Характеристика хромосомных болезней

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Введение

Клиническое изучение хромосомных болезней, или синдромов, началось задолго до установления их этиологии. Еще в 1866 г. английский врач Джон Лангдон Даун описал специфическую форму патологии, получившую впоследствии название болезни Дауна. Синдром Шерешевского-Тернера описан Н.А. Шерешевским в 1925 г. и Г.Тернером в 1938 г. Синдром Клайнфелтера впервые описан Г. Клайнфелтером в 1942 г.

В 1959 г. была установлена причина вышеперечисленных болезней. Число описанных типов хромосомных перестроек в настоящее время приближается к 1000, но только немногим более 100 из них имеют клинически очерченную картину и называются хромосомными болезнями (синдромами).

1. Хромосомные болезни или синдромы

Хромосомные болезни или синдромы - это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множественными пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект - различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложниться нарушением зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата; расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.

Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:

1) неспецифические, т.е. такие, как выраженная умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;

2) признаки, характерные для отдельных синдромов;

3) патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».

Хромосомные синдромы не подчиняются менделевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.

Хромосомные болезни могут быть унаследованы, если мутация имеется во всех клетках родительского организма.

Хромосомные болезни встречаются 0,7-0,8% среди новорожденных. Классификация основывается на следующих критериях: типе мутаций, вовлеченных хромосом, типе клеток, в которых произошла мутация.

Частота различных хромосомных синдромов значительно различается. На геномные синдромы приходится 95% всех случаев (из них 75% представлены синдромом Дауна). На хромосомные синдромы приходится лишь 5% всех случаев. Тяжесть клинической картины при аномалиях хромосом зависит от величины хромосомного дисбаланса. Поэтому полные трисомии встречаются реже, чем частичные.

Чем больше в хромосоме гетерохроматина, тем больше вероятность обнаружения перестроек с вовлечением этой хромосомы среди живорожденных детей. Этим объясняется наибольшая частота полных трисомий по хромосомам 8, 9, 13, 18, 21,Х, У.

Клинические проявления при аномалиях Х - хромосом и У-хромосом значительно легче переносятся организмом, чем аутосомные перестройки. Это связано с тем, что У-хромосома почти полностью состоит из генетически неактивного гетерохроматина, а в случае Х-хромосомы имеется механизм компенсации дозы (лайонизация). Все Х-хромосомы, кроме одной, инактивируются, превращаясь в гетерохроматические и поздно реплицирующиеся тельца Барра. Вероятность обнаружения аномалий половых хромосом достаточно высокая.

2. Механизмы геномных мутаций

К механизмам, лежащим в основе геномных мутаций, относятся: нерасхождение, «анафазное отставание» и полиплоидизация.

Нерасхождение хромосом может происходить как в митозе, так и в первом и втором делениях мейоза. Хромосомы, которые должны разделяться во время клеточного деления, остаются соединенными и относятся к одному полюсу. Чаще всего в такую перестройку вовлекаются акроцентрические хромосомы. В результате при созревании половых клеток могут формироваться аномальные гаметы - с лишней хромосомой (дисомия) И гаметы с нехваткой хромосомы (нуллисомия). При оплодотворении дисомной гаметы образуется трисомная зигота, а от нуллисомной - моносомная. Нуллисомная гамета по аутосоме нежизнеспособна. Трисомная гамета имеет сниженную жизнеспособность, однако в случае выживания она является причиной рождения ребенка с хромосомной патологией. Нерасхождение в митозе при делении соматических клеток может приводить к мозаицизму. У такого организма будут присутствовать три клона клеток: с нормальным кариотипом, трисомией и моносомией.

«Анафазное отставание». Утрата отдельной хромосомы (моносомия) может иметь место во время анафазы, когда одна хромосома может отстать от остальных. Если это происходит на первых стадиях дробления, формируется мозаицизм, при котором в организме имеются два клона клеток с нормальным кариотипом и моносомией.

При полиплоидизации в каждой клетке геном представлен более чем дважды. У человека обнаружены триплодия, при которой число хромосом равно 3п = 69 и тетраплоидия, при которой число хромосом равно 4п = 96.

Характерные клинические проявления аутосомных синдромов обусловлены незначительными по размеру хромосомными сегментами. Трисомия по сегменту 21q21 связана с характерными фенотипическими проявлениями синдрома Дауна, трисомия по сегменту 18q11 - синдрома Эдвардса, утрата сегмента 5р15 - синдрома «кошачьего крика»

3. Трисомии

Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 21-й, 13-й и 18-й паре хромосом.

Синдром Дауна (синдром трисомии 21) - самая частая форма хромосомной патологии 1:750.

Риск рождения ребенка с болезнью Дауна повышается с возрастом матери из-за увеличения вероятности нерасхождения хромосом: если у матери до 20 лет частота рождения таких детей составляет 0,003%, то у матерей старше 45 лет более 4%.

Роль отца в возникновении хромосомных аномалий рассматривается во взаимосвязи с влиянием ряда факторов окружающей среды, в том числе и алкоголизма и курения. Изучается также роль возраста отцов.

При оплодотворении дисомной по 21-й хромосоме гаметы рождается ребенок с трисомией-21. Величина риска зависит от пола родителя-носителя. Если носителем является мать, то величина риска достигает 10%, если отец, то риск обычно не превышает 2%.

Среди факторов риска трисомии-21, помимо возраста родителей, имеют значение частые выкидыши в анамнезе, рентгеновское облучение, применение различных лекарственных препаратов за год до зачатия, тяжелые заболевания у родителей, применение оральных противозачаточных препаратов.

Диагностика данного синдрома не вызывает особых трудностей. Важной проблемой в настоящее время является коренное изменение общественного мнения и мнения специалистов относительно обучаемости этих детей, необходимости развивающего обучения и интеграции в среду здоровых сверстников, важности разработки и реализации специальных программ по их социальной адаптации и творческому развитию

Цитогенетически: - представлен простой трисомией (94% случаев)

- транслокационной формой или мозаичной (4% и 2%)

За проявление фенотипических признаков отвечает лишь небольшой участок длинного плеча 21-й хромосомы (21q+), и независимо от механизма удвоения развивается типичная клиническая картина.

У детей характерные черепно-лицевые аномалии: уплощение затылка, эпикант (вертикальная кожная складка внутреннего угла глазной щели), монголоидный разрез глаз, кроткий нос, большой высунутый язык, деформированные ушные раковины, короткие и широкие пальцы, поперечная складка ладони, толстые губы, высокое нёбо, неправильный рост зубов, короткая шея. Часто встречаются пороки развития внутренних органов (сердца, ЖКТ).

Характерна умственная отсталость, преимущественно имбецильность (65-90%), дебильность и идиотия. Средняя продолжительность жизни ниже 36 лет. хромосомный геномный мутация трисомия

Роль хромосомного дисбаланса в патогенезе болезни Дауна рассматривается в аспекте концепции преждевременного старения организма. При болезни Дауна диагностируются признаки, типичные для стареющего организма (сходная картина при болезни Альцгеймера). Преждевременное старение больных с синдромом Дауна имеет генетическую основу (подтверждается преждевременным старением матерей у больных детей Дауна и высокой частотой болезни Альцгеймера в семьях лиц, с болезнью Дауна по сравнению с общей популяцией).

Синдром Патау

К геномным мутациям относится также трисомия-13 синдром Патау. Встречается синдром с частотой 1 : 6000 новорожденных. Дети рождаются с истинной пренатальной гипотрофией. В 50% случаев беременность осложняется многоводием. Типичным признаком является расщелина губы и нёба. Как правило, дети страдают полидактилией. Характерны пороки развития органов зрения: катаракта, микрофтальмия, анофтальмия, циклопия. Череп неправильной формы, возможна тригоноцефалия, узкие глазные щели, запавшее переносье, деформированные низко расположенные ушные раковины, дефекты скальпа. Отмечаются флексорное сгибание костей, «стопа-качалка», пороки внутренних органов: врожденные пороки сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.

Продолжительность жизни резко снижена (95% детей погибает в возрасте до года). В развитых странах отмечается тенденция к увеличению продолжительности жизни таких больных: 15% детей доживают до пятилетнего возраста и 2-3% до десятилетнего возраста. Во всех случаях отмечается выраженное психическое недоразвитие.

Помимо трисомной (75%), встречаются транслокационная (20%) и мозаичная (5% ) формы.

Синдром Эдварса (синдром трисомии 18). Частота встречаемости 1: 7.000. Чаще рождаются у пожилых матерей (риск для женщин старше 45 - 0,7%). Простая трисомия встречается у мальчиков и девочек. У девочек чаще. Дети рождаются с низким весом. Аномалии многообразны. Характерные симптомы: выступающий затылок, тонкие переносица и спинка носа, недоразвитие нижней челюсти, «птичий профиль», деформированы ушные раковины, тяжелые пороки развития внутренних органов (чаще сердца). Дети умирают в раннем возрасте. До года доживают 10%. Все больные отстают в умственном развитии.

Синдром де Груши - моносомия 18р. Частота встречаемости 1: 60.000. Ребенок рождается в срок, но с небольшой массой тела. В дальнейшем маленький рост, микроцефальная форма черепа, круглое лицо. Часто очаги облысения или тотальная алопеция. Деформация зубов и ушных раковин, пупочная и паховая грыжи, мышечная гипотония, аномалии кистей рук и пальцев. У мальчиков недоразвиты половые органы. Резкое снижение продолжительности жизни у больных с грубой мозговой патологией. Реже - более легкие формы интеллектуального дефекта с нормальной продолжительностью. Характерно сочетание умственной отсталости с судорожным синдромом и речевыми расстройствами.

Цитогенетически: помимо делеции, возможны транслокационные мозаичные варианты.

Синдром Лежена - моносомия 18q, или синдром 18q. Делеция длинного плеча хромосомы 18. Частота встречаемости 1:60000. Девочки рождаются чаще в 1,5 раза. Ранний синдром: мышечная гипотония - ребенок лежит на спине в позе «лягушки». Микроцефалия, уплощенное лицо с выступающим подбородком. Пороки развития зрительной системы. Дефект зрения и интеллекта (коломбы, косоглазие, птоз, нистагм, пониженная острота зрения, атрофия зрительных нервов), сужение или атрезия наружных слуховых проходов. Недоразвитие половых органов, пороки сердца, почек. Интеллектуальные нарушения от легкой (пограничная недостаточность и даже норма) до олигофрении в степени идиотии.

Частичные трисомии

Синдром Реторе - синдром трисомии по короткому плечу 9-хромосомы. (9р+) - наиболее частая форма частичных трисомий.

Характерна умственная отсталость, задержка роста, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, глубокопосаженные глаза, опущенные уголки рта, нос с округлым кончиком, низкорасположенные оттопыренные ушные раковины, недоразвитие ногтей, пятна на коже цвета «кофе с молоком», эпикант, косоглазие, короткая шея, сколиоз, врожденный порок сердца. Прогноз - сравнительно благоприятный - описаны больные, достигшие преклонного возраста. Умственная отсталость у всех больных. Интеллектуальный дефект отмечается до глубокой, эмоциональной лабильности. Цитогенетический вариант - транслокационный, «свободная» трисомия, мозаицизм.

4. Частичные моносомии

Синдром Вольфа - Хиршхорна - (4р-) - делеция короткого плеча хромосомы 4. Частота встречаемости 1:100 000. Дети рождаются у молодых родителей, доношенные, но с массой меньше 2000 г. Задержка физического и психомоторного развития. Умеренная микроцефалия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные, низкорасположенные ушные раковины, гипотония мышц, судорожные припадки, расщелина верхнего неба и зуба, деформация стоп, аномалии глазных яблок, эпикант, маленький рот, пороки сердца, почек - большинство умирает на первом году жизни. Максимальный возраст 25 лет.

Синдром Орбели - (13q-) делеция длинного плеча 13 хромосомы, сегментов 13q 22- q31. Частота не установлена.

Дети рождаются с низким весом, аномалиями всех систем органов. Микроцефалия, отсутствие носового выреза (лоб переходит в нос). Эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое нёбо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Поражение глаз (липерофтальмия, анофтальмия, косоглазие, катаракта), опорно-двигательного аппарата (короткая шея, гипо или аплазия первого пальца кисти и пяточной кости). Атрезии прямой кишки, пороки сердца, почек, головного мозга. Характерна глубокая олигофрения, возможны судороги, потери сознания. Большинство погибает на первом году жизни.

Синдром «кошачьего крика» (5р- ) - делеция короткого плеча 5-й хромосомы. Частота встречаемости 1:50.000. Наиболее характерен специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье, лукообразное лицо, мышечная гипотония, умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные ушные раковины, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, косоглазие. Наиболее постоянный признак - «кошачий крик» - обусловлен изменением гортани: сужением, мягкостью хрящей отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшение надгортанника. Изменения других органов и систем не специфичны. Продолжительность жизни снижена, только 14% больных переживают возраст 10 лет. Выраженная умственная отсталость отмечается во всех случаях. Среди детей с глубокой умственной отсталостью на эту патологию приходится 1% всех случаев.

5. Аномалии в системе половых хромосом

Синдром Клайнфелтера. Частота встречаемости 1:400-1:500. Характеризуется увеличением числа Х-хромосом в клетках мужского организма.

Кариотип: 47,ХХУ, 48,ХХХУ, 47,ХХХХУ и др. Клинические признаки не выявляются до возраста полового созревания. Далее проявляются задержкой полового созревания и отсутствием вторичных половых признаков. Фенотип мужской, женский тип телосложения, недоразвитие наружных половых органов, слабое оволосение на лобке, в подмышечных впадинах, лице, патологические мутации голоса. Высокий рост, длинные руки и ноги. Интеллект снижен. Больные бесплодны.

У0 и 00 - зиготы нежизнеспособны.

ХУ - нормальный мужской организм, его особенность в том, что обе половые хромосомы он получил от отца.

ХХ/ - нормальный женский организм, но обе половые хромосомы получены от матери.

Иногда возможны случаи увеличения количества У-хромосом: ХУУ, ХХУУ и др. Эти больные имеют признаки синдрома Клайнфелтера, высокий рост (в среднем 186 см) и агрессивное поведение. Могут быть аномалии зубов и костной системы. Половые железы развиты нормально. Чем больше в наборе У-хромосом, тем значительнее снижение интеллекта. С накоплением Х-хромосом степень интеллектуальной недостаточности возрастает.

ХО - Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х). Встречается с частотой 1:800-1:1000. Кариотип 47 ХХУ. Женский организм с мужеподобным телосложением. Недоразвиты первичные и вторичные половые признаки. В 75% случаев наблюдается умственная отсталость. У таких женщин нарушена функция яичников. Иногда такие женщины могут иметь детей. Повышен риск заболевания шизофренией. Половой инфантилизм, снижен рост, короткая шея с крыловидными складками, низкий рост волос на шее, короткая грудная клетка. Эффективно раннее гормональное лечение.

ХХХ - Синдром трисомии Х (47,ХХХ). Частота встречаемости 1:800 - 1:1000 новорожденных девочек. При рождении синдром не диагностируется, т.к. клиническая картина не специфична.

Женский организм с мужеподобным телосложением. Недоразвиты первичные и вторичные половые признаки. В 75% случаев наблюдается умственная отсталость. У таких женщин нарушена функция яичников. Иногда такие женщины могут иметь детей. Повышен риск заболевания шизофренией.

Нередко выявляются более выраженные речевые нарушения. С увеличением числа хромосом (48, ХХХХ; 49,ХХХХХ и т.д.) количественная выраженность аномалий развития, в том числе умственной отсталости возрастает.

Синдром 47, ХУУ встр ечается с частотой 1:1000 новорожденных мальчиков. Может отмечаться фенотипическое сходство с синдромом Клайнфелтера: высокий рост, евнуховидность. Неглубокая умственная отсталость в 30-40% больных. Возможны эмоционально-волевые нарушения: дисфония, повышенная возбудимость, агрессивные разряды, расторможенное влечение. Половая функция не страдает.

Описаны более редкие варианты 48, ХУУУ; 49, ХУУУУ. С увеличением числа У степень умственной отсталости возрастает.

Диагностика хромосомных болезней осуществляется с помощью цитогенетического анализа. Проводится пренатальная диагностика, с помощью которой можно обнаружить хромосомную аномалию ещё до рождения ребенка с помощью амниоцентеза на 14-16-й недели беременности.

Основная литература

Дополнительная:

1. Асанов А.Ю.Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей: учеб. пособие для вузов. Москва: Академия, 2003.

2. Гайнутдинов И.К. Медицинская генетика. Москва: Дашков и К, 2008.

3. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика: учеб. пособие для вузов. Новосибирск: Сиб. Унив. Изд-во, 2006.

4. Мастюкова Е.М., Московкина А.Г. Основы генетики (клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии). Москва: Владос, 2007.

5. Заяц Р.Г., Рачковская И.В. и др. Общая медицинская генетика. - Ростов-на-Дону.: «Феникс», 2002.

6. Клаг У.С. Основы генетики /Уильям С. Клаг, Майкл Р. Каммингс; пер. с англ. А. А. Лушниковой, С. М.Мусаткина. Москва: Техносфера, 2007.

7. Топорнина Н.А. Генетика человека: практикум для вузов. Москва: Владос, 2001.

Размещено на Allbest.ru