідноситься із станом її передчасного дозрівання (Granstrom L., 1998; Quintero J.C.M., 2001).

Дозрівання шийки матки представляє активний біохімічний процес, частково схожий із запальною реакцією, який залучає складний каскад послідовних реакцій, включаючи деградацію позаклітинних матричних білків і глікопротеідів, руйнування колагенових фібрил та збільшення гідратації, що викликана гіалураном (Osman I., Young A., Ledingham M., 2002). Хоча медіатори процесу дозрівання шийки матки остаточно не з'ясовані, однак є дослідження, які припускають роль прозапальних цитокінів (Sennstrom M.B., 2000), NО-синтаз (Сalder, 2001), продуктів вільнорадикального окислення (Арутюнян А.В., Прокопенко В.М., Павлова Н.Г., 2002) в ремоделюванні шийки матки.

Загальноприйнятим методом лікування ІЦН під час вагітності є ушивання шийки матки. Проведення хірургічної корекції ІЦН до розвитку її виразних клінічних проявів забезпечує позитивний ефект, тому розробка діагностичних і прогностичних критеріїв реалізації ІЦН залишається в центрі уваги і потребує подальших досліджень для вирішення цього питання.

Важливим напрямком в даній проблемі є також розробка тактики ведення вагітних з ІЦН за наявності вагінозу або вагініту, які є протипоказанням для проведення хірургічного лікування.

Вірогідність розвитку передчасних анатомічних, біофізичних та біохімічних змін шийки матки при невиношуванні є високою, тому виникає необхідність пошуку нових підходів до прогностичної їх оцінки і вибору раціональної тактики ведення вагітності при передчасному дозріванні шийки матки в умовах інфекції, що може обумовлювати реалізацію її недостатності. Одним з варіантів такого підходу може бути визначення біохімічних маркерів присутності чинників, які служать промоторами запального процесу при вагінальних інфекціях у вагітних з істміко-цервікальною недостатністю. З'ясування ролі інфекційного процесу статевих шляхів жінки у перебігу істміко-цервікальної недостатності дозволить визначити передумови розвитку невиношування вагітності і дасть можливість визначити ефективні критерії діагностики та прогнозу щодо результату вагітності.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри акушерства і гінекології № 2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця "Оцінка репродуктивного здоров'я жінок в сучасних умовах: оцінити перебіг вагітності, родів і післяродового періоду у жінок з СПКЯ і безпліддям в анамнезі; вивчити деякі механізми патогенезу аномалій родової діяльності і гіпоксії плоду при різних видах акушерської патології" (номер державної реєстрації № 0101U003191).

Мета роботи. Зниження частоти невиношування вагітності, перинатальних втрат у вагітних з істміко-цервікальною недостатністю, що ускладнена вагінозом або вагінітом, шляхом дослідження індукторів метаболічних процесів та механізмів передчасного дозрівання шийки матки, які обумовлюють реалізацію її недостатності в умовах вагінальних інфекцій та розробка ефективної тактики ведення вагітних.

Задачі дослідження.

1. Визначити особливості мікробіологічного статусу статевих шляхів у вагітних з ІЦН і вагінальними інфекціями.

2. З'ясувати ультразвукові характеристики ІЦН при вагінозах і вагінітах та визначити їх діагностичну і прогностичну значимість.

3. Оцінити стан окисного метаболізму і встановити біохімічні маркери реалізації ІЦН при вагінальних інфекціях

4. Визначити рівні попередників синтезу колагену, які утворюються при неокисному метаболізмі L-аргініну

5. Розробити патогенетично обгрунтовану ефективну тактику ведення вагітних з ІЦН та вагінальними інфекціями.

Об'єкт дослідження: невиношування вагітності, істміко-цервікальна недостатність, вагінальні інфекції.

Предмет дослідження: клінічні, мікробіологічні та ультразвукові характеристики стану шийки матки при ІЦН і вагінальних інфекціях, рівень продуктів окисного метаболізму та цитокінового балансу в сироватці крові та цервіко-вагінальному вмісті.

Методи дослідження: клініко-лабораторні, інструментальні, мікробіологічні, ультразвукові, біохімічні, імунологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі проведеного комплексного клінічного, мікробіолоічного, ультразвукового та імуно-біохімічного дослідження сформульована концепція реалізації істміко-цервікальної недостатності, ускладненої вагінозом чи вагінітом. Встановлено, що одним з патогенетичних механізмів ралізації ІЦН при вагінальних інфекціях є активація NO-синтазного шляху генерації промоторів запалення.

Визначена роль вагінальних інфекцій, як індукторів синтезу прозапальних цитокинів (IL-1в, IL-8, TNF-Ь), генерації активних метаболітів кисню (пероксид водню, супероксиданіон-радикал), окисного стресу (як оксидативний, так і нітрозативний), які стимулюють окисний метаболізм ліпідів і викликають порушення обміну колагену, що сприяє розвитку структурних змін шийки матки.

Встановлено діагностичну цінність ультразвукових та біохімічних маркерів ІЦН при вагінальних інфекціях

Для попередження невиношування вагітності при ІЦН і вагінальних інфекціях патогенетично обгрунтовано включення в комплекс лікувальних заходів природного антиоксиданту, інгібітора запалення рослинного походження (біофлавоноїду) для пригнічення активації промоторів запального процесу, які індукують передчасне дозрівання шийки матки.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено і запропоновано діагностичний та прогностичний комплекс ультразвукових та біохімічних маркерів реалізації ІЦН при вагінальних інфекіях. Доведена ефективність комплексу лікувальних заходів, що забезпечують ліквідацію наслідків оксидативного та нітрозативного стресу у вагітних для попередження активації промоторів запального процесу, як індукторів передчасних метаболічних процесів шийки матки, що сприяє зниженню частоти невиношування вагітності і перинатальних втрат.

Запропоновані методи діагностики, прогнозування і лікування впроваджені в практику пологового будинку № 6 м. Києва, акушерського відділення ДКЛ-2, центрів здоров'я жінки при КМПБ № 6 та ДКЛ-2, жіночих консультаціях м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Отримані дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором проаналізовано наукову літературу та патентну інформацію, визначено мету та завдання роботи, проведено формування груп спостереження, клінічні дослідження, первинну обробку результатів різних методів обстеження (клініко-лабораторних, функціональних). Особисто автором розроблена тактика ведення вагітних з ІЦН і вагінальними інфекціями. Проведено статистичний аналіз отриманих даних, написані розділи дисертації, сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації, забезпечено їх відображення в друкованих роботах.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на 1-й Всеукраїнській науково-практичній конференції "Імунотропні препарати в клінічній практиці" (Київ, 2004), на Х конгресі Світової Федерації українських лікарських товариств (Чернівці, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених "Новітні технології у лікуванні акушерсько-гінекологічної патології" (Луганськ, 2005), Міжнародному конгресі "Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии" (м. Судак, 2008), науково-практичних конференціях кафедри акушерства і гінекології № 2 НМУ (2006-2009).

Теоретичні положення та практичні рекомендації використовуються в навчальному та лікувальному процесі кафедри акушерства і гінекології № 2 НМУ імені О.О. Богомольця.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, в тому числі 8-у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 - в матеріалах наукових конференцій та з'їздів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 125 сторінках тексту і включає вступ, огляд літератури, розділ матеріали та методи дослідження, 4 розділи власних досліджень, аналіз та обговорення отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел, що містить 253 найменування, в тому числі 143 - іноземних, ілюстрована 37 таблицями, 4 рисунками, та 2 схемами

Основний зміст

Матеріали та методи дослідження. Виконання роботи в рамках даного дослідження передбачало обстеження жінок у термінах 15-21 тиждень гестації з невиношуванням вагітності анамнезі. Відбір вагітних проводився рандомізованим методом з включенням в дослідження кожної третьої жінки з мимовільним перериванням вагітності в анамнезі, ультразвуковими ознаками ІЦН без змін тонусу матки, а також з наявністю вагінозу або вагініту.

Відповідно до поставлених задач наукової роботи в дослідження ввійшли 154 вагітні, які становили наступні групи:

1-я група - 62 вагітні з встановленим діагнозом ІЦН та наявністю вагінозу чи вагініту;

2-я група - 32 вагітні з наявністю ІЦН;

3-я група - 60 вагітних з наявністю вагініту або вагінозу.

В порівняльному аспекті обстежено 30 здорових вагітних в тіж самі терміни гестації (4-та група) та 30 здорових невагітних жінок (5-а група).

Всім вагітним проводилось комплексне клініко-лабораторне обстеження відповідно до Наказів № 503 від 28.12. 2002 та № 620 від 29.12. 2003 МОЗ України. Характер патології встановлювався за результатами клініко-лабораторних та інструментальних методів дослідження (анамнез, спеціальне гінекологічне дослідження, ультразвукове дослідження, бактеріоскопічне та бактеріологічне дослідження мікрофлори цервіко-вагінального вмісту).

Для оцінки факторів, котрі можуть відображати характер запальних реакцій у вагітних з реалізацією ІЦН в умовах вагінальних інфекцій вивчався стан окисного метаболізму та цитокінового балансу.

Оскільки основою структурних змін шийки матки на початок пологів вважається метаболічна деградація колагену проведена оцінка медіатора цього процесу - оксиду азоту в реалізації ІЦН за наявності вагінальних інфекцій.

При клінічному обстежені особлива увага зверталась на стан піхви і шийки матки (наявність чи відсутність явищ вагінозу або вагініту, довжина піхвової частини шийки матки, стан зовнішнього та внутрішнього вічка, прохідність цервікального каналу).

Бактеріоскопічне дослідження включало вивчення мазків піхвового вмісту, що були забарвлені за Грамом із визначенням кількості лейкоцитів, епітеліальних клітин, наявності патогенної, умовно-патогенної і непатогенної мікрофлори, наявності "ключових клітин"; проводився аміно-тест, вимірювалось рН піхвового середовища. Оцінку типу мікробіоценозу піхви проводили за методикою Е.Ф. Кира (2001).

Бактеріологічне дослідження здійснювали для видової ідентифікації мікрофлори піхви шляхом засіву на середовища для факультативно-анаеробної флори; в окремих випадках для уточнення збудника проводилась діагностика за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

Для проведення ультразвукового дослідження використовувався метод трансабдомінального (із застосуванням конвіксного датчика частотою 3,5-4,0 МГц) та трансвагінального (із використанням внутрішньопорожнинного датчика частотою 7 МГц) сканування на апараті "ALOKA SSD-1700" (Японія). Для моніторингу за станом шийки матки проводилась оцінка наступних параметрів: функціональна довжина цервікального каналу, ширина шийки матки на рівні внутрішнього вічка, розкриття внутрішнього вічка, глибина розкриття внутрішнього вічка (феномен funneling), форма внутрішнього вічка. Функціональна сталість внутрішнього вічка вивчалась із використанням проби з трансфундальним тиском за методикою E.R. Guzman et al. (1994).

Для вивчення метаболічних процесів та визначення біохімічних маркерів стану шийки матки при ІЦН та вагінальних інфекціях проводилось з'ясування інтенсивності NO-синтазного шляху генерації промоторів запалення з визначенням рівнів стабільних метаболітів (нітрит аніону - NO^-₂, нітрат аніону - NO₃) оксиду азоту, низькомолекулярних нітрозотіолів (НМНТ).

Нітрит-аніон (NO^-₂) визначали колориметрично методом Гріна, використовуючи реактив Гриса (Green L.C. et al., 1982); нітрат-аніон (NO₃) - колориметрично, використовуючи бруциновий реактив за методикою N.R. Bank (1993). Кількість нітрит- та нітрат аніонів визначали за калібровочними кривими, побудованими відповідно до нітриту - та нітрату натрію. Вміст НМНТ визначали методом Saville (Gergel D., Cederbaum A.I., 1991), використовуючи нітрат ртуті для гідролізу S-NO зв'язку у безбілкових екстрактах проб.

Проведена оцінка вкладу як ферментативного, так і неферментативного окислення ліпідів у реалізацію істміко-цервікальної недостатності при вагінозах і вагінітах. Рівень ферментативного окислення ліпідів оцінювали, визначаючи пули продуктів обох метаболічних шляхів ферментативного окислення -ліпоксигеназного (лейкотриєн C₄) та циклооксигеназного (тромбоксан B₂). Ступінь неферментативного перекисного окислення ліпідів оцінювали за вмістом одного з ранніх продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) -дієнових кон'югатів (ДK), а також за рівнем активного метаболіту кисню (АФК) - стабільного пероксиду водню (H₂O₂) і за швидкістю утворення нестабільного супероксиданіонрадикалу-O₂-*^.

Вміст LtC₄, та TxB₂ визначали радіоімунним методом, використовуючи відповідні стандартні набори реактивів фірми "Amercham" (Англія). Дієнові кон'югати вимірювали спектрофотометричним методом за В.А. Костюк та співавт. (1984). Вміст пероксиду водню визначали спектрофотометричним методом за M. Huwiller (1984). Рівень супероксидрадікалу досліджували методом M. Nishikime (1972).

Вказані параметри у вагітних досліджувались в плазмі крові і у цервіко-вагінальному вмісті.

Для характеристики колагенового метаболізму вивчали рівні амінокислот (аргініна, цитруліна, орнітіна, проліна, оксипроліна) у плазмі крові вагітних стандартним методом на амінокислотному аналізаторі. Рівень сечовини в плазмі крові визначали стандартним набором реактивів фірми "Филисит-Диагностика" (Днепропетровск).

Визначення концентрації прозапальних цитокінів (IL-1Я, IL-8, TNF-б) у вагітних в сироватці крові та цервіко-вагінальному вмісті проводили за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу на лабораторному обладнанні Sanofi diagnostic Pasteuer (Франція) з використанням реагентів виробництва "ProCon" за методикою виробника.

Статистична обробка результатів дослідження проводилась із використанням статистичного пакету STATISTICA 6,0 для Windows ХР з виведенням середнього арифметичного (М), похибки середнього арифметичного (m). Достовірність різниці (величину р) визначали за таблицями Стьюдента, Фішера. Різниця між показниками вважалась достовірною при значенні р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення.. Середній вік обстежених складав: в 1-й групі - 28,9±0,5, в 2-й - 28,8±0,7, в 3-й - 27,9±0,5, в 4-й - 26,7±0,7, в 5-й - 26,5±0,7 років, отже, всі жінки знаходились в активному репродуктивному віці. Серед всіх обстежених жінок 196 (93,8 %) мали в анамнезі вагітність: в 1-й групі - 58 (93,5 %), во 2-й - 31 (96,9 %), в 3-й - 55 (91,7 %), в 4-й - 28 (93,3 %) и в 5-й - 28 (93, 3 %). Результати аналізу частоти і характеру абортів показали, що основний відсоток становили жінки, в анамнезі яких відмічені артифіціальні і мимовільні аборти (в 1-й групі 44 - 75,9 %, во 2-й - 24-77,4 %, в 3-й - 44-80,0 %). Отримані дані щодо наявності в анамнезі абортів, особливо мимовільних, підтверджують можливу їх роль як етіологічного чинника невиношування вагітності як для жінок із ІЦН, так і для жінок із вагінальними інфекціями. Аналізуючи терміни, в яких відбулось переривання вагітності відмічено, що в групах з ІЦН був значним відсоток як пізніх викиднів (1 група - 31,0 %, 2 група - 29,0 %, 3 група - 21,8 %), так і ранніх передчасних пологів (відповідно 27, 6 % 29,0 % та 18,2 %). З числа жінок, що народжували, ускладнення вагітності мали 76,6 % жінок 1-ої групи, 71,4 % - 2-ої групи, 69,% - 3-й групи. Серед основних ускладнень найчастіше зустрічались загроза переривання вагітності та передчасне вилиття навколоплідних вод. В 1-групі передчасне вилиття навколоплідних вод було у 27,8 %, в 2-й групі - у 33,3 %, 3-й групі - у 24,1 %. За думкою більшості дослідників саме це ускладнення частіше всього супроводжує цервікальну недостатність. Частота загрози переривання вагітності у обстежених була досить високою і становила в 1-й групі 36,1 %, в 2-й - 40,0 %, в 3-й - 27,6 %.

В попередніх вагітностях ІЦН діагностована у 17 (27,4 %) жінок 1-ої групи та у 13(40,6 %) -2-ої групи, хірургічна корекція якої проводилась у 8 (47,1 %) жінок 1-ої та у 9(69,2 %)- 2-ої групи. З числа цих жінок доносили вагітність до строку в 1-й групі 64,7 % та в 2-й групі - 76,9 % пацієнток. Враховуючи, що однією з причин ІЦН може стати пологовий травматизм, проведено аналіз ускладнень в попередніх пологах, який засвідчив, що найбільш частою формою пологового травматизму були розриви шийки матки, питома вага яких серед інших форм травматизму становила в 1-й групі - 29,8 %, в 2-й групі 33,3 %, і в 3-й групі -24,1 %. Отже, отримані дані підтверджують, що обтяжений акушерський анамнез щодо невиношування є одним з факторів ризику розвитку ІЦН.

Для з'ясування особливостей мікробіоценозу у обстежених жінок проведена оцінка піхвового біотопу, за результатами якої 4-й (запальний) тип біоценозу відмічено у 51,6 % вагітних 1-ої і у 55,0 % 3-ої групи. 3-й (дизбіоз) тип біоценозу мав місце у 48,4 % жінок 1-ої та у 45,0 % жінок 3-ої групи. У пацієнток 2-ої групи лише у 6,3 % вагітних відмічався 3-й тип і не спостерігався 4-й тип біоценозу.

У жінок контрольних груп мав місце типовий стан нормального біотопу піхви.

Серед жінок з ІЦН та вагінальними інфекціями відсоток вагітних з рН піхви, характерним для нормоценозу був низьким, основну частину складали вагітні з рН піхвового вмісту, який дорівнював 4,5-5,0, що свідчило про суттєвий зсув у цервікальному гомеостазі.

Аналіз частоти виявляємості мікрофлори в залежності від кількісних показників свідчив, що у вагітних 1-ої групи значна частина пацієнток мала високі кількісні показники мікрофлори (> 10⁶).

Найбільш частими представниками піхвового біотопу у вагітних 1-ой та 3-ої груп була анаеробна мікрофлора: Bacteroides (відповідно 45,2 % і 48,3 %, Fusobacterium - 35,5 % і 37,1 %, Peptostreptococcus 33,9 % і 32,3 %). Інфікування нижнього відділу статевого тракту мало характер моно- чи мікст-інфекції.

У багатьох вагітних значимими були асоціації, до яких в комбінації ідентифікованих мікроорганізмів входили збудники інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ): Trichomonas vaginalis (21,0 %), Mycoplasma hominis (32,8 %), Ureaplasma urealiticum (27,6 %), Gardnerella vaginalis (48,3 %), Escherichia coli (29,3 %) и кандидозна інфекція (34,5 %). За результатами обстеження діагноз бактеріального вагінозу був поставлений у 30 (48,4 %) вагітних 1-ої і у 27 (45,0 %) 3-ої групи, а вагініту - у 32 (51,6 %) - 1-ої та у 33 (55,0 %) жінок 3-ої групи.

Для прогностичної оцінки ризику невиношування у вагітних з ІЦН та вагінальними інфекціями була проаналізована частота виникнення та ступінь змін ультразвукових характеристик стану шийки матки.

Аналіз середніх значень такого параметру, як довжина цервікального каналу, показав, що у вагітних 1-ої, 2-ої та 3-ої груп в дані терміни гестації відмічено зменшення довжини цервікального каналу в порівнянні із здоровими вагітними (табл. 2).

Таблиця 2. Ультразвукові параметри стану шийки матки у обстежених вагітних

Група	Довжина цервікального каналу, мм.	Ширина цервікального каналу, мм.	Розкриття внутрішнього вічка, мм.	Глибина розкриття внутрішньго вічка, мм.
1-а, n=62	25,8±0,4*	37,3±0,5*	10,7±0,5*	16,1±0,2*
2-а, n=32	26,7±0,7*	36,0±0,5*	9,3±0,5*	15,5±0,4*
3-я, n=60	34,9±0,5*	32,3±0,4*	3,2±0,5*	2,4±0,1*
4-а, n=30	39,9±0,7	28,7±0,5	2,1±0,1	1,2±0,1
Примітка. * - вказана вірогідність р<0,05 між групами і контролем.

Величина цього показника була вірогідно нижче у вагітних з ІЦН ніж у вагітних з вагінальними інфекціями (3-я група). Показники середніх величин ширини шийки матки свідчили про збільшення даного розміру в групах вагітних з ІЦН в порівнянні з контролем (р<0,05). При обстеженні була встановлена суттєва різниця частоти виникнення певного ступіню розкриття внутрішнього вічка цервікального каналу у вагітних різних групп. Розкриття внутрішнього вічка 9-12 мм, яке, як правило, свідчить про ІЦН, відмічено у 69,4 % вагітних 1-ої та

у 65,6 % - 2-ої групи. Вагітних з таким розкриттям внутрішнього вічка в 3-й групі не було. Отже, даний параметр є критеріально значимим для ІЦН. Оцінюючи глибину розкриття внутрішнього вічка шийки матки слід зазначити, що у вагітних 1-ої та 2-ої груп середні величини були майже в 13 разів вище, ніж в контрольній групі і майже в 6 разів вище, ніж у обстежених 3-ої групи. Отже, для вагітних з ризиком реалізаціїї цервікальної недостатності при вагінальних інфекціях характерні зільшені не менш ніж на 38 % величини даного показника. Аналіз частоти виявлення певної форми внутрішнього вічка у обстежених для визначення їх прогностичної цінності стосовно розвитку передчасних пологів показав, що тільки у 4,8 % пацієнток 1-ої та у 9,4 % вагітних 2-ої групи відмічена форма внутрішнього вічка у вигляді "Т". У жінок з вагінальними інфекціями ця форма спостерігалась у 80,0 %, а у здорових вагітних - у 96,7 % випадків. Такі патологічні форми як "Y, U, V" відмічені у жінок з вагінальними інфекціями до 11,7 %.

У вагітних із ІЦН ці форми внутрішнього вічка відмічені у більшості пацієнток як 1-ої (до 41,9 %), так і 2-ої груп (до 40,6 %). Отже, зміна форми внутрішнього вічка шийки матки переважно є характерною ознакою для ІЦН. Оцінка фундального тесту показала, що в контрольній групі тест був негативним у 96,7 % жінок, у вагітних з вагінальними інфекціями негативним тест був у 88,3 %. Позитивний результат тесту був відмічений у 80,6 % вагітних 1-ої та у 78,1 % жінок 2-ої групи. Результати проведеного тесту свідчать про різний морфологічний стан шийки матки, який визначає її функціональний стан. Наявність ехографічних характеристик стану шийки матки для виразності ІЦН відображує процес структурних змін шийки матки і при вагінальних інфекціях є прогностичним тестом щодо ризику розвитку невиношування вагітності.

Оцінка інтенсивності утворення оксиду азоту та шляхів його утилізації в умовах ІЦН, ускладненої вагінальними інфекціями показала достовірне збільшення рівнів стабільних метаболітів NO як в плазмі, так і в цервікальній рідині в порівнянні із здоровими вагітними (табл. 3).

Таблиця 3. Вміст стабільних метаболітів оксиду азоту у обстеженого контингенту жінок, M±m

групи	n	NO2-,пмоль/мг білку	NO3-, нмоль/мг білку	HMHT пмоль/мг білку
		плазма	цервікальна рідина	плазма	цервікальна рідина	плазма	цервікальна рідина
1	62	45,4±1,5	*56,5±1,1	64,8±1,1	*8,9±0,3	652,3±6,9	*1586,2±10,0
2	32	22,2±0,8	* 29,2±1,3	38,1±0,4	*4,5±0,1	80,3±1,9	*159,6 ± 1,4
3	60	43,6±1,7	*51,4±1,4	57,4±1,2	*7,7±1,4	566,7±5,8	*1303,1±10,5
4	30	23,5±0,9	*18,9±0,6	27,9±0,8	*2,1±0,3	244,5±1,5	*94,5± 2,3
5	30	13,3±1,1	*3,7±0,5	21,1±0,9	*1,2±0,2	183,2±1,1	*89,3± 1,8
Примітка. * - вказана вірогідність р < 0,05 між вмістом в плазмі і цервікальній рідині.

Посилення генерації активних метаболітів азоту у цервікальному вмісті відображує характер метаболічного процесу із збільшенням рівня NО- індуктора запалення і міжклітинною сигнальною молекулою, яка впливає на різні аспекти біологічних процесів, включаючи і процес розкриття шийки матки. Характер змін рівнів досліджуваних продуктів метаболізму оксиду азоту підтверджує характер патологічного процесу (оксидативний стрес) з реалізацією його через збільшення активних форм азоту (АФА) - нітрозативний стрес. Отже, можна вважати, що підвищений вміст стабільних метаболітів оксиду азоту у цервікальній рідині є маркером метаболічних змін шийки матки.

Для з'ясування шляхів утворення NO при ІЦН та вагінальних інфекціях була проведена оцінка стану прооксидантної системи за рівнем генерації активних форм кисню - супероксидрадікалу та вмісту пероксиду водню як в плазмі крові, так і в цервікальній рідині. Пероксид водню (H₂O₂) - є маркером активності утворення вільних радикалів кисню (окисний стрес) і характеризує рівень деградації поліамінів, які утворюються в аргіназному шляху деградації L-аргініну водночас з попередниками біосинтезу колагену - проліном та оксипроліном; тим самим рівні H₂O₂ можуть певною мірою характеризувати обмін колагену.

При ІЦН та вагінальних інфекціях мало місце посилене утворення не тільки активних форм азоту, як було показано вище (табл. 3), але і активних форм кисню (табл. 4), що створює умови для утворення токсичного пероксинітриту при взаіємодії оксиду азоту (АФА) та супероксиданіону (АФК), про що свідчить збільшення утворення НМНТ та одного з продуктів розпаду пероксинітриту - нітрат-аніону.

Таблиця 4. Показники окисного стресу у обстеженого контингенту жінок, M±m

Групи	n	H2O2 пмоль/мг білку	O2-*нмоль за 30 хв на мг білку
		плазма	цервікальна рідина	плазма	цервіикальна рідина
1-а	62	2,84 ± 0,36	19,18 ± 2,66*	2,41 ± 0,36	19,13 ± 1,42*
2-а	32	2,28 ± 0,32	15,61 ± 1.92*	1,07 ± 0,17	7,47 ± 1,11*
3-я	60	1,63 ± 0,17	12,73 ± 2,34*	1.77 ± 0,25	15.04 ± 1,73*
4-а	30	0,49 ± 0.06	1,20 ± 0.08*	0,58 ± 0,12	1,77 ± 0,22*
5-а	30	0,45 ± 0.05	0,96 ± 0,06*	0,31 ± 0,05	0,46 ± 0.06
Примітка. * - вказана вірогідність р < 0,05 між вмістом в плазмі і цервікальній рідині.

Оцінка неферментативного перекисного окисного метаболізму ліпідів (ПОЛ) засвідчила, що у вагітних з вагінальними інфекціями мала місце його значна активація, про що говорять достовірно підвищені рівні дієнових кон'югатів як в плазмі крові, так і в цервікальній рідині (табл. 5).

Вміст продуктів ферментативного шляху окислення ліпідів (як ліпоксигеназного, так і циклооксигеназного) також підвищувався у вагітних 1, 2 та 3-ої груп. Але при при вагінальних інфекціях (1-а та 3-я групи) вміст окислених метаболітів ліпідів як в плазмі, так і в цервікальній рідині був вище ніж у вагітних 2-ої групи (ІЦН).

Визначені зміни величин вмісту досліджених біохімічних продуктів в цервікальній рідині у вагітних з ІЦН та вагінальними інфекціями свідчать про наявність окисного стресу (як оксидативного, так і нітрозативного), що реалізується за рахунок підвищення генерації як АФК (супероксиданіон, H₂O₂), так і за рахунок надлишкового синтезу NO.

Таблиця 5. Вміст дієнових кон'югатів і окислених метаболітів поліненасичених жирних кислот у обстежених жінок, M±m

Групи	n	ДK, нг/мг білку	TxB2, пмоль/мг білку	LtC4, пмоль/мг білку
		плазма	церві-кальна рідина	плазма	церві-кальна рідина	плазма	церві-кальна рідина
1-а	62	21,04±1,37	32,7±1,46*	1,89±0,20	1,62±0,30*	1,75±0,13	8,63±0,91*
2-а	32	7,35±0,34	5,97±0,46*	0,99±0,18	0,83±0,11*	0,79±0,10	1,32±0,08*
3-я	60	19,9±1,26	29,82±1,74*	1,75±0,14	1,32±0,16*	1,26±0,10	7,33±1,01*
4-а	30	4,04±0,24	5,13±0,41*	0,52±0,08	0,69±0,04	0,37±0,04	0,34±0,05
5-а	30	3,86±0,38	4,45±0,38*	0,32±0,05	0,55±0,08	0,25±0,02	0,27±0,04
Примітка. * - вказана вірогідність р < 0,05 між вмістом в плазмі і цервікальній рідині.

Визначені зміни величин вмісту досліджених біохімічних продуктів в цервікальній рідині у вагітних з ІЦН та вагінальними інфекціями свідчать про наявність окисного стресу (як оксидативного, так і нітрозативного), що реалізується за рахунок підвищення генерації як АФК (супероксиданіон, H₂O₂), так і за рахунок надлишкового синтезу NO.

Визначення в цервікальній рідині рівню сечовини, показало його збільшення в 2-2,5 рази при наявності ІЦН. Так, рівень сечовини в цервікальній рідині у жінок 1 групи становив 29,1 ±1, 2; 2-ої - 21,5±1,1 нмоль/мг белку на відміну від жінок 3 групи (12,5±1,0 нмоль/мг білку) та контролю (8,9±1,6 нмоль/мг білку), що вказувало на значну активацію неокисного аргіназного шляху деградації аргініну. При цьому також спостерігалось у жінок з ІЦН підвищення пулів попередників колагену-проліну (в 1-й групі-50,3±4,1; в 2-й - 33,8±3,4 нмоль/мг білку проти 7,1 ±1,42 нмоль/мг білку -в 3-й групі, 4,0± 0,6 - в контролі) та оксипроліну (в 1-й групі -78,4±3,2, в 2-й - 56,4±2,0 нмоль/мл проти 13,6±1,0 в 3-й групі, 9,4±0,8 нмоль/мл- в контролі). Ці продукти синтезуються із орнітину, який утворюється одночасно із сечовиною при гідролізі аргініну аргіназою. Поскільки аргіназа конкурує із конститутивною, але не індуцибельною ізоформою NO-синтази за спільний субстрат - аргінін, можна припустити, що підвищення рівнів сечовини є маркером не тільки обміну колагену, але і маркером синтезу оксиду азоту.

Визначення рівнів прозапальних цитокінів IL-1, IL-8, TNF-б показало, що у вагітних 1, 2 та 3-ої груп їх вміст був значно вищим, ніж у жінок в контрольних групах, до того ж їх рівні у цервіко-вагінальному вмісті значно перевищували такі, що в плазмі.

Таблица 6. Вміст протизапальних цитокінів у обстеженого контингенту жінок, M±m

Групи	n	Інтерлейкін-1Я пг/мл	Інтерлейкін-8 пг/мл	Фактор некрозу пухлини-б пг/мл
		плазма	церві-кальна рідина	плазма	церві-кальна рідина	плазма	цервікальна рідина
1-я	62	31,2±2,0	112,9±5,3 *	56,4±5,4	623,8±12,9*	61,6± 4,1	131,8± 4,5*
2-я	32	29,9±2,5	98,7±4,1 *	43,1±4,3	596,5±11,4*	52,3± 3,6	125,6 ± 6,2*
3-я	60	34,0±3,1	87,5±3,1 *	31,2±2,7	482,4±10,3*	67,2± 4,0	156,9 ± 3,4*
4-я	30	18,9±1,4	29,9±1,9*	9,3±1,1	13,1± 1,2*	42,3 ± 2,1	59,5 ± 2,4*
5-я	30	16,6±1,1	28,6±1,3*	10,6±1,1	18,7± 1,3*	37,1± 1,2	42,4 ± 1,7*
Примітка. * - вказана вірогідність р < 0,05 між вмістом в плазмі і цервікальній рідині.

Виходячи з результатів дослідження вагітних з ІЦН, ускладненої вагінальними інфекціями, доцільним було використання терапії, яка б здійснювала вплив на патогенетичні ланки реалізації ІЦН в умовах вагінальних інфекцій. Узагальнені сучасні дані наукової літератури та отримані результати обстеження дозволили розробити поетапну лікувальну тактику, яка передбачала проведення етіотропної терапії, корекцію метаболічних порушень та хірургічне лікування ІЦН.

Проведення етіологічної терапії передбачало призначення антибактеріальної місцевої терапії з врахуванням виявленої мікрофлори, що характерна для бактеріального вагінозу чи вагініту. В подальшому проводилось відновлення нормального біоценозу піхви з використанням пробіотиків. Метаболічна терапія включала призначення біофлавоноїда, який має протизапальний ефект в результаті блокади ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти, "гасить" вільні радикали, знижує синтез лейкотриєнів та інших медіаторів запалення. Лікування включало прийом препарату 1 г per os 2 рази на добу за 30 хвилин до прийому їжі протягом 2-х тижнів. При ефективних результатах лікування вагінальних інфекцій, елімінації патогенної мікрофлори проводилась хірургічна корекція ІЦН.

Вагітні 1-ої групи були розподілені на підгрупи, в одній з яких (група порівняння) жінки отримували тільки етіотропну терапію, в другій - в склад терапії був включений біофлавоноїд. Після проведення курсу лікування вагітним проводили той же спектр обстеження.

Порівняльний аналіз результатів лікування, хірургічної корекції ІЦН, перебігу вагітності у жінок, що отримували тільки базісну етіотропну терапію і у жінок, в комплексному лікуванні яких додатково використовувався біофлавоноїд, показав більшу ефективність запропонованої тактики. На тлі попередньо проведеної визначеної терапії ефективність хірургічної корекції була в 2,2 рази вище, кількість ускладнень була в 2,8 рази нижча, передчасні пологи відмічено в 2,7 рази рідше, доношена вагітність відмічена у 83 % вагітних.

Висновки

вагітність інфекція вагіноз біохімічний

У дисертації наведено нове вирішення наукової задачі, що полягає у теоретичному узагальнені результатів вивчення мікробіологічних, ультразвукових, імуно-біохімічних характеристик, що обумовлюють структурні зміни шийки матки при істміко-цервікальній недостатності за наявності вагінальних інфекцій та розробці оптимальної тактики ведення вагітності для зниження частоти невиношування та перинатальних втрат.

1. Визначено основні патогенетичні механізми реалізації ІЦН при вагінальних інфекціях. Доведено, що інфекційний процес цервіковагінального відділу статевих шляхів стимулює підвищення рівнів прозапальних цитокінів, розвиток оксидативного стресу і посилення генерації активних метаболітів азоту у цервікальному вмісті, що викликає зміну характеру метаболічного обміну колагену шийки матки, що обумовлюють передчасне дозрівання.

2. Наявність вагінальних інфекцій супроводжується змінами рН, мікробіоценозу піхви і характеризується збільшенням частоти виявлення патогенної (ана- та аеробної) мікрофлори, яка представлена переважно асоціаціями (до 47,0 %)

3. Ультразвуковими характеристиками реалізації ІЦН при вагінальних інфекціях є зменшення довжини ( 25 мм), збільшення ширини ( 35 мм) шийки матки та позитивний трансфундальний тест, які свідчать про зміну морфологічного стану шийки матки і загрозу невиношування вагітності.

4. Встановлено, що наявність вагінальних інфекцій супроводжується підвищенням в цервікальному вмісті рівнів метаболітів ліпідів - ДК, лейкотриєнів С ₄, тромбоксану В ₂, які індукують прозапальні цитокіни IL-1в, IL-8, TNF-б. Крім того, має місце підвищення в цервіко-вагінальній рідині рівнів стабільних метаболітів оксиду азоту (нітрат-аніону-NO₂-, нітрит-аніону-NO₃-, а також низькомолекулярних нітрозотиолів - НМНТ, що підтверджує наявність нітрозативного стресу.

5. Імуно-біохімічні маркери (рівні прозапальних цитокінів IL-1в, TNF-б, NO₂- та NO₃- і сечовини) в поєднанні з ультразвуковою оцінкою структурно-функціональних характеристик шийки матки дозволяють прогнозувати перебіг вагітності у жінок з ІЦН та обирати оптимальну тактику ведення вагітності.

6. Застосування етіотропної терапії, пробіотиків та антиоксидантів в комплексі лікувальних заходів вагінальних інфекцій при ІЦН призводить до пригнічення інфекційного процесу, ліквідації наслідків оксидативного стресу і попередженню метаболічних змін колагену, що сприяє передчасному ремоделюванню шийки матки в процесі її дозрівання, підвищенню ефективності хірургічної корекції ІЦН та попередженню передчасних пологів.

7. Використання комплексу поетапної консервативної терапії вагінальних інфекцій з наступною хірургічною коррекцією ІЦН підвищує ефективність хірургічної корекції в 2,2 рази, знижує кількість ускладнень в 2,8 рази, сприяє зниженню відсотка передчасних пологів в 2,7 рази, дозволяє доносити вагітність до строку у 83% жінок.

Практичні рекомендації:

1. Для своєчасного попередження передчасного дозрівання шийки матки у вагітних з обтяженим акушерським анамнезом відносно невиношування вагітності і ризику реалізації ІЦН в умовах вагінальної інфекції необхідно проведення клінічного, мікробіологічного, ультразвукового та імуно-біохімічного обстеження.

2. Ознаками реалізації ІЦН на тлі вагінальних інфекцій є збільшення в цервікальній рідині рівнів прозапальних цитокінів (IL-1в90,5 пг/мл, IL-8480,0 пг/мл, TNF-б125,0 пг/мл) та стабільних метаболітів оксиду азоту - NO₂- - ( 50,0 пмоль/мг білку) і NO₃- ( 8,0 нмоль/мг білку)

3. Допоміжними діагностичними критеріями реалізації істміко-цервікальної недостатності у вагітних з вагінальними інфекціями є збільшення рівню в цервікальній рідині сечовини - маркера як синтезу оксиду азоту, так і метаболізму колагену до 21,5 нмоль/мг білку

4. Вагітним з вагінальними інфекціями при ІЦН рекомендується комплексне застосування місцевої етіотропної терапії, пробіотиків та антиоксидантів для ліквідації інфекційного процесу, зниження активності оксидативного стресу і попередження індукції метаболічних змін колагену.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Петренко В.А. Ультразвуковая оценка состояния шейки матки при истмико-цервикальной недостаточности / В.А. Петренко, Х. Димасси, А. І. Чубатий // Український медичний альманах. - 2005. - Т. 8, № 6. - С. 212-213

2. Гнатко О.П. Роль оксида азота (NO) в формировании истмико-цервикальной недостаточности / О.П. Гнатко, Х. Димасси, А.В. Коцюруба // Імунологія та алергологія. - 2006. - № 4. - С. 72-75.

3. Гнатко О.П. Стан репродуктивної функції у жінок з істміко-цервікальною недостатністю при вагінальних захворюваннях / О.П. Гнатко, Хабіб Бен Абделуахеб Дімассі // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. - 2006. - № 2. - С. 65-69

4. Димасси Хабиб Бен Абделуахеб. Оценка истмико-цервикальной недостаточности как причины невынашивания беременности / Димасси Хабиб Бен Абделуахеб, Е.П. Гнатко // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології : зб. наук. праць. - Київ - Луганськ - Харків, 2006. - Вип. 6 (75). - С. 286-291.

5. Гнатко Е.П. Характеристика микробиоценоза у беременных с истмико-цервикальной недостаточностью и вагинальными инфекциями / Е.П. Гнатко, Димасси Хабиб Бен Абделуахеб // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології : зб. наук. праць. - Київ - Луганськ - Харків, 2007. - Вип. 3-4 (78-79)- С. 278-287.

6. Гнатко Е.П. Вклад оксидативного метаболизма липидов и кислорода в развитие истмико-цервикальной недостаточности при вагинозах и вагинитах /

7. Е.П. Гнатко, Димасси Хабиб Бен Абделуахеб, А.В. Коцюруба // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології : зб. наук. праць. - Київ - Луганськ - Харків, 2007. - Вип. 5-6 (80-81). - С. 97-105

8. Гнатко Е.П. Сравнительная характеристика альтернативных путей деградации L-аргинина при невынашивании беременности, обусловленном истмико-цервикальной недостаточностью и вагинальными инфекциями / Е.П. Гнатко, Димасси Хабиб Бен Абделуахеб, А.В. Коцюруба // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології : зб. наук. праць. - Київ-Луганськ-Харків, 2008. - Вип. 3-4 (84-85). - С. 332-340.

9. Гнатко О.П. Влияние патогенетической терапии на окислительный метаболизм аргинина (синтез NO) у беременных с истмико-цервикальной недостаточностью и вагинальными инфекциями / О.П. Гнатко, Димасси Хабиб Бен Абделуахеб, А.В. Коцюруба // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології : зб. наук. праць. - Київ-Луганськ-Харків, 2010. - Вип. 1 (97). -С. 291-302.

10. Дімассі Х. Метаболічна та імуномоделююча терапія у жінок з істміко-цервікальною недостатністю на фоні бактеріального вагінозу чи вагініту / Х. Дімассі, Т. Дімассі // Матеріали І Всеукр. наук.-практ. конф. "Імунотропні препарати в клінічній практиці", (Київ, 17-18 трав. 2004 р. // Імунологія та алергологія. - 2004. - № 1. - С. 73.

11. Гнатко О.П. Перебіг істміко-цервікальної недостатності у жінок з вагінальними інфекціями / О.П. Гнатко, Х. Дімассі, А.В. Коцюруба, А. І. Чубатий // Матеріали Х конгресу Світової федерації Українських лікарських товариств, 26-28 серпня 2004 р. - Чернівці-Київ-Чикаго, 2004. - С.139

Перелік умовних скорочень, позначень, символів, одиниць та термінів

АФК - активні форми кисню

АФА - активні форми азоту

ДК - дієнові кон'югати

Н ₂О ₂ - пероксид водню

IL-1Я - інтерлейкін-1Я

IL-8 - інтерлейкін-8

ІПСШ - інфекції, що передаються статевим шляхом

LO - ліпоксигеназа

LtC4 - лейкотриєн С 4

NO - оксид азоту

NO₂- - нітрит-аніон

NO₃- - нітрат-аніон

НМНТ - низькомолекулярні нітрозотіоли

O₂-* - супероксид радикал

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

TxB2 - тромбоксан В 2

TNF-б - фактор некрозу пухлин

Размещено на Allbest.ru

...