Рання діагностика гіпоксично-ішемічного ушкодження центральної нервової системи у недоношених дітей та профілактика несприятливих наслідків

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

НАЦІОНАЛЬНОЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

УДК: 616-07:616.152.21:616.8:616-053.32:616-084

14.01.10 - педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

РАННЯ ДІАГНОСТИКА ГІПОКСИЧНО-ІШЕМІЧНОГО УШКОДЖЕННЯ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ У НЕДОНОШЕНИХ ДІТЕЙ ТА ПРОФІЛАКТИКА НЕСПРИЯТЛИВИХ НАСЛІДКІВ

Кислова Юлія Олексіївна

Київ - 2010



Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім.М.І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент Яблонь Ольга Степанівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії № 1

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Шунько Єлизавета Євгенівна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри неонатології

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Кирилова Людмила Григорівна, ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» (м. Київ), керівник відділення дитячої психоневрології

Захист дисертації відбудеться « 22 » грудня 2010 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 при ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий « 12 » листопада 2010 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Однією з важливих проблем сучасної неонатології є виходжування недоношених новонароджених з огляду на високі показники захворюваності (812,2 на 1000 народжених живими) та показники неонатальної, малюкової смертності цієї категорії дітей. В структурі неонатальної захворюваності провідне місце (47,0 %) займає перинатальне гіпоксично-ішемічне ушкодження центральної нервової системи (ЦНС) (Т.К.Знаменська і співавт, 2006; Є.Є.Шунько, 2007; N.Ambalavanan et al, 2006).

Значущість цієї патології не вичерпується неонатальним періодом. У відновному періоді у недоношених дітей виникають психоневрологічні розлади, пов'язані з гіпоксично-ішемічним ушкодженням головного мозку: від затримки психомоторного розвитку до тяжких форм дитячого церебрального паралічу (ДЦП), що супроводжується порушенням когнітивного розвитку, руховими розладами, судомами та іншим (Ю.И.Барашнев, 2002; Л.Г.Кирилова, 2004; В.Ю.Мартинюк, 2006; K.M.Tomashek et al, 2006).

Особливою проблемою є відсутність ранніх діагностичних критеріїв гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених дітей, визначення тяжкості ушкодження головного мозку вже в неонатальному періоді, встановлення прогнозу. В наш час з'явились нові можливості оцінки змін морфо-функціонального стану ЦНС недоношених дітей шляхом застосування інформативних неінвазивних технологій, таких як нейросонографія (НСГ), магнітно-резонансна томографія (МРТ) (Н.Н.Володин, 2009; S.A.Back, 2007). Суттєво розширився спектр лабораторних досліджень (імунохімічне визначення нейроспецифічних білків), однак питання, якою мірою вони можуть бути застосовані для діагностики у недоношених новонароджених залишається відкритим.

Викликає труднощі клінічна діагностика психомотороного розвитку (ПМР) недоношених дітей. Недостатність знань щодо особливостей ПМР недоношених дітей в залежності від гестаційного віку та ушкодження ЦНС перешкоджає проведенню диференційного діагнозу між органічним ушкодженням ЦНС та затримкою фізіологічного розвитку у відповідності до постконцептуального віку (Е. С. Сахарова, 2004).

Сьогодні існує певний дисонанс між високими технологіями інтенсивної терапії в неонатальному періоді недоношених дітей і наступним їх диспансерним спостереженням в загальній амбулаторно-поліклінічній мережі. Тому актуальним залишається питання удосконалення системи диспансерного спостереження за цією категорією дітей.

Своєчасна діагностика церебральних порушень та раннє відновне лікування - це профілактика інвалідності. Впровадження комплексу профілактичних технологій, що направлені на попередження хронізації патологічного процесу та мінімізацію несприятливих наслідків гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС дозволяє зменшити частоту стійких порушень стану здоров'я і навіть вивести з стану інвалідності до 30,0 % дітей (Г. А. Самсигіна, 2005).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт кафедри педіатрії №1 Вінницького національного медичного університету ім.М.І.Пирогова МОЗ України і є фрагментом НДР: «Клініко-епідеміологічна характеристика і прогнозування захворювання у дітей різного віку» (державний реєстраційний № 0104U010186).

Мета роботи - удосконалення ранньої діагностики гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених дітей та розробка лікувально-профілактичних заходів для зменшення частоти органічного ушкодження нервової системи.

Завдання дослідження.

1. Дослідити вплив пре- і перинатальних чинників ризику на виникнення ушкодження головного мозку у недоношених дітей.

2. Встановити особливості клінічного перебігу гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених дітей.

3. Оцінити діагностичне значення змін головного мозку, виявлених за допомогою нейровізуалізуючих методів дослідження (НСГ, МРТ) в залежності від маси тіла при народженні (менше та більше 1500 г).

4. Дослідити ранні маркери гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених дітей на підставі визначення в сироватці крові нейронспецифічної енолази (NSE), нейротрофічного фактору головного мозку (BDNF) та васкулоендотеліального фактору росту (VEGF).

5. Встановити предиктори формування несприятливих наслідків патології нервової системи (затримки психомоторного розвитку, ДЦП).

6. Удосконалити ефективність профілактичних заходів щодо попередження несприятливих наслідків патології ЦНС у недоношених новонароджених шляхом оптимізації диспансерного спостереження, медикаментозного та немедикаментозного впливу.

Об'єкт дослідження. Гіпоксично-ішемічне ушкодження ЦНС у недоношених дітей.

Предмет дослідження. Чинники ризику, клінічна симптоматика гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених дітей, структурні зміни головного мозку, виявлені при НСГ, МРТ, показники нейроспецифічних білків, лікувально-профілактичні заходи.

Методи дослідження: загальноклінічні, оцінка психомоторного розвитку недоношених дітей за шкалами тесту Бейлі, лабораторна діагностика, методи нейровізуалізації (НСГ, МРТ), статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше, починаючи з постконцептуального віку 36-37 тижнів за показниками модифікованого тесту Бейлі, досліджені особливості психомоторного розвитку недоношених дітей. перинатальний мозок недоношений дитина

Доведено, що дослідження структур головного мозку в неонатальному періоді за допомогою магнітно-резонансної томографії є суттєво більш інформативним, ніж проведення нейросонографії.

Вперше вивчені нейротрофічний фактор головного мозку та васкулоендотеліальний фактор росту у сироватці крові недоношених дітей з гіпоксично-ішемічним ушкодженням ЦНС в динаміці, встановлена їх діагностична значущість як маркерів тяжкості ушкодження головного мозку.

Встановлені предиктори формування несприятливих наслідків гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС на підставі виявлених на МРТ структурних змін головного мозку та динамічного визначення в сироватці крові нейронспецифічної енолази, нейротрофічного фактору головного мозку.

Доведено ефективність раннього відновного лікування недоношених дітей з гіпоксично-ішемічним ушкодженням ЦНС при поєднанні нейропротектору (Цераксон®) та стимулюючого масажу, починаючи з 10 доби життя та/або постконцептуального віку 32 тижні.

Практичне значення отриманих результатів. Для практичної охорони здоров'я запропоновані модифіковані шкали тесту Бейлі, які дозволяють провести ранню оцінку психомоторного розвитку недоношених дітей, починаючи з постконцептуального віку 36-37 тижнів. Встановлені предиктори формування віддалених несприятливих наслідків гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених дітей: низькі значення індексів когнітивного та моторного розвитку, ознаки ушкодження головного мозку на МРТ (витончення білої речовини мозку, кістозно-гліозні зміни, вентрикуломегалія, ушкодження мозочка), підвищення рівня нейронспецифічної енолази та низькі значення нейротрофічного фактору головного мозку у сироватці крові на 5-7 добу життя та на 4 тижні.

Впровадження результатів досліджень в практику. Результати дослідження впроваджені в практичну роботу лікувальних закладів м. Вінниці, Хмельницького, Тернополя, Полтави, в навчальний процес на кафедрі педіатрії № 1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним завершеним науковим дослідженням. Автором самостійно проведено вивчення та узагальнення наукової літератури, визначені мета та завдання дослідження, виконані всі розділи дисертації, сформульовані основні положення та висновки, науково обґрунтовані практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці та виступи на конференціях. Особисто здобувачем проведено клінічні спостереження, аналіз результатів клінічних, лабораторних, інструментальних досліджень із застосуванням сучасних статистичних методів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені та обговорені на: 45 університетській науково-практичній конференції молодих вчених «Актуальні питання експериментальної клінічної та профілактичної медицини» (Вінниця, 2009), науково-практичній конференції «Дихальна підтримка новонароджених та інші актуальні питання неонатології» (Львів, 2009), всеукраїнській науково-практичній конференції «Проблеми впровадження принципів доказової медицини в клінічну педіатрію та неонатологію» (Вінниця, 2009), V конгресі неонатологів України «Актуальні питання неонатології» (Київ, 2010), науково-практичній конференції «Новітні технології в педіатричній науці, практиці та освіті», присвяченій пам'яті академіка АМН України Б.Я. Резника (Одеса, 2010), 3-му науково-практичному симпозіумі «Перинатальна медицина та безпечне материнство» (Саки, 2010).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 12 наукових працях, з них - 4 статті у фахових журналах, затверджених ВАК, 8 робіт - у матеріалах з'їздів, конференцій, конгресів, форумів. Подана заявка на корисну модель "Спосіб діагностики порушень когнітивного розвитку у недоношених дітей" (реєстраційний номер u201006365).

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 163 сторінках тексту, складається з вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Перелік використаних джерел налічує 266 посилань та займає 28 сторінок. Робота ілюстрована 44 таблицями і 5 рисунками, які займають 29 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Програма дослідження складалась з 5 етапів, кожен з яких включав конкретні завдання.

Перший етап передбачав дослідження наукової медичної літератури, мета-аналізів, системних оглядів, електронних баз даних.

Другий етап включав визначення мети та завдань, об'єкта та предмету досліджень, обґрунтування методів та обсягу дослідження.

Третій етап включав клінічну характеристику недоношених дітей, метою якої була оцінка особливостей перебігу пре- і перинатального гіпоксично-ішемічного ушкодження мозку в неонатальному періоді, аналіз чинників ризику виникнення патології, проведення загальноприйнятих та спеціальних лабораторних, інструментальних досліджень.

В групу дослідження були включені 125 недоношених дітей з гестаційним віком менше 34 тижнів гестації, які отримували лікування у Вінницькому обласному неонатальному центрі з приводу гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС. Критеріями виключення були вроджені вади розвитку, пологова травма, нейроінфекції.

Оцінку тяжкості ушкодження нервової системи у недоношених дітей в неонатальному періоді проводили комплексно з урахуванням:

1. Неврологічної симптоматики та дисфункції інших органів та систем.

2. Результатів ультразвукового дослідження головного мозку - НСГ. Дітей, що знаходилися у відділенні анестезіології та інтенсивної терапії на ШВЛ, обстежували за допомогою портативного ультразвукового апарата My Lab 25, а при покращенні стану - на ультразвуковій системі HD II XE «Philips» за допомогою секторальних датчиків із частотою коливань 7-7,5 МГц. В динаміці НСГ всім дітям проводили на 1, 3-4, 5-6 тижнях життя.

Ішемічні зміни в головному мозку за даними НСГ оцінювали у відповідності з класифікацією перивентрикулярної лейкомаляції за L.S. de Vries (1987), тяжкість пери-/інтравентрикулярних крововиливів визначали за L. Papille et al (1985).

3. Результатів оцінки ПМР за тестом Бейлі в постконцептуальному віці 36-37 тижнів, який включає шкали моторного, когнітивного розвитку. Кожна із шкал містить набір завдань, які обираються в залежності від постконцептуального віку дитини (N. Bayley, 1993). Нами вперше проводилась оцінка ПМР за тестом Бейлі у такому ранньому віці, що змусило нас провести відповідну його модифікацію (скорочення кількості завдань до 10). При цьому розраховуються індекси когнітивного розвитку (ІКР) та моторного розвитку (ІМР), які оцінюються в балах. Оцінка менше 69 балів вказує на значну затримку розвитку, від 70 до 84 - помірні порушення, 85-114 - розвиток відповідає віку, більше 115 - випереджаючий розвиток.

4. Результатів МРТ головного мозку, яке виконували дітям із тяжким гіпоксично-ішемічним ушкодженням ЦНС після стабілізації стану дитини та досягненні маси тіла більше 2 кг і в динаміці у 6-8 місяців скоригованого віку. Дослідження проводили у відділенні променевої діагностики Вінницької обласної лікарні ім. М. І. Пирогова, за допомогою системи Gyroscan Intera (Philips) в режимах Т1, Т2 та FLAIR в аксилярній, сагітальній, фронтальній проекціях з індукцією 0,5 тесла.

5. Визначення вмісту нейроспецифічних білків сироватки крові (нейронспецифічної енолази, васкулоендотеліального фактору росту, нейротрофічного фактору головного мозку), яке проводили твердофазним імуноферментним методом з використанням стандартних наборів «Neuron-specific enolase Enzyme Immunoassay Test kit» фірми «DIA» (США), «Human VEGF» фірми «Invitrogen» (Канада), «Human BDNF» фірми «RDS» (США) у відповідності до інструкцій фірми-виробника. Проби крові для визначення концентрації в сироватці крові нейроспецифічних білків були отримані на 5-7 добу життя та в динаміці - на 21-28 добу життя.

На четвертому етапі проводили диспансерне спостереження до 18 місяців скоригованого віку за дітьми, включеними в дослідження. Здійснювали детальне клінічне обстеження, оцінювали когнітивний (КР) та моторний (МР) розвиток дитини з використанням тесту Бейлі, оцінювали показники фізичного розвитку. При необхідності до обстеження залучали інших фахівців (невролога, нейрохірурга, окуліста), а також застосовували лабораторні методи обстеження, НСГ.

На п'ятому етапі в залежності від отриманих результатів диспансерного спостереження та оцінки когнітивного і моторного розвитку в скоригованому віці 18 місяців діти були розподілені на 3 групи:

1 група - 17 дітей з тяжким ушкодженням ЦНС, яке клінічно маніфестувало у вигляді дитячого церебрального паралічу, гідроцефалії.

2 група - 42 дитини з ушкодженням ЦНС середньої тяжкості, яке клінічно маніфестувало у вигляді затримки КР та МР;

3 група - 66 дітей, КР, МР та фізичний розвиток яких відповідав віку та які не мали хронічних захворювань - група порівняння.

В кожній з груп пацієнти були розподілені на 2 підгрупи в залежності від маси тіла при народженні: з масою тіла менше 1500 г та більше 1500 г.

Статистичну обробку отриманих даних проводили з використанням програмного пакету «Microsoft Excel XP», застосовуючи методи варіаційної статистики. За допомогою методів параметричної статистики здійснювали: перевірку гіпотез щодо рівності генеральних середніх з використанням t-критерію Стьюдента; генеральних дисперсій - із використанням критерію Фішера з рівнем значимості, прийнятим у медицині (0,05). Для визначення взаємозв'язків між окремими показниками застосовували методи кореляційного аналізу. Аналіз характеристик діагностичних тестів включав розрахунок чутливості, специфічності та прогностичного значення тесту.

Результати досліджень та їх обговорення. Результати дослідження анамнезу матерів дітей з ушкодженням ЦНС дозволив виявити чинники, які впливають на формування патології нервової системи у недоношених дітей. Так, встановлено, що 42,8 % матерів дітей з ушкодженням ЦНС середньої тяжкості (р<0,05) та 29,4 % - з тяжким ушкодженням мозку були старшими 35 років проти 18,2 % матерів дітей групи порівняння.

У матерів дітей із тяжким ушкодженням ЦНС під час попередніх вагітностей частіше спостерігалися мимовільні викидні (47,0 %) та штучні аборти (41,2 %) проти 16,7 % у матерів дітей групи порівняння (р<0,05).

При теперішній вагітності у матерів дітей з тяжким ушкодженням ЦНС частіше діагностували хронічну плацентарну недостатність (17,6 проти 1,5 % у матерів дітей групи порівняння, р0,05), зокрема у матерів дітей з масою тіла <1500 г - 28,6 % (р0,05).

Під час пологів у матерів дітей з ушкодженням ЦНС середньої тяжкості та масою тіла <1500 г встановлено високу частоту передчасного відшарування плаценти (30,5 % при відсутності такого показника у групі порівняння, р0,01).

Дослідження перебігу неонатального періоду у недоношених дітей з тяжким та середньої тяжкості ушкодженням ЦНС та масою тіла <1500 г показало, що найчастіше було діагностовано респіраторний дистрес-синдром, зокрема такий, що ускладнився пневмонією (42,8 та 69,6 % відповідно, проти 73,9 % у групі порівняння), у кожної другої дитини з тяжким та третьої - з ушкодженням ЦНС середньої тяжкості (42,8 та 39,1 % відповідно, проти 39,1 % у групі порівняння) діагностували неонатальну жовтяницю, у 28,6 % дітей з тяжким ушкодженням ЦНС виникла ретинопатія недоношених (проти 13,1 % у групі порівняння, р>0,05). У 17,4 % дітей з ушкодженням ЦНС середньої тяжкості мала місце кардіопатія при відсутності такої у дітей групи порівняння (р<0,05).

У дітей з масою тіла >1500 г і тяжким ушкодження ЦНС у неонатальному періоді достовірно частіше діагностували пневмонію, ускладнену ателектазом (20,0 % при відсутності такого показника у групі порівняння, р<0,05), кожна третя дитина перенесла респіраторний дистрес-синдром, вроджену пневмонію (30,0 проти 16,3 % у групі порівняння, р>0,05).

Таким чином, факторами ризику гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС можна вважати: вік матері старше 35 років, наявність в анамнезі абортів та мимовільних викиднів, хронічну плацентарну недостатність під час теперішньої вагітності. Ці чинники мають високу специфічність (66,7 - 98,5 %) та прогностичне значення (82,2 - 88,0 %).

За отриманими нами даними, середня оцінка за шкалою Апгар на 1 та 5 (4,5±0,5, 6,1±0,4 у дітей 1 групи, 5,1±0,2, 6,5±0,2 у дітей 2 групи та 6,1±0,2, 7,1±0,1 у дітей 3 групи, р>0,05) хвилинах та синдром пригнічення ЦНС (76,5 та 61,9 % проти 71,2 % у дітей групи порівняння, р>0,05) не мали достовірних відмінностей в досліджуваних групах дітей.

Оскільки за допомогою лише клінічного спостереження оцінити тяжкість ушкодження ЦНС досить складно, тому ми вирішили дослідити ПМР дітей з використанням тесту Бейлі, який дозволяє виявити як значні порушення когнітивного та моторного розвитку, так і транзиторні відхилення та порівняти отримані значення в динаміці.

За результатами стандартних оцінок за модифікованим нами відповідно віку тестом Бейлі в постконцептуальному віці (ПКВ) 36-37 тижнів встановлено: у групі з тяжким ушкодженням мозку як з масою тіла менше, так і більше 1500 г найбільша частка дітей із значним відставанням у когнітивному розвитку - 57,1 та 40,0 % проти 17,4 та 4,6 % у групі порівняння, (р0,05) відповідно. У дітей з ушкодженням ЦНС середньої тяжкості та масою тіла 1500 г найчастіше діагностували помірну затримку КР (78,9 проти 51,2 % у групі порівняння, р0,05).

Аналогічні закономірності в ПКВ 36-37 тижнів ми встановили і щодо показників моторного розвитку обстежених дітей.

При порівняльному аналізі рівня КР та МР недоношених дітей з масою тіла 1500 г в різні вікові періоди ми встановили, що в скоригованому віці 3 місяці у групі з тяжким ушкодженням мозку кількість дітей із значеннями ІКР та ІМР 69 збільшилась до 83,3 % (проти 57,1 % в ПКВ 36-37 тижнів р0,01). У групі з ушкодженням ЦНС середньої тяжкості на 3,0 % збільшилась кількість дітей із відставанням у когнітивному розвитку, відсутні діти із значною затримкою (ІКР69) та збільшилась кількість дітей із відповідністю КР та МР віку (значення ІКР та ІМР 85-114): 23,5 та 29,4 % проти 13,1 та 8,7 % в ПКВ 36-37 тижнів відповідно.

Показники динаміки КР та МР недоношених дітей, народжених з масою тіла 1500 г, у скоригованому віці 3 місяці не відрізняються від таких у недоношених дітей, народжених з масою тіла 1500 г.

Подальше диспансерне спостереження за дітьми, включеними в дослідження, до 18 місяців скоригованого віку показало, що у дітей з тяжким ушкодженням ЦНС спостерігаються негативні тенденції у КР та МР, які після 3 місяців набувають ще більшої сили. Поступово збільшується відсоток дітей із значним відставанням у КР (6 місяців - 75,0 %, 9 місяців - 93,7 %, 12 місяців і далі - 100,0 %) та МР (6 місяців - 81,3 %, 9 місяців - 93,7 %, 12 місяців і далі 100,0 %) (рис.1).

У дітей з ушкодженням мозку середньої тяжкості до 9 місяців намітились позитивні зрушення у показниках КР та МР: збільшився відсоток дітей із розвитком відповідно віку (КР - від 37,5 % у 6 місяців до 50,0 % у 9 місяців; МР - від 37,5 до 46,2 % відповідно) та зменшився відсоток дітей із значеннями ІКР та ІМР69 до 7,7 %. Після 9 місяців КР та МР набувають зворотної спрямованості: кількість дітей із помірною затримкою КР та МР поступово збільшується - 51,8 і 62,9 % відповідно у скоригованому віці 12 місяців та 55,2 % у скоригованому віці 18 місяців.

Таким чином, у віці 3 місяців ми можемо говорити про наявність критичного періоду у розвитку недоношених дітей з пре- і перинатальним ушкодженням ЦНС, що характеризується зниженням показників або ж відсутністю значного приросту когнітивних та моторних навиків. У дітей з тяжким ушкодженням мозку після 3 місяців і до 18 місяців скоригованого віку ми встановили поступове формування значного відставання як у формуванні когнітивних, так і моторних навичок.

За результатами оцінки КР та МР в ПКВ 36-37 тижнів недоношені діти з тяжким ушкодженням мозку частіше мали значення ІКР та ІМР<69. Ці показники з високою позитивною прогностичною цінністю ІКР - 81,8 % та ІМР - 80,0 % при специфічності (96,9 %) та чутливості (52,9 та 47,1 % відповідно) свідчать про формування несприятливих віддалених наслідків в скоригованому віці 18 місяців.

При аналізі даних НСГ в ранньому неонатальному періоді ми встановили, що у дітей з тяжким ушкодженням мозку та масою тіла <1500 г та дітей з ушкодженням ЦНС середньої тяжкості та масою тіла >1500 г переважали внутрішньошлуночковий крововилив ІІІ ст. - 42,8 та 15,8 % відповідно та перивентрикулярна гіперехогенність - 42,8 та 31,6 % відповідно.

В динаміці при проведенні НСГ на 4 тижні життя у 28,6 % дітей з тяжким ушкодженням ЦНС та масою тіла <1500 г внутрішньошлуночковий крововилив поширився на паренхіму мозку з розвитком паренхіматозного геморагічного інфаркту, при відсутності такого у дітей групи порівняння (р0,05).

Аналіз змін головного мозку на НСГ на 4 тижні життя у дітей масою тіла >1500 встановив вентрикуломегалію у 20,0 % дітей з тяжким ушкодженням мозку (проти 4,4 % у дітей групи порівняння, р0,05) та у 15,8 % - з ушкодженням ЦНС середньої тяжкості, при відсутності у дітей групи порівняння, р0,05.

Дослідження ушкодження мозку за допомогою НСГ на 4 тижні життя встановило, що у дітей з тяжким ушкодженням ЦНС та масою тіла >1500 г частіше мала місце перивентрикулярна гіперехогенність (20,0 %) та вентрикуломегалія у поєднанні з перивентрикулярною лейкомаляцією (30,0 %) при відсутності таких даних у дітей групи порівняння, (р0,01).

Таким чином, НСГ в неонатальному періоді є недостатньо інформативною у новонароджених з масою тіла менше 1500 г, оскільки дозволяє оцінити лише зміни макроструктури і ехогенності мозкової речовини. Так, у 42,8 % новонароджених з тяжким ушкодженням ЦНС та масою тіла <1500 г було діагностовано перивентрикулярну гіперехогенність, яка не мала прогностичного значення; у 28,6 % - внутрішньошлуночковий крововилив ІІІ ст., який в динаміці трансформувався у паренхіматозний геморагічний інфаркт.

За результатами МРТ головного мозку 24 недоношених дітей в ПКВ 33-40 тижнів було виявлено зменшення перивентрикулярного об'єму речовини мозку на рівні потиличних долей та нижніх рогів бічних шлуночків у 31,6 % дітей при відсутності таких даних за результатами НСГ (р<0,01). Симетричне ушкодження перивентрикулярної білої речовини мозку на рівні тім'яних та потиличних долей, бічних шлуночків кістозно-гліозного характеру встановлено у 52,6 % дітей за даними МРТ проти 10,5 % дітей з кістозною перивентрикулярною лейкомаляцією на НСГ (р<0,05). Аналіз стану шлуночкової системи мозку за допомогою МРТ виявив розширення бічних шлуночків головного мозку у 68,4 % дітей, це більше в порівнянні з даними НСГ (57,8 %). У 7 дітей з вентрикуломегалією було виявлено помірне (26,3 %) та значне розширення субарахноїдального простору (10,5 %) при відсутності таких змін на НСГ (р<0,05).

У 47,4 % недоношених дітей при проведенні МРТ виявлено поєднання вентрикуломегалії з кістозно-гліозними змінами. За допомогою НСГ було такі пошкодження було виявлено лише 10,5% дітей (р<0,05).

МРТ дозволила виявити зміни з боку мозочка, які не виявлялися на НСГ: у 5,3 % - крововилив в мозочок, у 10,5 % дітей гіпотрофія мозочку, у 21,1 % дітей виявлено зміни базальної цистерни: у вигляді її розширення та зменшення її розмірів, що може свідчити про гіпоплазію мозочка.

Слід зазначити, що у 15,8 % дітей при аналізі МР-томограм було виявлено наявність cavum septi pellucidi, що є нормальною анатомічною структурою у недоношених дітей, та відсутність інших патологічних змін головного мозку, що в подальшому було підтверджено клінічними дослідженнями (оцінка за тестом Бейлі) у 18 місяців скоригованого віку, які засвідчили нормальний когнітивний та моторний розвиток цих дітей. Разом з тим, за даними НСГ, у цих дітей було діагностовано перивентрикулярну неоднорідність та наявність гіперехогенних включень в порожнині бічного шлуночка.

Прогностичну значущість мають зміни на МРТ у ПКВ 33-40 тижнів: витончення білої речовини мозку, ушкодження мозочка та розширення субарахноїдального простору (100,0 при специфічності 100,0 %), кістозно-гліозні зміни (83,4 при специфічності 89,5 %), поєднання вентрикуломегалії з перивентрикулярною лейкомаляцією (81,9 при специфічності 89,5 %).

Аналізуючи МР-томограми головного мозку 5 недоношених дітей, виконаних в скоригованому віці 7,5 місяців, виявлено: у 1 дитини - виразна гідроцефалія, у 60,0 % дітей - помірне розширення бічних шлуночків та субарахноїдального простору (при відсутності таких даних на НСГ, р<0,05). У 40,0 % дітей наявні кістозно-гліозні зміни перивентрикулярної ділянки проти 20,0 % за результатами нейросонограми. Натомість співпадання висновків НСГ та МРТ було при діагностиці поренцефалічної кісти. Затримка мієлінізації була виявлена у 1 дитини.

Аналіз оцінок за тестом Бейлі у ПКВ 36 тижнів 24 недоношених дітей зі структурними змінами головного мозку, за даними МРТ, показав, що у 91,7 % дітей виявлено відставання у КР та МР, зокрема значна затримка КР та МР у 41,6 та 50,0 % недоношених немовлят відповідно. У скоригованому віці 18 місяців значна затримка КР та МР відмічена у 58,4 та 66,6 % дітей відповідно. Відповідність когнітивного та моторного розвитку віку дитини мала місце у 20,8 та 12,5 % таких дітей. Разом з тим у 1 (4,2 %) дитини ми діагностували випереджуючі темпи МР.

Таким чином, проведене дослідження КР та МР недоношених дітей зі структурними змінами головного мозку вказує на те, що субнормальні показники ІКР та ІМР (<69 балів) у недоношених дітей в постконцептуальному віці 36 тижнів в поєднанні з ознаками ушкодження головного мозку на МРТ (витончення білої речовини мозку, кістозно-гліозні зміни, вентрикуломегалія, ушкодження мозочка) є предикторами субнормальної когнітивної функції, рухових порушень у 18 місяців скоригованого віку.

Гіпоксично-ішемічне ушкодження ЦНС супроводжується каскадом патологічних реакцій, розвиток яких призводить до загибелі нервових клітин. Найбільш раннім маркером, який відображає смерть нейронів є визначення в сироватці крові нейронспецифічної енолази (NSE) (табл.1).

Проведене дослідження показало, що у дітей з тяжким ушкодженням ЦНС з масою тіла <1500 г значення NSE в сироватці крові на 5-7 добу життя збільшене у 4,5 рази (24,56,5 проти 5,41,2 нг/мл у дітей групи порівняння, р<0,05), а у дітей цієї ж групи з масою тіла >1500 г показник NSE перевищує значення дітей групи порівняння в 3 рази (23,65,1 проти 7,32,4 нг/мл, р<0,05).

По мірі стабілізації гемодинаміки та відновлення мікроциркуляції відбувається зниження початково підвищених значень NSE у дітей з ушкодженням мозку середньої тяжкості та дітей групи порівняння. При цьому у недоношених дітей з тяжким ушкодженням ЦНС процеси відновлення відбуваються повільніше і рівень NSE на 4 тижні життя залишається достовірно підвищеним і в 4,5-5 разів перевищує його значення у дітей групи порівняння як з масою тіла <1500 г (18,14,5 проти 4,10,7 нг/мл, р0,01), так і з масою тіла >1500 г (21,54,5 проти 4,20,6 нг/мл, р0,01).

Оцінка прогностичного значення NSE показала, що позитивна прогностична цінність значення NSE >24 нг/мл в сироватці крові на 5-7 добу життя складає 81,9 %, при специфічності - 93,4 %. На 28 добу життя значення NSE > 20,1 нг/мл в сироватці крові має позитивну прогностичну цінність та специфічність 100,0 %.

Оскільки одночасно із руйнуванням нервових клітин відбувається активація відновних механізмів з виходом в позаклітинний простір нейротрофічних та ростових факторів, ми проаналізували зміни значень цих показників в сироватці крові у недоношених дітей з ушкодженням мозку (табл.2).

Отримані дані свідчать, що у дітей, які мали важке ушкодження мозку, BDNF здійснює недостатню проективну дію: низькі значення BDNF як на 5-7, так і 28 добу життя відносно групи порівняння (р0,01), тобто низький рівень BDNF є прогностичним критерієм щодо виникнення інвалідизуючої патології (позитивна прогностична цінність - 87,5-100,0 % при чутливості - 70,0-80,0 % та специфічності - 93,4-100,0 %). В той же час у недоношених новонароджених із підвищеним в 2,5-5,5 рази показником BDNF в сироватці крові як на 5-7 добу життя, так і на 4 тижні при дії помірної гіпоксії-ішемії в подальшому не формуються структурні зміни ЦНС.

Наприкінці неонатального періоду погане трофічне забезпечення нейронів поєднувалося з низькою здатністю до відновлення ушкоджених капілярів: зменшення значення VEGF на 28 добу життя в 4 рази відносно показника групи порівняння (р0,05), що є прогностичним маркером віддалених несприятливих наслідків (позитивна прогностична цінність 75,0 % при чутливості 60,0%).

Кореляційний аналіз встановив наявність достовірного зворотного зв'язку середньої сили між значеннями NSE в сироватці крові на 5-7 добу життя і показниками маси тіла (r=-0,62, р0,05) та терміну гестації при народженні (r=0,64, р0,05). Прямий позитивний зв'язок середньої сили був встановлений між тривалістю штучної вентиляції легень та значенням NSE та VEGF в сироватці крові на 5-7 добу життя (r=0,59, r =0,89 відповідно, р0,05).

Дослідження зв'язку значень нейроспецифічних білків в сироватці крові на 5-7 добу життя та показників КР та МР показало наявність зворотного, середньої сили зв'язку між значеннями NSE та ІМР в ПКВ 36-37 тижнів (r=-0,61, р0,05), значення BDNF прямо корелювало із показниками ІКР в ПКВ 36-37 тижнів (r=0,35). Також було виявлено тісний зв'язок між показниками МР в скоригованому віці 18 місяців та значенням VEGF (r=0,61, р0,05).

Ми встановили наявність середньої сили зворотного зв'язку між рівнем NSE та VEGF (r=-0,57, р0,05) і між NSE з BDNF (r=-0,45) на 28 добу життя. Проведений кореляційний аналіз значень нейроспецифічних білків в сироватці крові на 28 добу життя з показниками КР та МР недоношених дітей в скоригованому віці 18 місяців встановив наявність достовірного кореляційного зв'язку між ІКР та значенням BDNF (r=0,58, р0,05), а із значенням NSE був встановлений середньої сили зворотній зв'язок (r=-0,52). Показники МР в скоригованому віці 18 місяців мали зворотну кореляцію зі значенням NSE (r=-0,41) та VEGF (r=-0,44).

Отримані дані вказують на зв'язок між підвищеною активністю процесів ушкодження головного мозку, низькою активністю відновних процесів (високі значення NSE та низькі BDNF в сироватці крові як на 5-7 добу, так і на 28 добу життя) та показниками ІКР та ІМР<69 в ПКВ 36-37 тижнів та скоригованому віці 18 місяців. Недостатня активність ангіогенезу у недоношених дітей з тяжким ушкодженням ЦНС супроводжується значним відставанням їх у моторному розвитку (ІМР<69) в скоригованому віці 18 місяців.

Дані, наведені вище, свідчать про формування у недоношених дітей з ушкодженням ЦНС вже в неонатальному періоді затримки ПМР. Отже такі діти потребують проведення ранніх профілактичних заходів. З цією метою ми пропонуємо додатково до базисної терапії включати призначення нейропротектору Цераксон® в дозі 0,5 мл 3 рази на добу, курсом 3 місяці з 1 тижня життя одночасно з проведенням раннього масажу (з 10 доби життя та/або досягнення недоношеними дітьми постконцептуального віку 32 тижні). Ми провели дослідження медичної ефективності запропонованих ранніх профілактичних заходів у 20 недоношених дітей з тяжким та середньої тяжкості ушкодженням ЦНС. Групу порівняння склали 16 недоношених дітей з тяжким та середньої тяжкості ушкодженням ЦНС, яким проводили лише базисну терапію.

Аналіз показника NSE в сироватці крові дітей, які отримували нейропротектор, встановив його зменшення в 4,4 рази на 4 тижні життя у порівнянні із значенням на 5-7 добу (4,1±0,45 проти 18,0±4,2 нг/мл, р<0,05). У групі порівняння не спостерігалось достовірного зниження показника (4,5±1,1 проти 8,8±1,9 нг/мл, р>0,05).

У дітей обох дослідних груп у ПКВ 37 тижнів було діагностовано відставання когнітивної сфери: у 90,0 % дітей основної групи та 93,7 % - групи порівняння. За показниками МР затримку моторики мали 100,0 % дітей основної групи та 93,7 % - групи порівняння, в тому числі значне відставання у моторному розвитку у 85,0 та 68,7 % дітей відповідно.

У скоригованому віці 18 місяців серед дітей, які отримували Цераксон®, було в 3,4 рази менше дітей із затримкою КР (15,0 проти 50,0 % дітей групи порівняння (р0,05), а діти із відповідністю КР віку переважали (60,0 проти 37,5 %, р>0,05). За показниками МР в скоригованому віці 18 місяців ми встановили позитивну його динаміку: в 3,5 рази меншої кількості дітей основної групи була затримка МР (5,0 проти 37,5 % дітей групи порівняння, р0,05).

У скоригованому віці 18 місяців кожна друга дитина основної групи була здоровою (60,0 %), 15,0 % дітей мали затримку когнітивного та моторного розвитку, у 20,0 % дітей - ДЦП та у 1 дитини - прогресуюча гідроцефалія. А у групі порівняння: у 12,5 % дітей був встановлений ДЦП, 50,0 % дітей мали затримку когнітивного та моторного розвитку та 37,5 % дітей були здоровими.

Доведена ефективність запропонованих профілактичних заходів для недоношених новонароджених з гіпоксично-ішемічним ушкодженням ЦНС (покращення неврологічного статусу, оптимізація темпів психомоторного розвитку), дозволяє рекомендувати його для впровадження в практику роботи медичних закладів України, що сприятиме зменшенню несприятливих наслідків патології нервової системи.



ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне обґрунтування та нове вирішення актуального наукового завдання сучасної неонатології - удосконалення ранньої діагностики гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених новонароджених та розробка лікувально-профілактичних заходів для зменшення несприятливих наслідків патології нервової системи.

1. Серед чинників ризику гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС найбільш вагомими є: вік матері старше 35 років (38,9 %), аборти і викидні в анамнезі (62,7 %), ускладнення перебігу теперішньої вагітності плацентарною недостатністю (10,2 %). Ці чинники мають високу специфічність (66,7-98,5 %) та негативне прогностичне значення (82,2-88,0 %).

2. Клінічне дослідження та дані анамнезу не завжди дозволяють діагностувати тяжкість гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених новонароджених. Оцінка за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах (4,90,2 та 6,40,2, р>0,05) та частота синдрому пригнічення ЦНС (66,1 та 71,2 %, р>0,05) достовірно не відрізняються у дітей з тяжким та середньої тяжкості ушкодженням ЦНС незалежно від маси тіла при народженні, тобто не мають діагностичного та прогностичного значення.

3. Зміни головного мозку, які виявляються при НСГ в неонатальному періоді, не є достатньо інформативними. Більш інформативними є дані МРТ, при чому виявляється значно вища частота ушкодження перивентрикулярної білої речовини мозку (52,6 проти 10,5 %, р<0,05), розширення субарахноїдального простору (36,8 % р<0,05), поєднання вентрикуломегалії з кістозно-гліозними змінами (47,4 проти 10,5 %, р<0,05), змін з боку мозочка (36,8 %, р<0,05). Виявлені структурні зміни головного мозку є високоспецифічними (89,5-100,0 %) та прогностично значущими (81,9-100,0 %).

4. Незалежно від маси тіла при народженні підвищення NSE є раннім і специфічним прогностичним маркером тяжкості ушкодження головного мозку у недоношених дітей (значення в сироватці крові на 5-7 добу життя 23,9±2,8, на 28 добу - 20,1±2,3 нг/мл). Низькі значення BDNF свідчать про недостатню протективну дію цього фактора щодо ушкодження нейронів. Низькі значення VEGF на 28 добу життя (98,416,7 пг/мл) свідчать про низьку здатність до відновлення ушкоджених капілярів. Виявлені зміни є високоспецифічними (86,7-100,0 %) і прогностично значущими (75,0- 100,0 %).

5. Значення індексів когнітивного та моторного розвитку недоношених дітей з гіпоксично-ішемічним ушкодженням ЦНС за модифікованими нами шкалами тесту Бейлі у постконцептуальному віці 36-37 тижнів з високою позитивною прогностичною цінністю 80,0-81,8 % при специфічності (96,9 %) є предикторами формування віддалених несприятливих наслідків (ДЦП).

6. Включення до комплексу профілактичних заходів несприятливих наслідків у недоношених дітей з гіпоксично-ішемічним ушкодженням ЦНС нейропротектору одночасно з проведенням раннього масажу сприяє покращенню неврологічного статусу, дозволяє оптимізувати темпи психомоторного розвитку. Значення NSE після проведення профілактичних заходів зменшується в 4,4 рази. У скоригованому віці 18 місяців затримку когнітивного розвитку діагностовано у 15,0 % дітей основної групи проти 50,0 % дітей групи порівняння (р0,05), а затримку моторного розвитку у 5,0 проти 37,5 % дітей групи порівняння (р0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для ранньої (36-37 тижнів постконцептуального віку) оцінки психомоторного розвитку недоношених дітей та виявлення його порушень доцільно застосовувати модифіковані шкали тесту Бейлі.

2. Для об'єктивної оцінки структур головного мозку недоношених дітей з тяжким гіпоксично-ішемічним ушкодженням ЦНС і прогнозу його несприятливих наслідків рекомендовано проведення МРТ у постконцептуальному віці 33-40 тижнів.

3. З метою раннього визначення тяжкості стану та прогнозування несприятливих наслідків гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених новонароджених доцільно проводити дослідження в сироватці крові нейронспецифічної енолази та нейротрофічного фактору головного мозку у віці 5-7 діб життя. При цьому підвищення рівня нейронспецифічної енолази вище 24 нг/мл та зниження рівня нейротрофічного фактору нижче 149 пг/мл є предикторами ДЦП.

4. Доцільно доповнити комплекс профілактичних заходів щодо запобігання виникнення несприятливих наслідків гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС призначенням Цераксон® в дозі 0,5 мл 3 рази на добу, курсом 3 місяці з 1 тижня життя одночасно з проведенням раннього масажу (з 10 доби життя та/або досягнення недоношеними дітьми постконцептуального віку 32 тижні).

5. Диспансерне спостереження за недоношеними дітьми з гіпоксично-ішемічним ушкодженням ЦНС повинно проводитись в умовах лікувально-профілактичних закладів ІІІ рівня.



СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Яблонь О. С. Оцінка психомоторного розвитку недоношених дітей з перинатальною патологією ЦНС в неонатальному періоді / О. С. Яблонь, Ю. О. Кислова // Львівський медичний часопис. - 2009. - №4, Том 15.- С.39-43. (Обстеження дітей, статистична обробка, підготовка статті до друку).

2. Яблонь О. С. Клініко-МРТ аналіз гіпоксичного ушкодження центральної нервової системи у недоношених дітей / О. С. Яблонь, Ю. О. Кислова, Л. В. Фоміна // Вісник Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова. - 2009. - №13(2). - С. 550-553. (Обстеження дітей, статистична

3. Предиктори несприятливого перебігу неонатального періоду у новонароджених з дуже малою масою тіла / О. С. Яблонь, Т. І. Антонець, Ю. О. Кислова [та ін.] // Вісник Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова. - 2009. - №13(2). - С. 484-488. (Збір матеріалу, статистична обробка).

4. Яблонь О. С. Роль нейронспецифічних білків в діагностиці гіпоксичного ушкодження мозку у недоношених дітей / О. С. Яблонь, Ю. О .Кислова // Перинатология и педиатрия - 2010. - № 1 (41). - С. 94-97. (Клінічне обстеження дітей, статистична обробка, підготовка до друку).

5. Яблонь О. С. Вплив сучасних технологій інтенсивної терапії недоношених новонароджених на стан здоров'я у скоригованому віці 12 місяців / О. С. Яблонь, Ю. О. Кислова, Т. І. Антонець [та ін.] // Матеріали науково-практичної конференції «Медико-соціальні проблеми дитячого віку». - Тернопіль, 2007. - С. 151-153. (Клінічне обстеження дітей, статистична обробка, підготовка до друку).

6. Патогенетичні механізми формування патології, асоційованої з дуже малою масою тіла при народженні // О. С. Яблонь, О. С. Рубіна, Ю. О. Кислова [та ін.] // Матеріали V конгресу педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії». - Київ, 2008. - С. 40. (Збір матеріалу, обговорення отриманих результатів).

7. Яблонь О. С. Психомоторний розвиток недоношених дітей з внутрішньоутроюною інфекцією: оцінка за шкалами тесту Бейлі / О. С. Яблонь, Ю. О. Кислова // Матеріали науково-практичної конференції «Внутрішньоклітинні інфекції та стан здоров'я дітей у ХХІ віці». - Донецьк, 2008. - С.185-187. (Обстеження дітей, статистична обробка).

8. Особливості захворюваності недоношених дітей, які народилися з масою тіла менше 1500 г / О. С. Яблонь, Ю. О. Кислова, О. А. Биковська, [та ін.] // Матеріали VI конгресу педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії». - Київ, 2009.- С. 103. (Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку).

9. Кислова Ю. О. Клініко-фукціональні паралелі діагностики психомоторного розвитку недоношених дітей з перинатальним ураженням центральної нервової системи / Ю. О. Кислова // Матеріали ІV наукової конференції студентів та молодих вчених «Сьогодення та майбутнє медицини». - Вінниця, 2009. - С. 94.

10. Кислова Ю. О. Ефективність раннього відновного лікування недоношених дітей з гіпоксичним ушкодженням центральної нервової системи / Ю. О. Кислова // Матеріали ХV науково-практичної конференції молодих вчених та фахівців «Актуальні питання експериментальної, клінічної та профілактичної медицини». - Вінниця, 2009. - С.270-271.

11. Яблонь О. С. Оцінка ефективності застосування цераксону у недоношених немовлят з гіпоксичним ушкодженням ЦНС / О. С. Яблонь, Ю. О. Кислова // Матеріали науково-практичної конференції «Дихальна підтримка новонароджених та інші актуальні питання неонатології». - Львів, 2009. - С.24-25. (Обстеження дітей, статистична обробка).

12. Сучасні тенденції виживання новонароджених з надзвичайно малою масою тіла та чинники, які впливають на цей процес / О. С. Яблонь, О. А. Моравська, Ю. О. Кислова [та ін.] // Матеріали V конгресу неонатологів України з міжнародною участю «Актуальні питання неонатології». - Київ, 2010. (Збір матеріалу, підготовка до друку).

АНОТАЦІЯ

Кислова Ю. О. Рання діагностика гіпоксично-ішемічного ушкодження центральної нервової системи у недоношених дітей та профілактика несприятливих наслідків. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України», Київ, 2010.

Дисертація присвячена актуальному питанню сучасної неонатології - вивченню ранніх діагностичних критеріїв гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС у недоношених дітей та профілактиці несприятливих наслідків.

Досліджені чинники ризику розвитку ушкодження нервової системи у недоношених дітей. Вивчений психомоторний розвиток недоношених дітей в залежності від тяжкості гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС. Досліджено структурні зміни головного мозку за допомогою МРТ та встановлена їх розбіжність з результатами НСГ. Встановлені діагностичні та прогностичні маркери тяжкості гіпоксично-ішемічного ушкодження головного мозку за показниками нейронспецифічної енолази, нейротрофічного фактору головного мозку в сироватці крові на 5-7 та на 28 добу життя. Визначені предиктори формування віддалених несприятливих наслідків патології нервової системи у недоношених дітей на підставі результатів оцінки ПМР за тестом Бейлі, показників нейроспецифічних білків та виявлених змін головного мозку на МРТ. Доведена ефективність застосування нейропротектору Цераксон® з 1 тижня життя та стимулюючого масажу, починаючи з 10 доби життя та/або постконцептуального віку 32 тижні, для профілактики несприятливих наслідків гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС. Ключові слова: недоношені новонародженні, гіпоксично-ішемічне ушкодження ЦНС, тест Бейлі, МРТ, нейроспецифічні білки, профілактичні заходи.

АННОТАЦИЯ

Кислова Ю. А. Ранняя диагностика гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы у недоношенных детей и профилактика неблагоприятных последствий. - Рукопись.

Дисертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», Киев, 2010.

Диссертация посвящена актуальному вопросу современной неонатологии - изучению ранних диагностических критериев гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы у недоношенных детей и профилактике неблагоприятных последствий.

В работе представлены результаты комплексного обследования 125 недоношенных детей с гестационным возрастом <34 недель и гипоксически-ишемическим поражением ЦНС, которые в зависимости от результатов их когнитивного и моторного развития в скоррегированом возрасте 18 месяцев были разделены на группы с тяжелым поражением ЦНС (17 детей), с поражением ЦНС средней тяжести (42 детей) и 66 детей составили группу сравнения. Проведены специальные лабораторные (определение в сыворотке крови нейронспецифической енолазы - NSE, нейротрофического фактора головного мозга - BDNF, васкулоэндотелиального фактора роста - VEGF на 5-7 сутки и на 28 сутки жизни), инструментальные исследования (НСГ, МРТ), а также оценка уровня когнитивного и моторного развития недоношенных детей при помощи теста Бэйли в постконцептуальном возрасте 36-37 недель и до скоррегированого возраста 18 месяцев.

В анамнезе у матерей детей с тяжелым и средней тяжести поражением ЦНС установлено сочетание 3-4 факторов риска, влияющих на формирование патологии нервной системы у недоношенных детей (возраст матери старше 35 лет, аборты и выкидыши в анамнезе), при настоящей беременности - плацентарная недостаточность. Эти факторы имеют высокую специфичность (66,7-98,5 %) и отрицательное прогностическое значение (82,2-88,0 %).

Клиническое исследование не всегда позволяет диагностировать тяжесть гипоксически-ишемического поражения ЦНС у недоношенных новорожденных: низкая оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни (4,9±0,2 та 6,4±0,2, р>0,05) и синдром угнетения ЦНС (66,1 и 71,2 %, р>0,05), не имеют достоверных различий у детей с тяжелым и средней тяжести поражением ЦНС, диагностического и прогностического значения.

Результаты исследования когнитивного и моторного развития недоношенных детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС показали, что у детей с тяжелым поражением ЦНС, независимо от массы тела при рождении уже в постконцептуальном возрасте 36-37 недель у 76,5 % диагностировано отставание в когнитивном и в 82,4 % - моторном развитии. Эти показатели являются высокоспецифичными (96,9 %) и имеют положительное прогностическое значение (ИКР - 81,8 %, ИМР - 80,0 %). Дальнейшее диспансерное наблюдение до 18 месяцев скоррегированого возраста показало, что у детей с тяжелым поражением ЦНС отмечается постепенное формирование значительного отставания как когнитивных, так и моторних навыков. Проведенные исследования показали недостаточную информативность изменений головного мозга выявленных при проведении НСГ и их расхождение с данными МРТ относительно частоты повреждения перивентрикулярного белого вещества мозга (52,6 против 10,5 %, р<0,05), расширения субарахноидального пространства (36,8 %, р<0,05), сочетания вентрикуломегалии с кистозно-глиозными изменениями (47,4 против 10,5 %, р<0,05), изменений со стороны мозжечка (36,8 %, р<0,05), установлена их прогностическая значимость.

Установлено, что независимо от массы тела при рождении NSE является ранним и специфическим маркером тяжести поражения головного мозга у недоношенных детей (высокие значения NSE у детей с тяжелым поражением ЦНС на 5-7 сутки жизни и на 4 недели жизни). Отмечено, что одновременно с повреждением нейронов происходит активация восстановительных механизмов с выходом во внеклеточное пространство нейротрофических факторов. У детей, которые получили тяжелое поражение мозга, BDNF оказывает недостаточное протекторное действие (низкие значения BDNF, как на 5-7, так и 28 сутки жизни). Установлено, что в конце неонатального периода плохое трофическое обеспечение нейронов сочеталось с низкой способностью к восстановлению поврежденных капилляров (уменьшение значения VEGF на 28 сутки жизни в 4 раза). Выявленные изменения являются высокоспецифичными (86,7-100,0 %) и прогностически значимыми (75,0-100,0 %).

...