Прогностичні критерії оцінки стану жінок перименопаузального періоду

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.01 - акушерство та гінекологія

ПРОГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ ОЦІНКИ СТАНУ ЖІНОК ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРІОДУ

Виконала Качайло Ірина Анатоліївна

Харків - 2010

АНОТАЦІЯ

Качайло І.А. Прогностичні критерії оцінки стану жінок перименопаузального періоду.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 - акушерство та гінекологія. Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2010

Дослідження присвячено вивченню прогностичних критеріїв оцінки стану жінок перименопаузального періоду та ведення їх при патології ендометрія. Проведено оцінку клінічних особливостей порушень менструальної функції у 149 жінок з менометроррагіями та меноррагіями. Досліджено вміст інсуліну, кортизолу та лептину у жінок перименопаузального періоду з порівняльним аналізом показників жінок контрольної групи та пацієнток, менопауза яких ускладнилась наявністю гіперпластичних процесів ендометрія, метаболічними порушеннями та їх поєднанням .

Доведено важливу роль умісту в сироватці крові пацієнток маркерів апоптозу (sFas,Fas-ligand,TNF-a) . При аналізі ліпопротеїдного спектру крові, проведенні патоморфологічного та імуногістохімічного дослідження зішкрібків ендометрія пацієнток з різними типами гіперплазії проведена оцінка змін та проліферативного потенціалу до білка Кі - 67 та р^16ІNK4a. На основі отриманих даних проаналізовано характер негативного впливу метаболічних порушень на проліферативний потенціал і ризик його неопластичної трансформації. Розроблено патогенетично обумовлену методику ведення жінок перименопаузального періоду з патологією ендометрія або метаболічними порушеннями та доведено її ефективність в порівнянні з традиційними методами терапії.

Ключові слова: перименопаузальний період, гіперплазія ендометрія, метаболічний синдром, аденоміоз, апоптоз.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

перименопауза гіперплазія ендометрій аденоміоз

Актуальність проблеми. Перименопаузальний період - це генетично детермінований етап відключення репродуктивної функції, що спричиняє закономірну перебудову взаємовідносин усіх рівней нейро-імуно-ендокринної регуляції метаболічних процесів і клітинного потенціалу тканин для пристосування організму до нових умов життєдіяльності на фоні інволюціі статевої системи (В.М.Запорожан, 2006). Через демографічну кризу в Україні середній вік менопаузи для жінок становить близько 48-50 років, тому маючи обтяжливий соматичний і гінекологічний анамнез (гіперпластичні процеси ендометрія), ризик розвитку цукрового діабету 2 типу, гіперінсулінемії, інсулінорезистентності, артеріальної гіпертензії є великий. Завдяки науковому пошуку з тривалими дослідженнями протягом подальших десятиріч поступово формувалося уявлення про єдиний патологічний стан, який отримав в наш час назву „метаболічний синдром” (МС). Згідно з сучасним поглядом на проблему МС більшість науковців вважає наріжним каменем його розвитку інсулінорезістентність (ІР) - втрату здатності організму ефективно використовувати інсулін (Г.Є.Ройтберг, 2007). Чинниками розвитку МС можно розглядати: андроїдне ожиріння, інсулінорезистентність, дісліпідемію та гіперінсулінемію.

Окрім цього, в наш час сформувалася переконлива концепція відносно високого онкологічного ризику при МС, особливо властивого гормонозалежним органам-мішеням (молочні залози, яєчники, ендометрій), патогенез якого базується на центральній ролі ІР, гіперандрогенізації на тлі метаболічної імунодепресії та генетичних передумов у вигляді вразливих локусів для метаболічних порушень або рецесивних мутацій генів, експресуючих фактори регуляції клітинного циклу й апоптозу. Специфічність багатьох сучасних високочутливих методів діагностики недостатня для диференціації фонових і передракових процесів в ендометрії, пік яких припадає саме на перименопаузальний вік (ПМВ). Не припиняється пошук маркерів, що дозволяють не тільки розпізнавати пухлинний процес на ранніх стадіях його розвитку, але й виявляти пацієнток, потенційно схильних до атипових змін у ендометрії (З.М.Дубоссарська, Ю.О.Дубоссарська, 2008).

Отримані дані, на основі яких проаналізовані процеси апоптозу в лімфоцитах периферійної крові й ендометрії у жінок репродуктивного віку, не відповідають на питання, як спрогнозувати розвиток на тлі неатипової гіперплазії ендометрія у сполученні з метаболічним синдромом неопластичної трансформації у жінок перименопаузального періоду (Т.Ф.Татарчук, 2003; Б.М.Венцківський, 2006). У механізмах апоптозу нормальних і змінених тканин активну участь бере декілька чинників, серед яких видокремлюють ключовий рецептор апоптозу Fas/Apo-1/cd-95-глікопротеїн із сімейства рецепторів чинника некрозу пухлини та його ліганд-Fasl (С.Г.Абасова, 2002; Т.Takahashi, 1998). В умовах патології посилено експресується розчинний Fas (sFas) - продукт альтернативного сплайсингу, який після взаємодії з його лігандом або з агоністичним моноклональним антитілом (МКА) проти Fas інгібує Fas-опосередкований апоптоз. Fas визначається практично у всіх органах людини (А.А.Фильченков, 2002), окрім цього, рецептор також визначається на багатьох пухлинах, у тому числі і ендометрія (S.Hsieh., 2001). Fasl переважно експресується в активованих лімфоцитах і природних кілерах. Дослідження показали наявність Fas/Fasl системи в ендометрії (Л.І.Воробьйова, 2006; В.М.Запорожан, 2006). У зв'язку з цим аналіз концентрації sFas і Fasl у сироватці крові хворих з гіперпластичними процесами ендометрія доцільно обрати як можливий тест, що допоможе чітко встановити клітинний потенціал структури - прогностичний критерій ступеню відхилень на рівні співвідношення процесів апоптозу та проліферації - і надасть нові напрямки в обранні найбільш виправданної тактики ведення, спрямованої на зниження ризику виникнення в подальшому передракових або пухлинних перетворень, а у разі нерадикального лікування - здійснити контроль за його ефективністю (В.К.Чайка і співавт., 2007).

У перименопаузальному періоді слід особливо пильно відокремлювати групи ризику виникнення малігнізації. Застосування ІГХ дослідження експресії фактору проліферації Кi-67 у зішкрібках ендометрія теж вірогідно може стати у нагоді в найбільш сумнівних випадках для остаточного встановлення наявності або відсутності диспластичних процесів для виявлення ураження ендометрія при ГЕ з високим ризиком подальшої прогресії. З цією ж метою може використовуватися як специфічний чутливий метод забарвлення з p^16ink4a. З вищевикладених причин визначення критеріїв оцінки змін в ендометрії та на їх підставі розробка рекомендацій з ранньої діагностики та тактики лікування жінок в ПМП є дуже актуальним завданням сучасної гінекології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом НДР «Розробка методів діагностики, лікування та профілактики в перинатальній охороні плоду і при порушеннях репродуктивної функції» (№ Державної реєстрації 0104U002231) і виконана згідно з планом наукових досліджень кафедри акушерства і гінекології № 1 Харківського національного медичного університету. Автором самостійно виконано фрагмент роботи щодо вивчення чинників апоптозу, розробки прогнозу та лікувальної тактики у жінок перименопаузального періоду з патологією ендометрія.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є визначення прогностичних критеріїв оцінки стану жінок перименопаузального віку при патології ендометрія та оптимізація лікувально-діагностичних заходів.

Для досягнення мети були поставлені та вирішені наступні завдання:

1. Уточнити особливості патогенетичного впливу метаболічних порушень на процеси проліферації та апоптозу в ендометрії в перименопаузальному періоді.

2. Оцінити особливості клінічного перебігу порушень перименопаузи у жінок з гіперплазією ендометрія.

3. Вивчити роль гормонів (інсулін, кортизол) та лептіну у жінок ПМВ з проведенням порівняльного аналізу здорових жінок з пацієнтками, перебіг перименопаузи у яких ускладнився розвитком гіперпластичних процесів в ендометрії.

4. Визначити вміст у сироватці крові жінок з метаболічними порушеннями та аденоміозом маркерів апоптозу (sFas, Fas-ліганд, TNF-б).

5. Вивчити ліпідний спектр (вміст у сироватці крові ліпопротеїдів низької, дуже низької та високої щільності - ЛПНЩ, ЛПДНЩ, ЛПВЩ) у жінок з патологією ендометрія.

6. Провести патоморфологічне та імуногістохімічне (ІГХ) дослідження зішкрібків ендометрія пацієнток з різними гіперпластичними станами ендометрія (як неатиповими, так і аденоматозом) у сполученні з метаболічними розладами або у разі їх відсутності задля оцінки проліферативного потенціалу ендометрія.

7. Запропонувати прогностичні критерії для визначення ризику неопластичної трансформації ендометрія у пацієнток з патологією ПМВ, задля оптимізування їх ведення та визначення критеріїв контролю ефективності.

Об'єкт дослідження - перименопаузальний період.

Предмет дослідження - патологія ендометрія у жінок перименопаузального віку з метаболічним синдромом.

Методи дослідження: клініко-лабораторні, інструментальні, імуноферментні, імуногістохімічні, гістоморфологічні і статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведеного дослідження вперше проведений порівняльний аналіз вмісту розчинного Fas-антигену і Fas-ліганду в сироватці крові у хворих в ПМП з ГЕ для визначення клітинного потенціалу зміненого ендометрію в залежності від його патоморфологічної характеристики.

Вперше розроблено прогностичні критерії оцінки наявності чинників ризику неопластичної трансформації для вирішення питань клінічного ведення та лікування пацієнток. За результатом даних досліджень отримано патент України на корисну модель №45192 від 26.10.2009 року « Спосіб визначення ризику розвитку атипової трансформної гіперплазії ендометрія в перименопаузі у жінок з абдомінальним ожирінням».

Проведено оцінку впливу метаболічних порушень у жінок в перименопаузальному періоді, що виникають при формуванні МС, на зміни клітинного потенціалу ендометрія при його гіперпластичних станах та розроблено лікувально-профілактичні заходи з використанням метформіну, розувастатину, омакору або епідолу та клеверолу.

Практична цінність одержаних результатів. Доведена необхідність обстеження жінок з ускладненим перебігом перименопаузального періоду на визначення кількості маркера апоптозу sFas.

Проведені дослідження сприяють підвищенню ефективності встановлення ступеня змін клітинного потенціалу ендометрія у пацієнток ПМВ з його гіперпластичними станами, особливо при сполученні в клінічній картині ендокринно-обмінних порушень (цукровий діабет, ожиріння, гіпертензія, дисліпідемія), і на цій підставі вироблено тактику ведення таких хворих. Це дозволяє більш своєчасно виявити небезпеку онкологічного процесу та визначення тактики ведення жінок в ПМВ завдяки проведенню відповідних додаткових досліджень, які допомогають у ранній діагностиці, обранні профілактичних і раціональних лікувальних заходів. Отримані результати впроваджені в роботу Центру здоров'я жінки Дорожньої клінічної лікарні станції Харків, спеціалізованого клінічного пологового будинку №5 м.Харкова, клінічного пологового будинку №1 м.Харкова, Відділкової лікарні ст. Люботин Південної залізниці, клінічного пологового будинку №7 м.Харкова.

Особистий внесок дисертанта. Автором самостійно вивчені прогностичні критерії оцінки стану жінок перименопаузального періоду з патологією ендометрія на тлі менопаузального метаболічного синдрому, проаналізована вітчизняна та закордонна література з даної наукової проблеми і проведений дисертантом інформаційно- патентний пошук дозволили автору визначити мету, задачи та методологію наукового дослідження. Проведено обстеження 149 пацієнток; спостереження за перебігом перименопаузального періоду, забір і підготовка біологічного матеріалу, основні клінічні та лабораторні дослідження. Особисто автором проаналізовано та узагальнено результати роботи з використанням сучасних статистичних методів. Дисертант обгрунтував основні положення та висновки, практичні рекомендації і підготовив матеріали до публікації.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для досягнення встановленої мети та вирішення поставлених завдань проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 149 жінок перименопаузального віку (ПМВ). Для контролю було обрано 28 жінок, які не мали ознак андроїдного ожиріння (АО) та склали Iа групу, а 32 жінки з ознаками АО увійшли до Ib групи порівняння. До II та III груп віднесені жінки з неатиповими формами ГЕ (НГЕ), з них 33 пацієнтки без АО зформували II групу, а 32 жінки з АО - III-ю, яка виявилася неоднорідною за розбігом вмісту в сироватці крові sFas та була додатково розподілена на дві підгрупи ІІІа( n=18) та ІІІв (n=13). IV групу склали 25 жінок з АГЕ, серед яких на АО страждали 19 (76%).Всім жінкам проводили обстеження відповідно до Наказів МОЗ України №503 від 28.12.2002р. «Про удосконалення амбулаторної акушерсько - гінекологічної допомоги», №676 від 31.12.2004р. «Клінічні протоколи з акушерської та гінекологічної допомоги».

Серед маркерів апоптозу було обрано sFas та FasL, які у сироватці крові визначали біохімічним методом за допомогою імуноферментної системи типа «сендвіч». ГІ й ІР діагностували на підставі базальних і стимульованих концентрацій інсуліну (радіоізотопним методом) та глюкози при проведенні глюкозотолерантного тесту.

Вміст у сироватці крові фактору некроза пухлин у б-ізоформі (TNF-б), лептину, кортизолу вивчали методом імуноферментного аналізу з використанням тест-систем фірми «Алкор-био» (Росія) на аналізаторі «StatFax 303 Plus». Матеріал біопсій піддавали мікроскопічному (забарвлення гематоксілін-еозіном, пікрофуксіном за Ван - Гізоном) та імуногістохімічному (ІГХ) дослідженню: визначення дезоксірібонуклеопротеїдів за Фельгеном-Россенбеком (ДНП), рібонуклеопротеїдів (РНП) - реакцією Браше, за Малорі, глікоген виявлявся використанням ШИК-реакції. Інтенсивність ІГХ реакцій в умовних одиницях оптичної щільності оцінювалася на стереометричних комп'ютерних зображеннях мікрофотографій за допомогою програми на цифровому аналізаторі «Olimpus BX-41».

Проведено ІГХ дослідження з моноклональними антитілами (МКА): до білка проліферації Ki-67 (клон MIB-1, DakoCytomation) та до онкопротеїна p16^INK4a (kit для гістологічних препаратів №К5334, DakoCytomation). У першому випадку (Ki-67) визначалась проліферативна активність епітеліальних клітин залоз. Ki-67 - негістонний білок, що виявляється в ядрах клітин підчас G₁-, S-, G₂- і М-фаз, але не в G₀-фазі клітинного циклу. Білок p16^INK4a - інгібітор циклінзалежних кіназ Cdk 4,6, який у звичайних, недиспластичних клітинах експресується на надзвичайно низкому рівні й не визначається ІГХ методом. Як негативний регулятор проліферації клітин він приймає участь у сигнальному шляху Cdk-Rb-E2F, що контролює перехід клітини з G₁ до S-фази клітинного циклу.

Аналіз ступеня вірогідності отриманих результатів проводився за допомогою персонального комп'ютера в «MS EXCEL 2003» з використанням пакету програм «STATISTICA for Windows». Прогностичні критерії були визначені в залежності від обраного ступеню точності дослідження за формулою Вальда для послідовного статистичного аналізу. Взаємозв'язок між показниками, що досліджувались, визначали за допомогою індексу кореляції r.

Результати досліджень та їх обговорення. Вік обстежених жінок коливався від 45-59 років і в середньому склав: у контрольній групі 53±0,64 , у групі порівняння 51,11± 0,8 в основній групі 49,5± 0,5.

Дослідження конституціональних показників даних обстежених груп показало, що частота виникнення передракових станів ендометрія у жінок , які мають значні ступені ожиріння, значно вищі, ніж у жінок з першим ступенем, тобто у контрольній групі. Але не менш важливим є тип ожиріння: зростання показника співвідношення окружностей талії та стегон, що свідчить про андроїдний морфотип, характерне не тільки для Ів і ІІІ груп, але й для ІV групи, де в пацієнток веріфікована атипова гіперплазія ендометрія.

При аналізі менструальної функції обстежених жінок звертає на себе увагу те, що у 20 (16,53%) пацієнток основної групи та групи порівняння відмічалося пізнє становлення менструальної функції, тоді як у всіх жінок контрольної спостерігалося своєчасне менархе. Час настання місячних у ІІ-й групі відповідав в середньому 12,45 ± 0,6 рокам, а в ІІІ- й групі - 14 ± 0,3 рокам, у групі з атиповою гіперплазією - 15,8 ± 0,1 рокам. Таким чином, аналіз менструальної функції засвідчив, що її порушення зустрічаються втричі частіше у жінок основної групи та групи порівняння порівняно з контрольною.

У структурі гінекологічних захворювань серед пацієнток основної групи переважали метроррагії. Дана патологія зустрічалася у 72,12% жінок, що перевищувало в 6,45 разів (р<0,05) ії частоту у групі контролю.Дослідження даних, які характеризують репродуктивну функцію показало, що найчастіше жінки основної групи мали одні пологи в анамнезі - 76,4%, ускладнення в пологах - 2,25%, більше двох пологів - 11,24%. Дані показники перевищували такі в контрольній групі в 1,65 раз, в 2,25 разів та 3,15 разів відповідно (р<0,05). Що стосується відсутності вагітностей у жінок основної групи, то їх кількість становила 6,74%, відсутність пологів при наявності вагітностей - 3,37%. Ці показники також перевищували аналогічні у контрольній групі.

Слід зазначити вищий відсоток діатермокоагуляцій шийки матки 49,4% порівняно з кріодеструкцією 13,4% в основній групі (р<0,05). Звертає на себе увагу те, що в структурі гінекологічних захворювань у жінок основної групи зустрічається патологія з ендокринним (лейоміома матки - 79,1%) компонентом генезу, чого немає у пацієнток контрольної групи.

При УЗД середні розміри матки у всіх обстежених групах статистично достовірно не відрізнялись між собою. Аналіз даних УЗД ендометрія показав, що у пацієнток з НГЕ спостерігалось збільшення товщини М- ехо як у фолікулінову, так і в лютеїнову фази менструального циклу в порівнянні зі здоровими жінками.

При аналізі клініко-лабораторного матеріалу було визначено, що в групах з андроїдним ожирінням (Ів, ІІІ та ІV) ліпідному спектру крові була притаманна універсальна атерогенна формула з підвищенням вмісту фракцій низької та дуже низької щильності та зменшенням значення фракції високої щильності .

У всіх групах з АО (Ів, ІІІ та ІV, де такі жінки переважали) базальний рівень інсуліну дещо перевищував (р>0,05) показник Іа та ІІ груп (12,36±1,77 та 12,67±1,25 мМЕ/л відповідно), а після навантаження глюкозою ця різниця стала достовірною ( Ів - 51,45±0,94 мМЕ/л, ІІІ - 70,55±4,25 мМЕ/л та 64,71±3,38 мМЕ/л у ІV групі проти показників жінок без АО: Іа - 15,62±1,71 мМЕ/л, ІІ - 17,24±3,05 мМЕ/л, р<0,05).

Схожою була ситуація і зі змістом лептина і чинника некрозу пухлин, характеризуючись тільки меншим ступенем переважання їх значень над цими показниками в Іа (4,17±0,73 нг/мл; 18,27 ±1,05 пкг/мл відповідно) і ІІ (9,04±0,92 нг/мл; 19,28±1,07 пкг/мл відповідно) групах, проте ця різниця була достовірною, так само, як і відмінність Ib групи порівняння (13,9±0,09 нг/мл; 28,14±2,42 пкг/мл відповідно) від інших груп з андроїдним ожирінням, але у поєднанні з патологією ендометрія.

Це свідчить не лише про більш виражену інсулінорезистентність в Ів, ІІІ, ІV групах , але і відносно чинника некрозу як одного з активаторів апоптозу відображає компенсаторне підвищення експресії його гена у відповідь на наявне в цих групах ослаблення вироблення іншого активатора апоптоза - Fas-лиганда - з достовірною різницею по відношенню до решти груп. Особливо низькою його концентрація була при атиповій гіперплазії (1,95±0,18 пкг/л). Відомо, що апоптоз грає важливу роль у функціонуванні жіночої репродуктивної системи (І. Сидорова і співавт., 2006); Fas- ліганд є одним з провідних генів, які активують апоптоз. Так, у 33,3% жінок перименопаузального періоду показники Fas - ліганду істотно не змінювались у порівнянні з контрольною (р<0,05). У 66,7% пацієнток з НГЕ та АО рівень Fas - ліганду був підвищений щодо групи контролю. Істотне зниження аж до повної відсутності активатора апоптозу виявлено нами в 2,89% випадків.

Звертала на себе увагу була ситуація відносно sFas. Максимальним його рівень був при атиповій гіперплазії (19,86±1,92 нг/мл), показник III групи (13,78±1,27 нг/мл) йому достовірно поступався, перевищуючи значення Ib підгрупи (8,21±0,63 нг/мл), р<0,05. Тобто групи з андроїдним ожирінням відрізнялися підвищеним вмістом sFas, більш вираженим при поєднанні з гіперплазією ендометрія, особливо атиповою. Але в ІІІ групі звертав на себе увагу як великий діапазон коливань значень sFas, так і мультимодальний характер їх розподілу з двома показовими окремими пиками, що було статистично достовірно.

Орієнтуючись на значення sFas ІІІ група розділена на дві підгрупи: IIIa - 18 пацієнток з середнім рівнем sFas (діапазон 8-11 нг/мл, 4,71±0,45 нг/мл) і - 13 жінок з високим його значенням (в межах 13-17 нг/мл, 12,84±1,64 нг/мл). І, якщо за останніми показниками підгрупи між собою достовірно не відрізнялися, то, як з'ясувалося в ході дослідження, рівень sFas істотно впливав на подальші результати (табл.1).

Таблиця 1. Порівняльна характеристика вмісту лептину, інсуліну, кортизолу, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, ЛПВЩ, Fas - ліганду, sFas та TNF-a у жінок перименопаузального віку з неатиповою гіперплазією ендометрія на тлі андроїдного ожиріння та без гіперплазіі ендометрія

Імуногістохімічні реакції на рібо- і дезоксірібонуклеопротеіни підтвердили універсальну тенденцію наростання ступеню порушень механізмів клітинного ділення в зразках ендометрія, що посилюються у міру переходу від ізольованої неатипової гіперплазії ендометрія до її поєднання з андроїдним ожирінням і що досягають найбільш показового ступеня вираженості при аденоматозі. Але реакції з антитілами до білка проліферації Кі-67 і онкопротеїну p^16INK4a продемонстрували найбільш виражений характер відмінностей. Так, в процесі дослідження нами простежена імуногістохімічна картина таких реакцій, характерна для II, III і IV груп і на тлі загальної тенденції достовірного збільшення у міру переходу від групи до групи відсотка кліток, які експресують і перший, і другий протеїн, а також інтенсивності реакції з цими білками в ядрі і в цитоплазмі, в даному випадку III група повністю відповідала по параметрах реакцій з обома білками принципу її розділення на підгрупи за значенням sFas як орієнтир, що підтверджує високу прогностичну цінність sFas як показника ступеня пригнічення процесів апоптоза, зокрема в ендометрії (табл.2).

Таблиця 2. Показники ІГХ досліджень з МКА до протеїнів Кі-67 та р16^INK4a

Враховуючи той факт, що одним з чинників розвитку метаболічного синдрому, в основі чого лежить інсулінорезистентність, є малорухомий спосіб життя, який призводить до зниження чутливості скелетних м'язів до інсуліну, головна роль має бути відведена фізичним навантаженням.

Тому ми запропонували пацієнткам захначених груп фізичні заняття, які поєднують аеробні та силові навантаження, тривалість й інтенсивність обираючи в залежності від стану тренованості, але головною умовою чого має бути їх регулярність.

Паралельним напрямком лікувальних заходів при метаболічному синдромі, спрямованим на зменшення ваги тіла за рахунок жирової тканини, безумовно є корекція харчової поведінки.

З метою зниження ступеня ризику, що асоціюються з андроїдним ожирінням, пацієнтки Ib і III груп протягом року отримували комплекс немедикаментозних та медикаментозних методів, направлених на зниження маси тіла і нормалізацію метаболічних порушень, включаючих метформин (50 мг під час їжі або відразу після 1 раз на добу), розувастатин (10 мг 1 раз на добу), епідол або омакор ( 1капсула двічі на добу) і клеверол (1 капсула 1 раз на день) на протязі 3-6 місяців. Всім жінкам IV групи була виконана гістеректомія з придатками з обох боків.

На тлі дотримання режиму і отримуваних призначень як в Ib, так і в обох підгрупах III групи відмічалася аналогічна позитивна динаміка, що відображає тенденцію до зменшення ваги, нормалізації конституціональних і гормональних показників, відновлення чутливості тканин до інсуліну і поліпшення ліпідного спектру, якій не підкорявся один показник - інгібітор апоптоза sFas. Якщо в Ib і IIIa підгрупах він зменшувався, поступово наближаючись до показника

Ia підгрупи, то в IIIb підгрупі динаміка його зниження була недостовірною. що корелювало з подальшими клінічними результатами: якщо в IIIa підгрупі за час спостереження не було рецидивів гіперплазії ендометрія.

IIIb майже 70% пацієнток протягом напівроку піддалися повторному фракційному вишкрібанню матки у зв'язку з рецидивом, двом третинам (46%) яких надалі у зв'язку з неефективністю консервативних заходів проведено радикальне оперативне лікування, ще у двох жінок (2,9%) свідченням до гістеректомії стали вогнища аденоматоза в матеріалі повторного зішкрібка, тобто частота гістеректомій в підгрупі протягом року перевищила 60% (табл.3).

Таблиця 3. Характеристика конституціональних показників і вмісту лептину, інсуліну, кортизолу, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, ЛПВЩ, Fas - ліганду, sFas та TNF-a у жінок ІІІа та ІІІb підгруп

Слід зазначити, що рівень sFas ймовірно відображає несприятливий початковий фон для лікування і може бути запропонований як прогностичний орієнтир при розробленні тактики ведення жінок перименопаузального віку з неатиповою гіперплазією ендометрія у поєднанні з андроїдним типом ожиріння, у зв'язку з чим для пацієнток, у яких значення sFas було ?13 нг/мл і вище (12,84±1,64 нг/мл), тактикою вибору доцільно вважати радикальну операцію.

Підсумовуючи результати досліджень, слід відмітити, що перименопауза є найуразливішим періодом в житті жінки, має складний характер перебігу, до якого входять порушення нейро-ендокринно- обмінних взаємовідносин, а також вплив перебігу клітинних реакцій проліферації та апоптозу в гіперплазованому ендометрії. Були розроблені прогностичні критерії оцінки стану пацієнток та лікувально- діагностичні заходи, диференційовані в залежності від виявлених чинників онкоризику та направлені на попередження пухлиного росту.

Таким чином, проведене дослідження довело, що комбінація медикаментозних та немедикаментозних заходів корекції МС сприяє відновленню чутливості тканей до інсуліну, за рахунок чого відбувається покращення гормональних взаємовідносин (зменшується гіперінсулінемія, гіперлептінемія), метаболічних процесів з тенденцією до нормалізації ліпопротеїнового спектру крові зі зниженням ЛПНЩ на тлі підвищення ЛПВЩ, що не тільки зменьшує ризик відносно серцево-судинних захворювань, але й згідно із зменьшенням напруги у співвідношенні активаторів й інгібіторів апоптозу відбивається на проліферативному потенціалі в гормонзалежних тканинах-мішенях, завдяки чому можно сподіватися на зниження ризику неопластичної трансформації в них. Дослідження, що виявили зміни, які відбуваються у жінок ПМП, а також виправданість й ефективність їх корекції за допомогою медикаментозних та немедикаментозних засобів, підкреслюють важливість диференційованого підходу до гінекологічних пацієнток з ДМК у ПМВ на тлі АО, значущість біохімічного та імуногістохімічного дослідження, необхідність корекції метаболічних і гормональних розладів, тому що АО належить до чинників, які потенцюють ризик виникнення передракових змін в ендометрії.

ВИСНОВКИ

Робота присвячена вирішенню актуального завдання сучасної гінекології щодо питання етіопатогенезу та клінічної діагностики гіперпластичних станів ендометрія у перименопаузальному віці, встановленню їх зв'язку з метаболічними відхиленнями, які ускладнюють процес інволютивної перебудови репродуктивної системи та організму в цілому у цей період, пошуку чутливих предикторів можливої неопластичної трансформації ендометрія та обґрунтованих чинників такого ризику, з розробкою тактики ведення відповідних категорій хворих.

1. АО належить до факторів, що посилюють ризик виникнення передракових змін в ендометрії, у разі його наявності у пацієнток ПМВ з неатиповою ГЕ доцільне проведення поглибленого обстеження з метою встановлення ступеня потенційного ризику атипових змін й обрання тактики їх ведення. Визначення вмісту в крові лептину, інсуліну, маркерів апоптозу має практичне значення для оцінки загального фону для потенційних якісних змін у гіперплазованому ендометрії, що може дозволити своєчасно прогнозувати несприятливий перебіг хвороби і вибрати правильну тактику лікування.

2. У жінок з неатиповою ГЕ у ПМВ виявляються ознаки дисфункції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи у вигляді зниження кортизолу на 26%, гіперлептинемії та гіперінсулінемії, проте у разі сполучення НГЕ з АО наявні значно грубіші зміни зі зростанням значень гіперінсулінемії в 10 разів, гіперлептінемії на 32%, гіперкортицизму, наслідком яких є як порушення ліпідного спектру крові, так і підвищене вироблення таких активаторів апоптозу, як TNF-б (36,47±2,67 пкг/л).

3. Жінкам перименопаузального віку, у яких діагностовано неатипову ГЕ, властиве підвищення вмісту інгібітора апоптоза sFas на 68% на тлі помірного зниження промотора апоптозу Fas-lig на 42% і відношення sFas/Fas-lig значно зростає за рахунок підвищення sFas у жінок, в яких неатипова ГЕ сполучається з АО, проте максимальний sFas виявляється при атиповій ГЕ (19,86±1,92 нг/мл). sFas може бути обраним, як прогностичний критерій ризику атипової трансформації у жінок ПМВ з морфологічно неатиповою ГЕ, які відносяться до групи підвищеного онкоризику.

4. Формування при АО передумов для атипової трансформації гіперплазованого пулу клітин ендометрію підтверджується фактом посилення у разі його сполучення з неатиповою ГЕ експресії Ki-67 при ІГХ дослідженні зішкрібків ендометрію в порівнянні із зразками неатипової ГЕ при відсутності АО, тоді як висока експрессія Кі-67 є специфічним тестом на атипову ГЕ. Різнорідність експресії p16^INK4a у зішкрібках ендометрію дозволяє підтвердити патогенетичну роль АО, при сполученні якого з неатиповою ГЕ експресія p16^INK4a більш виражена, ніж при ізольованій неатиповій ГЕ.

5. При сполученні неатипової ГЕ з АО високий вміст sFas співпадає з характерною ІГХ картиною реакцій, проведених у зразках ендометрію за допомогою МКА до білка проліферації Кі-67 та онкопротеїну р16^INK4a, яка має тенденцію наближення до ІГХ картини при атиповій ГЕ, Використання ІГХ дослідження експресії Ki-67 та забарвлення з p16^INK4a нетільки дозволяє підтвердити наявність атипових змін, але й спрогнозувати ризик передракової трансформації неатипової ГЕ у випадках таких чинників ризику, як АО, тобто може використовуватися як специфічний метод діагностики початкових атипових змін в ендометрії, або таких, що до них наближуються, та цим допомогти остаточно обрати тактику лікування при наявності сумнівів відносно виправданості гістеректомії.

6. Лікування МС у жінок з неатиповою ГЕ у сполученні з АО, у яких реєструється високий рівень sFas (?13 нг/мл), призводить до усунення проявів МС (нормалізація ваги, ліпідного спектра крові), проте недостатньо позначається на вмісті sFas, тому при його високому вмісті у жінок ПМВ з неатиповою ГЕ у сполученні з АО слід надати перевагу гістеректомії з придатками з обох боків.

7. Комплексне лікування жінок перименопаузального віку з метаболічними порушеннями і використанням метформіну, розувастатину, епідолу або омакору та клеверолу дозволяє знизити ризик розвитку неопластичних станів, що підтверджує зниження маркеру апоптозу sFas (ІІІ а- 4,71±0,45 та ІІІв - 12,84±1,64 нг/мл).

1. З метою обрання найбільш доцільної та виправданої тактики ведення жінок періменопаузального віку з гіперпластичними станами ендометрію, особливо в групах високого ризику пухлинної трансформації (андроїдне ожиріння, обтяжений сімейний або власний онкоанамнез та інш.) рекомендовано оцінювати стан метаболічних процесів (ЛПНЩ, ЛПВЩ, вміст інсуліну, лептіну, кортизолу, глюкозотолерантний тест) та обстежити на sFas методом ІФА.

2. Пацієнткам ПМВ з неатиповою ГЕ в сполученні з АО, у яких реєструється вміст sFas ?13 нг/мл, доцільно обрати за пріоритетний вибір радикальне оперативне втручання з метою запобігання в подальшому непластичній трансформації гіперплазованого ендометрія .

3. Найбільш чутливими методами, які можуть допомогти встановити пухлинний потенціал ендометрію у найбільш складних випадках є експресія білка проліферації Ki-67 та онкопротеїну p16^INK4a при ІГХ дослідженні зішкрібків ендометрію.

4. Пацієнткам, яким притаманне АО, після проведення фракційного діагностичного вишкрібання матки з приводу менометроррагій у ПМВ у разі гістологічно засвідченої відсутності атипової ГЕ рекомендовано призначати низку немедикаментозних і медикаментозних заходів, спрямованих на зниження ваги тіла й ІР: лікувальне харчування в сполученні з помірними фізичними навантаженнями аеробного типу, виключення шкідливих звичок, комбінація фармакологічних препаратів: метформін - 50 мг під час або відразу після їжі 1 раз на добу), розувастатин - 10 мг 1 раз на добу, епідол або омакор (щ-3-поліненасичені жирні кислоти +токоферол) 1 капсула двічі на добу, клеверол 1 капсули 1 раз на день протягом 3-6 міс.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Качайло І.А. Влияние метаболических нарушений в перименопаузальном периоде на содержание ингибитора апоптоза / В.І.Грищенко, І.А.Качайло, І.Ю.Муризіна // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: труды Крымского государственного медицинского университета им.С.И.Георгиевского. - 2008.- Т. 144, часть ІІІ. - С.65-69. (Дисертантом досліджено визначення прогностичної цінності sFas як інгібітора Fas -залежного апоптозу.)

2. Качайло І.А. Метаболічний синдром і гіперпластичні процеси в ендометрії: різні грані перименопаузальних розладів / В.І.Грищенко, І.А.Качайло, І.Ю.Муризіна // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2009. - Том 71, №2. - С. 76-84.( Дисертантом досліджено зв'язок метаболічного синдрому та гіперпластичних процесів ендометрія у жінок перименопаузального віку та розроблені рекомендації що до лікування останніх.)

3. Качайло І.А. Прогностические критерии оценки статуса женщин перименопаузального возраста и разработка тактики их ведения при патологии эндометрия и метаболических нарушениях / И.А.Качайло, И.Ю.Мурызина // Український медичний альманах. - 2009. - Т. 12, №6. - С. 96-100. (Дисертантом досліджена роль метаболічного синдрому у розвитку гіперпластичних процесів ендометрія у жінок перименопаузального віку).

4. Пат. 45192 Україна, МПК (2009) G 01, N 33/00. Спосіб визначення ризику розвитку атипової трансформної гіперплазії ендометрія в перименопаузі у жінок з абдомінальним ожирінням / Грищенко В.І.,Качайло І.А.; власник Харківський національний медичний університет. - №200905856; заява 09.06.2009; публікація 26.10.2009, Бюл. № 20. (Дисертантом сформульований спосіб визначенняризику розвитку атипової трансформної гіперплазії в ПМП).

5. Качайло І.А. Прогностические критерии пролиферативного потенциала эндометрия в перименопаузальном периоде. / В.І.Грищенко, І.А.Качайло, І.Ю.Муризіна // Акушерство и гинекология. - Москва, 2009 г. - №6.- С.33-38. ( Дисертантом сформульовано актуальність вивчення процесів апоптозу в ендометрії та активне виділення груп ризику виникнення атипової трансформаціїї.)

6. Качайло І.А. Содержание ингибитора апоптоза у больных с перименопаузальным метаболическим синдромом и гиперпластическими состояниями эндометрия / И.А.Качайло, И.Ю. Мурызина // Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики, 13 листопада, 2007 р.-Харків. 2007.- С.- 49.( Дисертантом досліджено вплив андроїдного ожиріння на функціонування Fas- системи, яка підтримує клітинний гомеостаз організму.)

7. Качайло І.А. Влияние абдоминального ожирения на процессы апоптоза в эндометрии / И.А.Качайло, И.Ю.Мурызина // Ендокринна патологія у віковому аспекті: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 29-30 листопада 2007р. - Харків.- 2007. - С.44. (Дисертантом досліджено вплив абдомінального ожиріння на процеси апоптозу в ендометрії.)

8. Качайло І.А. Нарушение апоптоза при гиперпластических процесах эндометрия у женщин с метаболическим синдромом / І.А.Качайло, І.Ю.Муризіна // Медицина третього тисячоліття: збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених. 16-18 січня, 2008 р. - Харків, 2008. - С. 71-72. (Дисертантом сформульовано актуальність вивчення механізмів зв'язку метаболічних порушень з дисбалансом процесів проліферації та апоптозу в ендометрії.)

9. Качайло І.А. Влияние андроидного ожирения на пролиферативный потенціал эндометрия в перименопаузальном периоде / В.І.Грищенко, І.А.Качайло, І.Ю.Муризіна // Збірник наукових праць асоціації акушерів- гінекологів України. - Київ. Інтермед. 2008. - С. 260-266. ( Дисертантом сформульована актуальність проведення імуногістохімічних методів дослідження.)

10. Качайло І.А. Влияние андроидного ожирения на пролиферативный потенциал эндометрия в перименопаузальном периоде / В.і.Грищенко, І.А.Качайло, І.Ю.Муризіна // Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики: матеріали науково - практичної конференції, 30 жовтня 2008 р. - Харків, 2008. - С. 38-39. ( Дисертантом сформульовано актуальність дослідження експресії Кі-67 і ураження ендометрія при гіперпластичних процесах в ендометріїї.)

11. Качайло І.А. Связь метаболических нарушений и гиперпластических состояний эндометрия в перименопаузе / І.А.Качайло, І.Ю. Муризіна // Медицина третього тисячоліття: збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів, 20-21 січня, 2009 р. - Харків, 2009. - С. 65-66. (Дисертантом досліджено зв'язок метаболічних порушень та гіперпластичних станів ендометрія).

12. Качайло І.А. sFas как прогностический критерий при сочетании неатипической гиперплазии эндометрия и андроидного ожирения / І.А.Качайло, І.Ю.Муризіна, О. Градиль // Актуальні проблеми сучасної медицини: вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2009р. - Т. 9, Випуск 4(28), частина 2 - С.121-122.

Размещено на Allbest.ru