Імунозапальні реакції, напруженість антихламідійного імунітету та їх взаємозв’язок з показниками ліпідного спектру крові при ішемічній хворобі серця

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Імунозапальні реакції, напруженість антихламідійного імунітету та їх взаємозв'язок з показниками ліпідного спектру крові при ішемічній хворобі серця

Вознюк Л.А.

14.01.11 - кардіологія

Сімферопіль - 2010

Вступ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) є одним з найбільш поширених захворювань в Україні і однією з найбільш частих причин інвалідності та смертності (Коваленко В.М.та інш, 2007; Штайнберг Д., 2002). За матеріалами доповіді Робочої групи Європейського товариства кардіологів серед 30 європейських країн в Україні найвищі показники смертності від серцево-судинних захворювань у віковій групі 65-74 роки склали: у чоловіків - 3415, а у жінок - 1000 на 100000 населення (Sans, 2003).

На сьогоднішній день основна причина у розвитку ІХС - атеросклероз, розцінюється як одна із форм хронічного запалення, в основі якого лежать порушення холестеринового обміну (Linbachi, 2005). Відомо, що в умовах гіперхолестеринемії посилюється проникнення ліпопротеїнів через ендотеліальний бар'єр, відбувається накопичення холестерину в стінці судини, що і являє причину її атеросклеротичного ураження (Васильев А.П., 2005; Братусь В.В., 2007; Vakkilainen J., 2003). Результати сучасних досліджень свідчать про те, що в основі розвитку атеросклерозу лежать, перш за все, зміни в структурі і функції часток ліпопротеїнів, в результаті чого повністю змінюється характер їх обміну. Виникають так звані "модифіковані ЛП", які володіють цитотоксичною дією і властивостями пошкоджувати судинний ендотелій і викликати розвиток запальної реакції через імунну систему (Лішневська В.Ю., 2003; Лутай М.І., 2004).

В останні роки обговорюється і інфекційна теорія атеросклерозу. Значна увага приділяється ролі вірусної та хламідійної інфекції в розвитку атеросклерозу (Гаджиева З.Г., 2002; Покровская Е. В., 2004). Доведено, що Chlamуdia pneumoniae інфікує макрофаги, гладком'язеві клітини та ендотеліоцити (Рыжкова Н.А., 2004; Marz W., 2004). Встановлено, що хворі із різними формами ІХС достовірно частіше, ніж люди контрольної групи були серопозитивні до Chlamуdia pneumoniae. Титр антитіл до Chlamуdia pneumoniae у групі хворих з інфарктом міокарду, нестабільною та стабільною стенокардією вищий, ніж у здорових осіб.

Дані досліджень останніх років свідчать про те, що основними механізмами, які визначають роль інфекційних агентів, як факторів ініціації і прогресування атеросклерозу, є запальні та імунні процеси, продукція цитокінів, реактантів гострої фази, збільшення титру антитіл до збудника (Rolvainen M., 2000). Цитокіни обумовлюють продукцію білків гострої фази, таких як фібриноген і С-реактивний білок. Переважно С-реактивний білок утворюється в печінці як системний маркер під дією ІЛ-6 та інших запальних медіаторів. Однак виділення його наряду з комплементом із атеросклеротичної бляшки свідчить і про локальну продукцію С-реактивного білку (Kushner I., 2002). Встановлено, що C-реактивний білок володіє прямою ушкоджуючою дією на ендотелій (Yasogima K., 2001).

Маркерами нестабільного перебігу ІХС визнають і інші фактори, в тому числі фактор Віллебранда (Лутай М.І., 2001; Головченко Ю.И., 2008). Поєднання фактору Віллебранда плазми крові та фібриногену з інтегріном тромбоцитів збільшує накопичення останніх в місці ушкодження судини, сприяє утворенню тромбу і процесам атеротромбозу і атерогенезу.

Однак, не зважаючи на значну кількість досліджень по механізму розвитку атеросклерозу і ІХС, однак залишається не вивченою остаточно роль інфекційних агентів, імунозапальних реакцій та вплив фактора Віллебранда на процеси атерогенеза, не з'ясований зв'язок імунозапальних реакцій з показниками ліпідного обміну, а також з напруженістю антихламідійного імунітету у хворих з різними клінічними варіантами перебігу ІХС.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом наукової роботи "Оптимізація лікування серцево-судинних захворювань на підставі вивчення ендотеліальної дисфункції, активності імунного запалення, ремоделювання серця і вегетативного гомеостазу"( № держреєстрації 0108U001233), що розробляється на кафедрі внутрішньої медицини № 1 Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова. Автор є співвиконавцем цієї теми.

Мета дослідження: удосконалення діагностики та лікування хворих на ІХС на підставі оцінки клінічного та патогенетичного значення показників імунозапальних реакцій, фактору Віллебранда, напруженості антихламідійного імунітету та їх взаємозв'язку з показниками ліпідного спектру крові.

Завдання дослідження:

1.Оцінити вираженість атеросклеротичного процесу за даними ультразвукового дослідження сонних артерій та наявність і ступінь ішемії міокарда за даними холтерівського моніторування ЕКГ у хворих на ІХС.

2. Вивчити особливості ліпідного спектру крові, показників імунозапальних реакцій, фактору Віллебранда у хворих на ІХС з різними клінічними варіантами перебігу захворювання.

3. Визначити взаємозв'язок між показниками ліпідного обміну, критеріями імунозапальних реакцій, титром антихламідійних антитіл при ІХС.

4. Визначити прогностичну значущість факторів, що вивчаються, їх вплив на прогресування ІХС.

5. Підвищити ефективність лікування за рахунок призначення відповідної корегуючої терапії на підставі оцінки функціонування системи прозапальних цитокінів та рівня С-реактивного протеїну при хронічному запальному процесі, який спостерігається при тривалому перебігу ІХС.

Об'єкт дослідження: патогенетичні механізми атеросклерозу та ішемічної хвороби серця.

Предмет дослідження: стан показників імунозапальних реакцій та їх зв'язок з показниками ліпідного спектру крові та протихламідійного імунітету при ішемічній хворобі серця.

Методи дослідження: клінічне обстеження, добовий моніторинг ЕКГ та велоергометрична проба (ВЕМ) для верифікації ішемії міокарда та оцінки її вираженості, ультразвукове дослідження сонних артерій для підтвердження діагнозу атеросклероза, біохімічні та імунологічні методи (ліпідний спектр крові, визначення С-реактивного протеїну, рівня прозапальних цитокінів: фактору некрозу пухлин-б, інтерлейкіну-6 (ФНП-б, ІЛ-6), визначення антитіл проти Сhlamуdia pneumoniaе, рівня фактору Віллебранда в крові), статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведене комплексне дослідження показників напруженості антихламідійного імунітету та імунозапальних реакцій (ФНП-б, ІЛ-6, СРП) у хворих з різними варіантами перебігу ІХС та встановлений їх взаємозв'язок з показниками ліпідного спектру крові.

Вивчене значення показників антихламідійного імунітету та прозапальних цитокінів як факторів ризику розвитку атеросклерозу і предикторів загострення у пацієнтів з ІХС в залежності від її клінічного перебігу.

На підставі отриманих результатів з використанням методу багатофакторного регресійного аналізу встановлені критерії прогнозу у хворих на ІХС. Для оцінки тяжкості атеросклеротичного процесу при ІХС запропоновано визначення коефіцієнту СРБ/ХСЛПВЩ. Збільшення цього коефіцієнту більш 2,5 од, при відсутності інших причин запалення, може свідчити про наявність атеросклеротичного процесу. Величина коефіцієнту більш 10 од характерна для тяжкого перебігу захворювання, а його величина більш 20,0 од, що відмічена нами в групі хворих з ГКС, є несприятливим прогностичним критерієм маніфестного загострення атеросклерозу і його нестабільності і потребує своєчасної корекції лікування хворого.

На основі одержаних результатів дослідження визначене місце і роль відповідної патогенетичної терапії у пацієнтів з ІХС і уточнені показання до її призначення. Показано, що симвастатин слід рекомендувати для лікування хворих на ІХС не тільки у хворих з дисліпопротіїдемією, але і при нормальному вмісті ліпідів крові з підвищенням в крові рівня СРБ, ФНП-б, ІЛ-6 і/або фактора Віллебранда.

Практичне значення одержаних результатів. Дані, одержані в результаті дослідження про місце і роль інфекційного фактору у виникненні та перебігу атеросклерозу та ІХС, доповнюють теорію їх патогенезу.

Встановлені найбільш значущі предиктори прогресування ІХС та виникнення гострих ускладнень.

Обґрунтована можливість підвищити ефективність лікування хворих на ІХС. Показана доцільність призначення статинів у хворих на ІХС при нормальному ліпідному спектрі крові, але із ознаками імунозапальних реакцій.

Реалізацією дослідження стали рекомендації до впровадження методів комплексного обстеження хворих на ІХС (добовий моніторинг ЕКГ, визначення показників напруженості антихламідійного імунітету, імунозапальних реакцій (ФНП-б, ІЛ-6), показників ліпідного спектру крові та дисфункції ендотелію (фактор Віллебранда) для оцінки можливості визначення ризику розвитку та предикторів загострення ІХС з метою своєчасного призначення відповідної патогенетичної терапії.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження використовуються в кардіологічному відділенні ВОКЛ ім. М. І. Пирогова, Вінницької міської лікарні №1 та Вінницькому обласному диспансері протирадіаційного захисту населення.

Матеріали дослідження викладаються в лекціях для студентів ІV-VI курсів на кафедрі внутрішньої медицини №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація по темі дослідження, проведений підбір тематичних хворих, добовий моніторинг ЕКГ, велоергометрична проба (ВЕМ). Дисертантом самостійно оцінені результати всіх проведених досліджень, проведено аналіз первинного матеріалу та статистичну обробку отриманих результатів, написані розділи дисертації, сформульовано висновки та запропоновано практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в клінічну практику і їх відображення в опублікованих роботах. В роботах, опублікованих у співавторстві, дисертанту належить основна ідея та фактичний матеріал.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були висвітлені в доповідях на: конференціях молодих учених (м. Вінниця, 2008, 2009); Всеукраїнській науково-практичній конференції "Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології" (2007); Подільській міжрегіональній науково-практичній конференції (2008, 2010).

Дисертація пройшла апробацію на об'єднаному засіданні кафедр внутрішньої медицини №1, №2, №3, пропедевтики внутрішніх хвороб, внутрішньої медицини медичного факультету №2, поліклінічної терапії, кафедри клінічної фармації та клінічної фармакології, кафедри мікробіології Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова 18 листопада 2009 року, протокол №7 2009 року та в Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського 15 січня 2010 року, протокол № 1.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових робіт, з них 4 статті у наукових фахових журналах, 4 тез - у збірниках матеріалів тез та конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 168 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел, який містить 242 найменування (166 кирилицею й 76 латиницею). Робота ілюстрована 33 таблицями та 10 рисунками.

1. Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 117 хворих на ІХС віком від 40 до 70 років, які знаходились на стаціонарному лікуванні в кардіологічному відділенні Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М. І. Пирогова в період з грудня 2006 по травень 2009 року. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб, співставних за віком та статтю. Із загальної кількості хворих було 63 чоловіки віком від 40 до 70 років - середній вік 58,3±1,5 років та 54 жінки віком від 40 до 70 років - середній вік 57,3±2,2 років. Середній вік усіх обстежених хворих склав 56,52±4,47 роки. Діагноз ІХС встановлювали відповідно до Рекомендацій Європейського Товариства кардіологів (2006). Перелік діагностичних досліджень складав оцінку синдрому стенокардії, документальне підтвердженння перенесеного ІМ, ЕКГ в спокої та при добовому моніторуванні, велоергометрію, еходопплерокардіографію.

В залежності від особливостей перебігу захворювання обстежені хворі були розподілені на 4 групи: хворі на стабільну стенокардію напруги ІІ ФК - 21 пацієнт, ІІІ ФК - 54, з ГКС (нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда без зубця Q) - 30 пацієнтів і 12 хворих з безбольовою формою ІХС, дифузним кардіосклерозом. Функціональний клас стабільної стенокардії встановлювали у відповідності з класифікацією, запропонованою Канадським кардіологічним товариством (1976), в модифікації ВКНЦ АМН СРСР (1984).

Обтяжена на ІХС спадковість була у 58 з 117 обстежених хворих (47%), ожиріння - у 98 (83,7%), паління - у 62 (53%). У 84 хворих (71,8%) відмічено поєднання ІХС з ГХ ІІ-ІІІ ст. У 36 хворих були всі 4 відмічених фактори ризику, у 34 - 3, у 21 -2, у 15 - 1 і лише у 11 не було ні одного фактору ризику. Таким чином, більшість хворих відносилися до груп високого та дуже високого кардіоваскулярного ризику.

Дані загальних лабораторних методів (аналізи крові, сечі, функціональні печінкові, ниркові тести) копіювали з історій хвороб. Вміст в крові інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та фактору некрозу пухлини-альфа (ФНП-б) визначали імуноферментними методами з використанням комерційних наборів "IL-6 ELISA" та "Human TNF-б ELISA" (" Diaclone", Франція), вміст С-реактивного протеїну в крові - імуноферментним методом з використанням комерційного набору "hsCRP ELISA" ("DRG", США). Активність фактору Віллебранда (фВ) визначали імуноферментним методом з використанням комерційного набору фірми "Shield diagnostics", Англія. Визначення рівня загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та тригліцеридів (ТГ) проводили за допомогою ензиматичного колориметричного методу з використанням набору реагентів "Альфа-холестерин" ("Реагент", Дніпропетровськ) та "Холестерин-Ф" ("Філісіт-Діагностика", Дніпропетровськ). Рівень ХС в ЛПДНЩ та ХС в ЛПНЩ і індекс атерогенності обчислювали наступним чином: ХС-ЛПДНЩ=ТГЧ0,457 ммоль/л; ХС-ЛПНЩ = загальний ХС - (ХС ЛПВЩ + ХС ЛПДНЩ); індекс атерогенності = (загальний ХС - ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ [Клімов А.Н., Нікульчева, 1999]. Оцінку маси тіла проводили, відповідно рекомендаціям ВООЗ, як індекс маси тіла (ІМТ) (індекс Кетле): ІМТ = маса тіла (кг)/зріст (м2).

Всім хворим проводили добове моніторування ЕКГ за допомогою реєстратора ЕКГ "DiaCard" 02100 (фірма "Solvaig", Київ, Україна). ВЕМ проводили в положенні сидячи на велоергометрі "TUNTURI" (Фінляндія) із записом ЕКГ в системі "CardioLab2000" (ХАИ-МЕДИКА) за стандартною методикою. Морфофункціональний стан серця оцінювали за допомогою діагностичної ультразвукової системи ULTRAMARK 9 ATL.

Для підтвердження атеросклерозу екстракраніальних судин вивчали морфофункціональний стан судин методом дуплексного сканування та кольорового допплерівського картування току крові на апараті "Logiq" - 500 MO (фірма GE, США) з використанням лінійного датчика 6,5-13 МГц за методикою, що є загальноприйнятою [Лелюк В.Г., 1997]. Досліджували загальні, внутрішні та зовнішні СА. Оцінювали проходження артерій, судинну геометрію, стан комплексу інтима-медіа СА, наявність змін, їх виразність та структуру, лінійну та об'ємну швидкості кровотоку в загальній СА (ЗСА).

Усі обстежені хворі отримували бета-адреноблокатори (бісопролол®, Ратіофарм), ацетілсаліцилову кислоту (кардіомагніл) в дозі 75 мг/доб, нітрати пролонгованої дії - ізосорбіда динітрат (кардікет) або ізосорбіда мононітрат (олікард). При рівні загального холестерину ? 4,5 ммоль/л та/або ХСЛПНЩ ? 2,5 ммоль/ л, а також хворим з ГКС, незалежно від рівню ХС, індивідуально підбиралась доза статинів. При наявності АГ хворим призначали комбіновану терапію препаратами 1-го ряду, переважно інгібіторами АПФ в поєднанні з метаболічно нейтральним діуретиком (індапамідом). Спостереження за хворими проводили протягом 6 місяців.

Для створення бази даних і аналізу отриманих результатів застосовували електронні таблиці Exell-2000 і програму статистичної обробки Statistica 6.0. Використовували методи параметричної і непараметричної варіаційної статистики: визначення середніх, стандартних помилок середньої, медіани, кореляційний аналіз. Достовірність відмінностей визначали за допомогою t-критерію Стьюдента та Манна-Уітні. Для визначення незалежних предикторів прогресування ІХС був проведений багатофакторний аналіз з використанням множинної покрокової регресії (модуль "Multiple Regression" пакета StatSoft "Statistica" v. 6.0) [Ребров О.Ю., 2006].

Отримані дані свідчать, що у більшості хворих на ІХС виявляються ознаки системного атеросклеротичного ураження судин. Ремоделювання екстракраніальних судин проявлялося збільшенням у 80,0% хворих товщини інтимо-медіального шару в середньому до 1,23±0,18 мм, наявністю атеросклеротичних бляшок у 72,0% хворих, розвитком стенозу загальної сонної артерії у 69,3%, деформацією сонних артерій у 84,0% обстежених. Про ураження коронарних артерій свідчили дані ХМ ЕКГ: значна частота епізодів ішемії міокарду як больової, так і безбольової, (в середньому на одного хворого 4,6±0,43 за 24 год.) та добова тривалість ішемії, яка дорівнювала в середньому 37,95±2,65 хв на добу.

У хворих на ІХС встановлений прямий кореляційний зв'язок між ТІМ і ІА (r=0,38, р<0,05) і зворотний зв'язок ТІМ з ХС ЛПВП (r= - 0,35, р<0,05), а також зв'язок ліпідних показників крові з наявністю атеросклеротичних бляшок в сонних артеріях (для ЗХС r=0,45, для ХСЛПНЩ r=0,49, для ХС ЛПВЩ r= -0,34, для ІА r=0,48, р<0,05). Не виявлено достовірних кореляційних зв'язків добової ішемічної активності (за даними ДМ ЕКГ) з ліпідними показниками крові, за виключенням індексу атерогенності (r=0,23, р<0,05). Не було відмічено істотної різниці ліпідних показників крові при різних клінічних формах ІХС, за виключенням рівня ТГ і ХС ЛПДНЩ, який був достовірно вищий у хворих з найбільш важким перебігом захворювання - при ГКС і III ФК стенокардії напруги. Отже, рівень ліпідних показників крові певною мірою характеризує вираженість атеросклерозу як системної патології, але не вираженість ІХС.

ДЛП була виявлена у 64 з 117 хворих на ІХС (54,7%), зокрема ГЛП II А типу - у 24 (20,5%), IIВ типу - у 22 (18,8%), IV - у 8 (6,8%). Підвищення рівню СРБ ? 3 мг/л супроводжувалось значними порушеннями ліпідного складу крові. Найбільш значними були збільшення індексу атерогенності (на 20,39%) і підвищення рівню тригліцеридів (на 23,78%). Наявність прямого зв'язку рівня СРБ, з однієї сторони, і ступеню стенозу ЗСА і ТІМ, з іншої (r=0,37 і r=0,33 відповідно, р<0,05) підтверджує роль запальних реакцій в розвитку атеросклероза, про що свідчать також кореляційний зв'язок між вираженністю ремоделювання екстракраніальних артерій і вмістом ФНП-б (r = 0,30, р<0,05) і менш виражений зв'язок з концентрацією ІЛ- 6 ( r =0,25, р<0,05).

Враховуючи діагностичну значущість рівня СРБ, як критерія запальної реакції, і рівня ЛПВЩ, як показника, зниження якого характеризує зменшення антиатерогенної здатності плазми, ми запропонували визначення коефіцієнта, що сумарно характеризує тяжкість атеросклеротичного процесу. Він представляє відношення рівня СРБ до вмісту ХС ЛПВЩ в плазмі крові: СРБ/ХС ЛПВЩ. Величина цього коефіцієнта у здорових осіб дорівнювала в середньому 0,83 (0,63; 2,22) од. Збільшення цього коефіцієнта більше 2,5 од у хворих на ІХС, за відсутності інших причин підвищення СРБ, свідчить про загострення атеросклеротичного процесу. При величині коефіцієнта більше 10 од. можна думати про важкий перебіг захворювання - високий функціональний клас стенокардії (III-IV) або про нестабільність процесу, а його величина більше 20,0 од., що відмічена нами в групі хворих з ГКС, є несприятливим прогностичним критерієм вираженого загострення атеросклерозу і його нестабільності і вимагає внесення відповідних коректив в лікування хворого.

У хворих на ІХС, особливо з гострим коронарним синдромом і з високим (ІІІ) ФК стабільної стенокардії відмічено значне збільшення рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-6 і ФНП-б) в сироватці крові (110,95 і 61,5 пг/мл, відповідно). Виявлений взаємозв'язок показників ліпідного спектру крові з рівнем прозапальних цитокінів. Найбільш суттєвим був зв'язок між рівнем ФНП-б і ІЛ-6, з однієї сторони, і вмістом тригліцеридів, з іншої (r = 0,29 і r= 0,25, р<0,05, відповідно) у хворих з ГКС і менше виражений між тими ж показниками у хворих зі стабільною стенокардією напруги (r = 0,23 і r = 0,20, р<0,05, відповідно). Відмічена зворотня кореляція між рівнем ФНП-б і вмістом ХС ЛПВЩ у хворих з ГКС і в меншому ступені при стабільній стенокардії напруги (r = - 0,22 і r = - 0,21, р<0,05). У пацієнтів з ББІМ асоціативні зв'язки між показниками запальної реакції і ліпідним спектром крові були менше вираженими і не достовірними.

При співставленні показників запальної реакції та традиційних факторів ризику встановлені кореляційні зв'язки між рівнем СРБ, ІЛ-6, ФНП-б, з одного боку, і, з другого боку, наявністю АГ (r = 0,56, 0,49 і 0,53, р <0,01), надлишковою масою тіла (r = 0,52, 0,47, 0,44, р <0,01), палінням (r = 0,47, 0,42, 0,39, р <0,01 ). Ймовірно, що маркери і медіатори запалення опосередкують патогенетичне значення таких чинників ризику атеросклерозу, як ожиріння, артеріальні гіпертензія, паління.

Основним чинником, що пов'язує запалення і підвищення ризику виникнення серцево-судинних захворювань, є дисфункція ендотелію, маркером якої може бути фактор Віллебранда (фВ). Активність фактору Віллебранда була збільшена у 85 з 117 обстежених хворих (72,65%). Середня величина цього показника у обстежених хворих - 155,2% вірогідно перевищувала показник контрольної групи (відповідно 105,6 (95,2;108,81) %. Найбільшим цей показник був у хворих з ГКС - 204,75 (192,8;231,6) %, дещо меншим - при стабільній стенокардії напруги ІІІ ФК - 157,4 (141,2;171,3) % і найменшим - у хворих з безбольовою ішемією міокарда - 93,25%.

Підвищений вміст антитіл до Chl. рneumoniae був відмічений у 52 з 98 хворих на ІХС (53,1%) і у 4-х з 20 здорових осіб - 20% (р<0,05). Найбільш часто збільшення титру хламідійних антитіл спостерігалось у пацієнтів з ГКС (64,3%), в меншій кількості при стабільній стенокардії напруги ІІ ФК (45,0%) і ІІІ ФК (47,4%). Звертає на себе увагу достатньо висока частота наявності хламідійної інфекції у пацієнтів з ББІМ, дифузним кардіосклерозом (58,3%). Можливо, це пов'язано з персистуванням хламідійної інфекції в уражених кардіоміоцитах або в клітинах судинного ендотелію.

У пацієнтів з підвищеним титром антихламідійних антитіл достовірно збільшувався ІА - 5,05 (4,09;6,18) проти 4,61 (3,76;5,37) у хворих без підвищення титру, спостерігалась тенденція до збільшення рівнів ТГ і ЛПНЩ (табл.1).

Наявність антихламідійних антитіл в сироватці крові хворих на ІХС супроводжувалось достовірним збільшенням концентрації CРБ (15,81 (9,87;19,66)ммоль/л), ФНП-б (52,8 (46,5;81,37) пг/мл) та фактору Віллебранду (148,35 (120,75;173,2) %) в порівнянні з хворими з нормальними титрами хламідійних антитіл відповідно СРБ - 12,3 (10,11;15,49) ммоль/л (р< 0,05), ФНП-б - 49,11 (41,3;74,15) пг/мл (р< 0,05), фВ - 133,4 (113,65;182,4) % (р< 0,05). Подібної закономірності змін рівня ІЛ-6 відмічено не було. Найбільш виражене збільшення показників запальної реакції та дисфункції ендотелію у хворих з ГКС при наявності у них підвищеного титру хламідійних антитіл (рис. 1). При стабільному перебігу процесу наявність хламідійних антитіл не мала суттєвого впливу на концентрацію CРБ і фактору Віллебранда, але сприяла підвищенню рівня ФНП-б.

Таблиця 1 Показники ліпідного обміну в залежності від титру антитіл до Chl. pneumoniae (медіана)

Рис. 1. Зміни показників запальної реакції при підвищеному титрі антихламідійних антитіл

Для оцінки частоти розвитку важких серцево-судинних захворювань і їх ускладнень здійснювали ретельне спостереження за учасниками дослідження протягом 2,5-3-х років. Три особи вибули з дослідження в зв'язку із зміною місця проживання. У аналіз включені 114 чоловік, повнота спостереження склала 97,4%. Залежно від характеру перебігу захворювання обстежувані були розподілені на 2 групи. Основну групу склали 26 пацієнтів, у 22 з яких за період з моменту включення в дослідження до його завершення був зареєстрований нефатальний інфаркт міокарду (ІМ) або нестабільна стенокардія, що потребували госпіталізації, у 4-х - смерть від інфаркту міокарда. Групу порівняння склали 88 хворих ІХС відповідного віку і статі, які до кінця дослідження були живі, не переносили ІМ і/або не були госпіталізовані з приводу погіршення стану, пов'язаного з прогресуванням ІХС. Відмічені статистично значущі відмінності в частоті виявлення і вираженості деяких відомих чинників ризику розвитку ІХС між основною групою і групою порівняння. Так, в основній групі значно частіше, ніж в групі порівняння, були виявлені підвищення вмісту глюкози, зниження вмісту ЛПВЩ, збільшення індексу атерогенності, артеріальна гіпертензія, збільшення індексу маси тіла (ІМТ), в той же час частота паління і гіперхолестеринемії істотно не відрізнялися в обох групах обстежених. Відмічені достовірні відмінності у збільшенні ШОЕ, рівня СРБ і фВ.

При розрахунку відносного ризику (ВР) розвитку ускладнень ІХС враховувалися вік, паління, індекс маси тіла (ІМТ), рівень глюкози, загального холестерину і холестерину фракцій ЛП, тригліцеридів, маркерів запалення - ШОЕ, рівня СРБ і фактора Віллебранда в крові. Оцінювали, наскільки додаткове визначення рівня маркерів запалення підвищувало прогностичну цінність виявлення традиційних чинників ризику розвитку й прогресування ІХС. Порівняння між групами були зроблені з допомогою регресійного аналізу (програмне забезпечення Statistika, версія 6). Співвідношення шансів були послідовно скоректовані для наступних змінних: вік, стать, паління, АТ, рівень ЗХС і ТГ, індекс маси тіла, наявність цукрового діабету і рівень маркерів запалення. Вивчали, чи збільшувало послідовне додавання маркерів запальної реакції прогнозуюче значення головних традиційних коронарних чинників ризику. При оцінці ризику розвитку серцевої смерті, фатального і нефатального ІМ у хворих ІХС основної групи і групи порівняння з рівнями СРБ, що перевищують референтні значення (0,68-1,85 мг/л), відношення шансів (ВШ) склало 1,92 при 95% ДІ (1,68 - 2,18), а після внесення коректив на паління, інші відомі чинники ризику і соціально-економічний статус стандартизоване ВШ виявилося дещо нижчим - 1,42 при 95% ДІ (1,18- 1,62). Це дає підставу вважати, що високий рівень СРБ під час госпіталізації (> 3,0 мг/л) свідчив про несприятливий прогноз, переважно у хворих з нестабільною стенокардією.

Гіполіпідемічні засоби, переважно статини, є основою антиатеросклеротичної терапії (Амосова Е.Н., 2002; Аронов Д.М., 2004). До найбільш вивчених статинів відноситься симвастатин, гіполіпідемічний ефект якого підтверджений в багатоцентрових дослідженнях: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study - 1996), HPS (Heart Protection Study - 2001) та інш. За фармакоекономічними особливостями (показник „ціна/якість") симвастатин відноситься до найбільш доступних препаратів, в зв'язку з чим нами був вибраний саме симвастатин (вазиліп®, КRКА). Симвастатин в дозі 20 мг/добу ввечері в один прийом був призначений 72 хворим на ІХС, в тому числі 30 хворим з гострим коронарним синдромом, незалежно від вихідного рівня ХС, і 42 хворим із стабільною стенокардією напруги, у яких вихідний рівень ЗХС був ? 4,5 ммоль/л і/або рівень ХС ЛПНЩ був ? 2,5 ммоль/л. Препарат призначали протягом 3-х місяців.

Гіполіпідемічний ефект симвастатину в значній мірі визначався вихідним рівнем ліпідів крові і в меншій мірі залежав від характеру перебігу процесу - його стабільності або нестабільності (табл. 2). Найбільш виражені позитивні результати були отримані у пацієнтів з початковими більш високими цифрами ХС (? 6,18 ммоль/л) і ХС ЛПНЩ (? 4,18 ммоль/л), переважно в групі хворих із стабільною стенокардією напруги ІІІ ФК. Найбільшим позитивним змінам підлягав рівень ХС ЛПНЩ і ХС ЛПВЩ та ІА. Ступінь зменшення кількості тригліцеридів прямо пропорційно залежить від їх вихідного рівня.

При призначенні симвастатину спостерігалось достовірне зниження рівня CРБ і ФНП-б і дещо менш виражене зниження концентрації ІЛ-6 в крові хворих на стабільну стенокардію напруги і більш виражене зниження всіх показників запальної реакції в крові хворих з гострим коронарним синдромом. Слід відмітити, що в групі хворих з ГКС було більш значне вихідне підвищення показників запальної реакції (табл. 3). Призначення статинів сприяло стабілізації локального і системного запального процесу, що супроводжувалось значним зменшенням критеріїв запалення.

Таблиця 2 Вплив симвастатину на ліпідні показники крові у хворих ІХС (M±m)

Таблиця 3 Вплив симвастатину на показники імунозапальної реакції у хворих на ІХС (M±m)

Ступінь змін показників запальної реакції був значно більшим, ніж ступінь змін ліпідних показників крові. Зниження показників фВ було відмічено лише у пацієнтів, що отримували симвастатин, причому ступінь зниження був найбільшим в групі хворих з нестабільним перебігом процесу.

атеросклеротичний віллебранд ішемічний серце

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і рішення актуальної наукової задачі сучасної кардіології - уточнення ролі системного запалення і напруженості антихламідійного імунітету в патогенезі атеросклерозу, що дозволило розширити покази до призначення статинів з урахуванням їх позитивного впливу на функцію судинного ендотелію в умовах системного запалення у хворих з різними клінічними варіантами перебігу ІХС.

1. У хворих на ІХС виявляються ознаки системного атеросклеротичного ураження судин, про що свідчить ремоделювання екстракраніальних судин, яке характеризується збільшенням товщини інтимо-медіального шару в середньому до 1,23±0,18 мм у 80,0% хворих, наявністю атеросклеротичних бляшок у 72,0% хворих, розвитком хворих стенозу загальної сонної артерії у 69,3% , деформацією сонних артерій у 84,0% обстежених. У хворих на ІХС існує прямий кореляційний зв'язок між товщиною інтимо-медіального шару і індексом атерогенності (r = 0,38, р<0,05) і зворотний зв'язок ТІМ і ХС ЛПВЩ (r = - 0,35, р<0,05), а також зв'язок ліпідних показників крові з наявністю атеросклеротичних бляшок в сонних артеріях (для ЗХС r =0,45, для ХС ЛПНЩ r = 0,49, для ХС ЛПВЩ r = -0,44, для ІА r = 0,54, р<0,05). В той же час не виявлено достовірних кореляційних зв'язків добової ішемічної активності (за даними ДМ ЕКГ) з ліпідними показниками крові, за виключенням індексу атерогенності (r =0,23, р<0,05). Не було відмічено істотної різниці ліпідних показників крові при різних клінічних формах ІХС, за виключенням рівня ТГ і ХС ЛПДНЩ, який був достовірно вищий у хворих з найбільш важким перебігом захворювання - при ГКС і III ФК стенокардії напруги. Отже, рівень ліпідних показників крові певною мірою характеризує вираженість атеросклерозу як системної патології, але не вираженість ІХС.

2. Найбільш високий рівень СРБ та прозапальних цитокінів (ФНП-б, ІЛ-6) був відмічений при активації процесу, тобто у хворих з ГКС, найменший - у хворих без клінічних проявів ішемії міокарда, що свідчить про більш стабільний перебіг захворювання без його суттєвого загострення. Значне підвищення активності ФНП-б при нестабільності процесу дозволяє віднести цей цитокін до однієї з головних патогенетичних ланок розвитку гострого коронарного синдрому.

3. У пацієнтів з післяінфарктним кардіосклерозом, незалежно від терміну перенесеного ІМ, відмічаються більш високі рівні прозапальних показників і С-реактивного протеїну у порівнянні з пацієнтами без інфаркту міокарда в анамнезі. Це свідчить про те, що після ІМ тривалий час зберігається активність запальної реакції, яка потребує відповідної корекції.

4. Встановлена залежність між рівнем фактору Віллебранда в крові і клінічними проявами ІХС підкреслює значимість дисфункції судинного ендотелію в патогенезі цього захворювання. Найбільшим (204,75 [192,8; 231,6] %) цей показник був у хворих з ГКС і найменшим (93,25[ 88,5;125,8] %) - у хворих з безбольовою ішемією міокарда. Прогресування дисфункції ендотелію супроводжується достовірним підвищенням вмісту в крові показників запалення - СРБ, ІЛ-6, ФНП-б, про що свідчать кореляційні зв'язки між цими показниками та фактором Віллебранда (r = 0,328, р< 0,005; r = 0,287, р<0,005 і r = 0,275, р< 0,005 відповідно).

5. Підвищення титру антитіл до Сhl. pneumoniae було відмічене у 53,1% хворих з 98, причому найчастіше збільшення титру хламідійних антитіл спостерігалося у хворих з ГКС (63,6%). Досить висока частота хламідійної інфекції у пацієнтів з безбольовою ішемією міокарда, дифузним кардіосклерозом (60%) може бути пов'язана з персистуванням хламідійної інфекції в уражених кардіоміоцитах. Збільшення вмісту CРБ, ФНП-б, ІЛ-6 в крові у хворих з ГКС при інфікуванні хламідіями може свідчити про імунну відповідь організму на проникнення інфекційного агента. Найбільш значний вміст СРБ, ФНП-б і ІЛ-6 з титром антихламідійних антитіл спостерігався в групі хворих з ГКС.

6. При оцінці за допомогою багатофакторного аналізу ризику розвитку серцевої смерті, фатального і не фатального ІМ у хворих на ІХС з рівнями СРБ, що перевищують референтні значення, відносний ризик склав 1,92 при 95% ДІ (1,68 - 2,18). Таким чином, високий рівень СРБ (> 3,0 мг/л) свідчить про несприятливий прогноз, переважно у хворих з нестабільним перебігом захворювання.

7. Гіполіпідемічний і протизапальний ефект симвастатину поєднується з його позитивним впливом на функцію судинного ендотелію. Призначення симвастатину доцільно не тільки за наявності дисліпопротеїдемії, але і при нормальних показниках ліпідного спектру крові у хворих на ІХС, особливо при нестабільному перебігу захворювання і при збільшенні вмісту CРБ, прозапальних цитокінів і фактора Віллебранда

1.Рекомендовано для оцінки вираженості запального процесу у хворих на ІХС визначення рівня СРБ і прозапальних цитокінів - ФНП-б і ІЛ-6.

2.Для оцінки тяжкості атеросклеротичного процесу при ІХС рекомендовано визначення запропонованого нами коефіцієнта СРБ/ХС ЛПВЩ. Збільшення цього коефіцієнту більш 2, 5 од., при відсутності інших причин запалення, може свідчити про наявність атеросклеротичного процесу. Величина коефіцієнту більш 10 од. свідчить про тяжкий перебіг захворювання - високий функціональний клас стенокардії (III-IV) або про нестабільність процесу, а його величина більш 20,0 од., що відмічена нами в групі хворих з ГКС, є несприятливим прогностичним критерієм маніфестного загострення атеросклерозу і його нестабільності і потребує своєчасної корекції лікування хворого.

3.Оцінку функціонального стану ендотелію і схильності до тромбоутворення проводити за рахунок визначення фактора Віллебранда в крові хворих на ІХС.

4. Симвастатин рекомендований для лікування хворих на ІХС при нормальному вмісті ліпідів крові і при підвищенні в крові рівня СРБ, ФНП-б, ІЛ-6 і/або фактора Віллебранда в дозі 20 мг/ добу.

Список опублікованих праць здобувача за темою дисертації

1. Серкова В.К. Прогностическая значимость определения маркеров воспалительной реакции при оценке риска неблагоприятного течения ишемической болезни сердца / В. К. Серкова, Л. А. Вознюк - Вісник проблем біології і медицини, 2009. - Випуск 3. - С.91-94. (Здобувачем особисто проведено поточний аналіз наукової літератури з проблеми, здійснено обстеження хворих та статистичний аналіз усіх одержаних результатів).

1. Сєркова В.К. Взаємозв'язок С-реактивного білка як показника запальної реакції і ліпідного спектра крові у хворих на ішемічну хворобу серця / В. К. Сєркова, Л. А. Вознюк, А В. Побережна - Практична медицина, 2009. - 4 (том XV). - С.96-103.( Здобувачем особисто проведено аналіз літератури з проблеми, здійснено обстеження хворих, підготовлено статтю до друк) .

2. Сєркова В.К. Взаємозв'язок протизапальних реакцій та показників ліпідного обміну у пацієнтів із ішемічною хворобою серця / В. К. Сєркова, Л.А.Вознюк - Український медичний часопис, 2009. - №5(73). - С.44-48. (Здобувачем особисто проведено аналіз наукової літератури з проблеми, здійснено обстеження хворих, статистичний аналіз усіх одержаних результатів).

3. Вознюк Л.А. Протизапальні реакції, показники ліпідного обміну та напруження антибактеріального, антивірусного імунітету при ішемічній хворобі серця / Л.А.Вознюк - Вісник національного медичного університету, 2008. - 12(2). - С. 463-464. (Здобувачем особисто проведено аналіз наукової літератури, здійснено клінічне обстеження хворих, статистичний аналіз одержаних результатів, підготовлено статтю до друку).

4. Вознюк Л.А. Протизапальні реакції як маркери перебігу ішемічної хвороби серця / Л.А.Вознюк - Матеріали VI Міжнародної конференції студентів та молодих вчених "Сьогодення та майбутнє медицини". - Вінниця. - 9-10 квітня 2009. - С. 463-464. 9Здобувачем особисто проведено поточний аналіз літератури з проблеми, здійснено клінічне обстеження хворих, статистичний аналіз усіх одержаних результатів, підготовлено статтю до друку).

5. Вознюк Л.А. Протизапальні реакції, показники ліпідного спектру крові та напруження антивірусного, антихламідійного імунітету при ішемічній хворобі серця / Л.А.Вознюк, В.К.Сєркова - Матеріали V Міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених "Молодь та медицина майбутнього". - Вінниця. - 2008.- С.14. (Здобувачем особисто проведено аналіз наукової літератури з проблеми, здійснено клінічне обстеження хворих, статистичний аналіз усіх одержаних результатів, підготовлено статтю до друку).

6. Сєркова В. К. Динаміка рівня маркерів запалення в плазмі крові хворих на ІХС під впливом симвастатину / В.К. Сєркова, Ю.І.Монастирський, Л.А.Вознюк - Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції "Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології". - Вінниця -13-14 грудня 2007 року. - С.51-52. (Здобувачем особисто проведено аналіз наукової літератури, здійснено обстеження хворих, підготовлено статтю до друк)у.

7. Сєркова В. К. Взаємозв'язок показників ліпідного обміну та рівнів фактору Віллебранда як показника ендотеліальної дисфункції при різних формах ІХС / В.К.Сєркова, Л.А.Вознюк - Матеріали Подільської міжрегіональної науково-практичної конференції. - Вінниця. - 2008. - С.89-90. (Здобувачем особисто проведено аналіз наукової літератури, здійснено обстеження хворих, статистичний аналіз усіх одержаних результатів) .

Размещено на Allbest.ru