Прогнозування та профілактика аномалій пологової діяльності у жінок зі сполучнотканинними дисплазіями

Размещено на http://allbest.ru

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Прогнозування та профілактика аномалій пологової діяльності у жінок зі сполучнотканинними дисплазіями

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

пологи жінка дисплазія

Актуальність теми. Перебіг вагітності і пологів є факторами впливу на фізичний, нервово-психічний розвиток дитини, здоров'я жінки-матері, репродуктивний потенціал сім'ї. Аномалії родової діяльності (АРД), як наукова і клінічна проблема, мають безпосередній зв'язок з концепцією безпечного материнства, впроваджуваної в сучасному суспільстві, що визначає медико-соціальну значимість нових досліджень причин порушень скоротливої діяльності матки (СДМ) і шляхів їх профілактики [Ю.П. Вдовиченко, 2009]. Адже сьогодні, як і раніше, АРД є основним джерелом оперативних розроджень, акушерської і перинатальної травматизації, маткових кровотеч.

Аналіз причин недостатньої ефективності існуючих підходів до медичного керування СДМ дозволив нам визначити, в числі перспективних напрямків, дослідження спадкової детермінації АРД з позицій особливостей обмінних процесів в організмі жінки. Доведена роль сполучної тканини (СТ) в функціональному стані шийки матки, вагітної матки є підставою для конкретизації факторів спадковості при АРД шляхом вивчення особливостей СДМ у жінок з природженими і набутими аномаліями СТ. Найбільш розповсюдженими із них у сучасній українській популяції є недиференційовані дисплазії СТ (НДСТ). З одного боку, перелік факторів ризику АРД містить окремі компоненти симптомокомплексу НДСТ (вегето-судинну дистонію, венозні варикозні процеси, структурні аномалії нирок, пролапси геніталій тощо) [C.І. Жук, В.В. Камінський, 2006]. З іншого боку, найбільш ймовірними та навіть очікуваними, при генетично обумовленій недостатній міцності колагенових і еластинових волокнин, маніфестаціями метаболічних і судинних розладів, асоційованих із НДСТ, видаються нездатність і неспроможність матки до адекватного забезпечення виношування і народжування дитини.

Відсутність цілісних наукових уявлень щодо ролі системних розладів СТ як можливого джерела патології СДМ визначає актуальність даного дослідження, присвяченого особливостям клініки та патогенезу АРД у жінок з НДСТ, відпрацюванню раціональних підходів до їх розродження.

Зв'язок роботи з науковими програмами. Дисертацію виконано відповідно до планової науково-дослідної теми кафедри медичної генетики та ультразвукової діагностики «Прогнозування та профілактика патології гестаційного періоду в сім'ях із сполучнотканинними дисплазіями», яка є частиною науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти «Роль системи сполучної тканини у патогенезі специфічних і неспецифічних захворювань» (№ державної реєстрації 0108И002122). Дисертант є виконавцем фрагменту дослідження щодо ролі НДСТ у акушерській патології пологів.

Мета дослідження: зниження частоти ускладнених і патологічних пологів у жінок з НДСТ шляхом розробки прогностичного і лікувально-профілактичного алгоритму дій на підставі комплексного клініко-епідеміологічного, синдромологічного, морфо-функціонального дослідження.

Задачі дослідження:

1. Визначення факторів акушерського ризику, асоційованих з недиференційованою дисплазією сполучної тканини, у вагітних жінок Харківського регіону, в умовах клініко-епідеміологічного і синдромологічного дослідження.

2. Дослідження особливостей перебігу вагітності, пологової домінанти і вступу в пологи, їх клінічного і прогностичного значення у жінок з НДСТ.

3. З'ясування характеру родової діяльності, спектру її аномалій при НДСТ і прогнозованих у даного контингенту жінок видів акушерської патології пологів.

4. Вивчення морфо-функціональних характеристик матки і плаценти у жінок з недиференційованою дисплазією сполучної тканини при різних варіантах скоротливої діяльності матки.

5. Обґрунтування та апробація методики підготовки вагітних із недиференційованою дисплазією сполучної тканини до пологів з використанням засобів метаболічної корекції.

Об'єкт дослідження - патологія скоротливої діяльності матки при НДСТ, результат пологів у жінок із НДСТ.

Предмет дослідження - поширеність НДСТ серед вагітних і роділлей при різних рівнях урбанізації; спектр патології пологів і морфо-функціональні особливості матково-плацентарного комплексу, асоційовані з НДСТ.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, біохімічні, інструментальні, ультразвукові, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі при вивченні проблеми аномалій родової діяльності вперше використано синдромологічний методичний підхід, представлено її нове рішення. За результатами комплексного клініко-епідеміологічного і синдромологічного дослідження визначено і дано оцінку впливу НДСТ щодо особливостей вступу в пологи, тривалості фаз пологів і спектру АРД. Описано характеристики морфо-функціонального стану матки і посліду у жінок з НДСТ, які полягають в основі схильності їх до ускладнених і патологічних пологів, що стало обґрунтуванням напрямку патогенетичної профілактики АРД. Викладено концепцію розвитку своєрідного матково-плацентарного синдрому, асоційованого з НДСТ, який є реалізацією системного спадкового дефекту метаболізму СТ в гестаційному періоді.

Практичне значення отриманих результатів. Доказано, що тестування вагітних на НДСТ з використанням синдромологічного дослідження є ефективним підходом до уточнюючого прогнозування спадкової схильності жінок до ускладнених і патологічних пологів, доведено доцільність оцінки НДСТ у жінки як фактора ризику АРД. На матеріалі клінічного, партографічного і морфо-функціонального дослідження виходів пологів обґрунтовано використання прогестеронової підтримки при веденні вагітності у жінок з НДСТ. Для мінімізації ризику реалізації в пологах спадкових розладів СТ вперше обґрунтовано, запропоновано і застосовано комплексну метаболічну схему допологової підготовки.

Результати дослідження впроваджено у роботу пологових будинків № № 1, 2, 3, 6 м. Харкова, Балаклійської ЦРЛ Харківської області, у навчальний процес кафедри медичної генетики та ультразвукової діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційне дослідження є особистою працею автора. Дисертантом відпрацьовано придатну для акушерської клініки систему тестування жінок на НДСТ. Усі клінічні і лабораторні дослідження виконано персонально або за безпосередньої участі. Самостійно проведено опрацювання архівного матеріалу, обстеження і спостереження вагітних і роділь, експертну оцінку результатів вагітності за наявності фенотипу НДСТ у жінки, дано характеристику клінічного і морфологічного матеріалу, виконано статистичний аналіз. Наукові положення та висновки роботи є особистим внеском здобувача у розробку проблеми АРД.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації представлено на міжнародній конференції лікарських товариств (Івано-Франківськ, 2008), III міжнародному конгресі «Спадкові метаболічні захворювання» (м. Харків, 2008), Науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні проблеми перинатальних інфекцій у вагітних та новонароджених», (м. Київ, 2008 р.), I Міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання репродуктивної фармакології», (м. Харків, 2008 р.), II симпозіумі українського товариства перинатальної медицини «Проблема плацентарної дисфункції в сучасній перинатології. Перинатальний ультразвук» (м. Ужгород, 2009), конференції з міжнародною участю «Актуальні питання акушерства, гінекології і перинатології» (м. Судак, 2009).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 робіт (1 з них самостійна), з яких чотири - у виданнях, затверджених ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Рукопис дисертації викладено державною мовою на 186 сторінках, включає вступ, огляд літератури, чотири розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, висновки, практичні рекомендації, список літератури (232 джерела, 28 сторінок). Робота ілюстрована 21 таблицями та 20 рисунками (15 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи. Дизайн дослідження складався із двох послідовних кроків - ретроспективного і проспективного.

Першим кроком було суцільне ретроспективне рандомізоване контрольоване дослідження 1625 жінок (популяційна когорта), вагітність яких завершилась пологами протягом 2006 р. (архівний матеріал), проведене для з'ясування розповсюдженості НДСТ серед вагітних жінок Харківського регіону (м. Харкова, районних центрів, сільської місцевості), спектру патології гестаційного періоду, порушень СДМ й інших ускладнень пологів у жінок з НДСТ. Для мінімізації помилок із цієї когорти було вилучено випадки багатоплідних вагітностей (8) і пологів плодом з летальними вадами розвитку (2), в результаті ідентифіковані як придатні для даного дослідження 1615 спостережень. Як критерій розрізняння використано наявність НДСТ. Це дозволило сформувати дві клінічні групи ретроспективного спостереження: Р-1 (жінки з ознаками НДСТ - 521 особа; 32,3 % від загальної кількості) і Р-2 (1094 жінки без клінічно значимих ознак НДСТ; 67,7 %).

Медичне забезпечення жінок під час вагітності і пологів відповідало регламенту, визначеному наказами МОЗ України № №503, 620, 676, 782.

Усім жінкам для ідентифікації синдрому НДСТ використовували міжнародну фенотипову шкалу М.Gleshbi, 1989, для визначення клінічної значимості сукупності ознак НДСТ в межах середнього та тяжкого ступеня дисплазії - оціночну таблицю Л.Н.Фоміної, 2000.

Другим кроком було вибіркове проспективне обстеження (протягом 2007-2008 рр.) для уточнення особливостей формування «пологової домінанти», перебігу вагітності і пологів, стану ФПК, клініки аномалій СДМ при НДСТ, з'ясування ефектів двох варіантів допологової підготовки, до якого запрошено 196 рандомізовано відібраних жінок з доношеною одноплідною вагітністю, без тяжких екстрагенітальних захворювань, загострення інфекційних процесів, передлежання плаценти, вад розвитку плода. За наявністю НДСТ їх було розподілено на дві базові клінічні групи: група А (основна - 98 жінок з НДСТ) і група Б (порівняльна - 98 осіб без наявності ознак НДСТ в фенотипі).

Оскільки у жінок з НДСТ є схильність до латентного «хронічного» перебігу загрози переривання вагітності, що потребує використання терапії «збереження», було приділено увагу оцінці впливу препаратів прогестерону на частоту і структуру АРД. Обидві групи з дотриманням принципу «копія-пара» було додатково розподілено за критерієм використання під час вагітності препаратів прогестерону, що дозволило сформувати чотири клінічні групи: А1 (48 жінок з НДСТ, які для лікування загрози аборту, а після 22 тижнів - профілактики недоношування отримували препарати прогестерону), А2 (50 вагітних з наявністю НДСТ, без застосування препаратів прогестерону), Б1 (48 пацієнток без ознак НДСТ, яким проводилася терапія препаратами прогестерону), Б2 (50 спостережень жінок без НДСТ з неускладненим перебігом вагітності - контроль). В «терапії збереження» застосовувалися сучасні гестагенні препарати дідрогестерону, мікронізованого прогестерону для орального й вагінального застосування в рекомендованих дозах. Питання переваг окремих препаратів цієї групи на розгляд не виносилося.

Для передпологової підготовки вагітних з НДСТ, оптимізації формування «пологової домінанти» і профілактики акушерських ускладнень, пов'язаних з порушеннями СДМ, нами було застосовано метаболічну підтримку шляхом призначення комплексу засобів: комбінований препарат L-карнітину гідрохлориду, лізину гідрохлориду, коензимів вітамінів В₁, В₁₂; депротеінізований гемодеріват із крові молочних телят; синтетичний аналог г-бутіробетаїну. Для розгляду ефектів допологової підготовки вагітних А2 групи було рандомізовано («сліпим» методом) розподілено на дві підгрупи. До А2.1 увійшли 25 жінок із НДСТ, які отримували метаболічний комплекс: комбінований препарат протягом двох тижнів перед пологами (1 капсула тричі на добу), депротеінізований гемодеріват (5 мл в/венно № 5) і г-бутіробетаїну (0,5-1 г в/венно) на початку пологів]. Підгрупу А2.2 складали 25 спостережень стандартного ведення жінок з НДСТ перед пологами.

При обстеженні жінок використовували бальну шкалу факторів ризику акушерської і перинатальної патології Coopland, приділяли увагу соматогенетичному аналізу, наявності стигм ембріогенезу, як фенотиповим ознакам НДСТ (Т.И. Кадурина, В.И. Горбунова, 2009). Клініко-генеалогічне дослідження проводилося для з`ясування клінічних ознак НДСТ у родичів, акушерських і перинатальних ускладнень у родоводі та попередніх пологах.

Для дослідження метаболізму СТ перед пологами з інтервалом 14 діб у добовій сечі визначали вміст вільного оксипроліну [П.Н.Шараева и соавт., 2003], у сироватці крові показники концентрації глікозаміногліканів (ГАГ) і вільної глюкуронової кислоти за карбозольною реакцією Діше.

Готовність організму до пологів визначали за тестом на «зрілість» шийки матки [шкала E.H. Bishop (1964) в модифікації J.E. Burnett (1966), з урахуванням рекомендацій Є.О. Чернухи (2000) щодо оцінки розгорнення нижнього сегменту], а також за оксітоциновим тестом (при екзогенному введенні або на виділення ендогенного оксітоцину в умовах мамарної аутостимуляції), з комплексною оцінкою реакції з позицій збудливості матки й витривалості плоду.

Ультразвукове дослідження (УЗД) включало фето- і плацентометрію, біофізичне тестування, доплерометрію гемодинаміки в системі матка-плацента-плід, оцінку судин матки на предмет варикозної трансформації маткових та внутрішніх клубових вен (С.Г. Хачкурузов, 2000), вимірювання товщини стінок матки, шийки матки на початку і протягом пологів (С.Л. Воскресенський, 1996), проводилося на сканерах «Sonoskope-30» («Kranzbuhler», Німеччина); «Sonoace-8000» («Medison», Корея). Гістерографічну реєстрацію СДМ шляхом зовнішньої токографії. Кардіотокографію плода виконували на апаратах Fetacare (Kranzbuhler, Німеччина); Fetalcare FC-700 (Bionet, Корея).

Морфологічне дослідження проведено у 45 клінічних спостереженнях. Матеріалом слугували 45 послідів, 15 біопсійних фрагментів матки (отриманих з місця розрізу в нижньому сегменті при операції кесарського розтину, розмірами в середньому 2 х 10 х 15 мм) і 10 біоптатів шийки матки (розміром 10 х 2 х 3 мм, взяті від жінок, які народили через природні шляхи з розривами шийки, після «освіження» країв рваної рани перед її зашиванням). Використовували органо- і морфометрію (О.П. Мілованов, 1986), забарвлювання зрізів препаратів гістологічними (гематоксиліном та еозином, пікрофуксином за Ван-Гізоном, за Малорі) та гістохімічними методами. Нейтральні мукополісахариди (НМПС) та ГАГ визначали за В.В. Віноградовим, Б.Б. Фуксом (1961), в ШИК-реакції та при забарвленні альціановим синім.

Імуногістохімічне дослідження проведено непрямим методом Кунса (Brosman, 1979). Для типування колагену (К) I та IV типів використано моноклональні антитіла (МАТ) виробництва Novocastra Laboratories Ltd., К III типу - МАТ IMITEK, Ltd, Росія, ендотеліну (Е) та апоптозних клітин - МАТ Novocastra Laboratories Ltd, для імуноморфологічного дослідження основних клонів імунних клітин - МАТ виробництва Novocastra Laboratories Ltd. Як люмінесцентну мітку використано F (ab)-2-фрагменти кролячих антитіл проти мишачих імуноглобулінів, помічених ФІТЦ. Препарати вивчали у люмінесцентному мікроскопі МЛ-2 (фільтри ФС-1-2, СЗ-24, БС-8-2, УФС-6-3). Відносні обсяги структурних компонентів плаценти визначено на програмованому мікроскопі «Olimpus». Інтенсивність світіння реєстрували на мікрофлюориметрі із ФЕУ-35.

При опрацюванні матеріалу використано сучасні математичні методи статистичної обробки даних клінічних досліджень: варіаційний, t-критерій Ст'юдента, критерії Фішера, хі-квадрат, відносний ризик (ВР) при 95 % довірчому інтервалі (ДІ), достовірність яких визначали при p?0,05, статистичну тенденцію - між 0,05 та 0,3. Використовували ліцензовані програмні продукти («Biostat», «STATISTICA», «EXEL») для IBM PC Pentium IV (С.Н. Лапач и соавт., 2000).

Результати досліджень та їх обговорення. У ретроспективному дослідженні нами визначено популяційну поширеність НДСТ на рівні 32,3 % і підвищення розповсюдженості НДСТ паралельно рівню урбанізації [найвища частота НДСТ - серед харків'янок щонайменше другого покоління (34,9 %), порівняно з мешканками райцентрів (33,8 %) і села (29,5 %)], що відображує максимальне накопичення патогенних мутацій в умовах мегаполісу.

Із соціально-демографічних характеристик значимий ВР НДСТ виявили також низький прожитковий рівень і незадовільні побутові умови (ВР 2,04, ДІ 1,43-2,92; р<0,05), із шкідливих звичок - зловживання алкоголем (ВР 5,38; ДІ 2,04-12,88; р<0,05), що теж можна вважати свідченнями вищого рівня накопичення генетичного вантажу під впливом зовнішніх факторів.

Значимими щодо НДСТ із факторів сімейного анамнезу виявилися: народження самих жінок (пробандів) недоношеними (ВР 6,14; ДІ 3,44-10,56; р<0,05), від переношеної вагітності (ВР 4,25; ДІ 2,66-6,68; р<0,05), затяжних пологів (ВР 1,9; ДІ 1,08-3,35; р<0,05), швидких/стрімких пологів (ВР 10,45; ДІ 5,27-19,32; р<0,05). Це, відображуючи загальну роль спадкової схильності до розладів СДМ, дозволяє припустити, що АРД мають причинний зв'язок саме з НДСТ, а формування НДСТ залежить від подій внутрішньоутробного розвитку.

До факторів акушерського ризику увійшли такі характерні для НДСТ конституціональні особливості, як астенічна статура з дефіцитом маси тіла (ВР 5,57; ДІ 4,01-7,67; р<0,05), маса тіла менш 55 кг перед вагітністю (ВР 2,4; ДІ 1,48-3,64; р<0,05).

Розгляд прегестаційних факторів показав, що жінки Р-1 групи характеризуються незадовільною якістю здоров'я. Серед хвороб і патологічних станів рівноправні місця займають і компоненти НДСТ, і низка патологічних станів, які вважаються «асоційованими» з НДСТ: пролапс мітрального клапану, артеріальна гіпотонія, вегето-судинна дистонія, міопія, хронічний тонзиліт, риніт, карієс, варикозна хвороба, схильність до частих простудних захворювань, дискінезія жовчних шляхів, хронічна патологія органів травлення і сечовиділення, а також алергічні стани.

Характерний репродуктивний анамнез [передчасні пологи (ВР 4,43; ДІ 1,87-10,52; р<0,05), загроза аборту (ВР 1,88; ДІ 1,07-3,31; р<0,05), перинатальні втрати (ВР 1,57; ДІ 5,13-16,58; р<0,05), маткові кровотечі після пологів і абортів (ВР 3,05; ДІ 2,03-4,55; р<0,05)] доповнює «популяційний портрет» осіб з НДСТ.

Клініко-статистичний аналіз показав при НДСТ вдвічі більшу середню кількість ускладнень даної вагітності на одну жінку (в Р-1 групі 1,8, в Р-2 0,84), а також значну частоту акушерської патології у вперше вагітних жінок, що відображує відсутність адаптаційного ресурсу в умовах гестаційних перебудов. З НДСТ встановлено прямий зв'язок характерного спектру ускладнень нинішньої вагітності: загроза аборту (ВР 1,64; ДІ 1,09-2,47; р<0,05), передчасних пологів (ВР 2,22; ; ДІ 1,63-3,03; р<0,05), «хронічна» загроза переривання вагітності (ВР 3,3; ДІ 2,40-4,54; р<0,05), синдром ЗВР плоду (ВР 3,64; ДІ 2,35-5,10; р<0,05), анемія вагітності (ВР 1,72; ДІ 1,16-2,55; р=0,01), ранній токсикоз (ВР 2,48; ДІ 1,93-3,21; р<0,05), безсимптомна бактеріурія (ВР 8,21; ДІ 4,45-15,15; р<0,05). Тенденцію позитивного зв'язку з НДСТ має також цервікальна недостатність (ВР 1,52; ВР 0,81-2,82; р=0,3). Натомість, пізній гестоз, гестаційний пієлонефрит перебуває з НДСТ у зворотному зв'язку.

Виходами вагітності, асоційованими з НДСТ, виступили передчасні пологи (11,1 % в групі Р-1 проти 5,2 % в Р-2), і особливо дуже ранні передчасні пологи в термін 22-27 тиж. (ВР 4,9, ДІ 2,27-10,61, р=0,001), а також переношування вагітності після 42 тижнів (ВР 2,09; ДІ 1,24-3,52, р=0,007).

Тривалість пологів в середньому є меншою в Р-1 групі порівняно з Р-2; 1 період відповідно склав 286±15 хв. і 332±21 хв. (р<0,05), 2 період - 14,9±1,2 і 24,6±1,7. Але при цьому в пологах при НДСТ більша частота патологічного прелімінарного періоду [ПП] (в Р-1 групі 9,2 %, в Р-2 групі 3,1 %) і первинної родової слабкості (Р-1 група 7,7 %; Р-2 група 3,4 %; ч² =22,1; p<0,001), тоді як у відсутності НДСТ - більша частота слабкості вторинної (2,8 % проти 1,5 % в Р-1).

Поширеними явищами при НДСТ є відсутність клінічно означеного ПП і скорочення 1 періоду за рахунок як латентної, так і активної фаз, що обумовлює високу частоту швидких/стрімких пологів (19 % проти 7,8 %, ч² =43,0; p<0,001).

Дистоція шийки матки, дискоординація пологової діяльності ускладнюють пологи з однаковою частотою (3 % в Р-1 і 3,4 % в Р-2). Спонтанний передчасний розрив навколоплідних оболонок (ПРНПО) має високий зв'язок з НДСТ (ВР 8,96; ДІ 6,72-11,96; p<0,001), співпадає з першими переймами і не має причинного зв'язку з внутрішньоматковою інфекцією. Немає також паралелізму між ПРНПО і гіпотонічною дисфункцією матки у жінок Р-1 групи, а в 2 групі має місце поєднання ПРНПО і АРД у 2/3 випадків при пологовій слабкості та в абсолютній більшості ПРНПО, що дозволяє вважати загальну частоту ПРНПО наслідком розповсюдженості НДСТ на регіональному рівні.

При експертному розгляді випадків гіпотонічної дисфункції матки звертає увагу: (1) поєднання в Р-1 групі первинної слабкості з СЗВР плоду, тоді як в Р-2 групі - з народженням крупного плоду, що відображує зв'язок «якості» пологової діяльності у осіб з НДСТ зі станом ФПК; (2) вдвічі менша потреба в медикаментозній стимуляції пологів при НДСТ; (3) відмінність у відповіді на стимуляцію пологів, а саме, резистентність до оксітоцину в осіб Р-1 групи із первинною слабкістю.

Народили через природні шляхи 79,1 % жінок з НДСТ, а висока частота кесарських розтинів (20,1 %, в тому числі 14 % за екстреними показаннями - кровотеча при ПВНРП, передлежанні плаценти, прикріпленні плаценти в шийці матки, а також поперекове та косе положення плода), вдвічі вища, ніж в Р-2 групі (9 % по диспропорції тазу та голівки, розгинальним вставленням голівки, гіподинамічними варіантами АРД), дозволяє вважати осіб з НДСТ джерелом кесарських розтинів у зв'язку із утрудненнями пологів.

При оцінці перинатальної складової проблеми НДСТ, в аспекті впливу стану ФПК на СДМ, викликає увагу, що на фоні загально знижених потенцій росту плоду має місце висока частота синдрому ЗВР. При цьому простежується і зворотна взаємозалежність - між НДСТ-асоційованими особливостями пологів (стрімкі й затяжні, з ПВНРП, ПРНПО) і станом новонародженого (пологова травма, гіпоксичні ураження ЦНС, аспірація навколоплідної рідини, тощо).

Таким чином, матеріали ретроспективного дослідження дозволили дійти висновку, що наявність ознак НДСТ є фактором акушерського ризику і передумовою спадкового характеру щодо розвитку АРД.

У проспективному дослідженні вибіркових груп нами проведено систематизацію зовнішніх і вісцеральних ознак НДСТ, що дозволило виділити у жінок умовно три головних фенотипи: елерсоподібний (12 %), марфаноподібний (22 %) і некласифікований (66 %). «Популяційний портрет» НДСТ включав: скелетопатії [в групі А у 80 %, на рівні підвищеної диспластичної стигматизації (?3 ознак), в групі Б у 32 % на клінічно незначному рівні (1-2 ознаки)], шкірні прояви (в 38,8 %), косметичний синдром (37,8 %), геморагічний симптомокомплекс (16,3 %), вісцеральний синдром, в тому числі, нефроптоз (6,1 %), пролапси геніталій (4,1 %), дискінезії органів травлення (13,3 %). Ці й інші симптоми перебувають в різних сполученнях, що утворює унікальність осіб з НДСТ.

В акушерському аспекті звертають увагу прояви симптомокомплексу хронічної неспецифічної інтоксикації й хронічної втоми (у 68 %), які, на наш погляд, досить часто імітують симптоматику загрози переривання вагітності (скарги на болі в поперековому відділі хребта, тазостегнових суглобах, неперіодичне напруження м'язів передньої черевної стінки, що зумовлює зниження активності, тривалий ліжковий режим).

Нами встановлено взаємозв'язок між астено-вегетативною дисфункцією при наближенні до пологів жінок з НДСТ [вегетативній індекс Кердо в групі А2 поступово знижується, при протилежній динаміці в групі Б2, стає в 37-40 тиж. нижчим, ніж в контролі (12,6±1,2 і 17,8±1,3; р<0,01), що відображує відсутність фізіологічно високого рівня симпато-адреналової системи перед пологами] з одного боку, і розладами СДМ, з іншого. Імовірно, розбалансування симпато-адреналової системи при НДСТ є фактором впливу щодо спроможності ЦНС у забезпеченні вступу в пологи і передумовою для деформації «пологової домінанти». Наявність вегетативних розладів у жінок з НДСТ безпосередньо перед пологами підтверджує значення генетичних факторів при розв'язуванні і прогресуванні пологів, адже в основі вегетативної дисфункції полягають порушення біохімізму обмінних процесів в СТ з формуванням морфологічних субстратів, що призводять до змін функції гіпоталамусу, гіпофізу, статевих залоз, симпато-адреналової системи (Э.В. Земцовский, 2007).

Особливості перебігу пологів жінок з НДСТ включали наступні моменти:

1. Клінічно невиражені прелімінарні маткові скорочення є характерною рисою для жінок, які матимуть в наступному швидкі й стрімкі пологи.

2. Відсутність ПП більш властива жінкам з наявністю помірно виражених суглобово-м'язових і шкірних фенів НДСТ, ознаками вегетативної астенізації.

3. Гіпотонічна дисфункція СДМ є рідкістю для жінок з фенотипом астеніка, скелетопатіями, астеновегетативним синдромом.

4. «Зрілість» шийки матки (?5 балів) в кожному другому спостереженні співпадає з низьким рівнем маткового тонусу напередодні пологів, що засвідчує відсутність при НДСТ абсолютного прогностичного значення «шиїчного» тесту і відображує розбалансованість механізмів підготовчого періоду пологів.

5. Перейми неоднорідної амплітуди і неправильної форми, комплекси малоамплітудних скорочень навіть при «зрілій» шийці матки на початку пологів при НДСТ в подальшому клінічно проявляються гіпотонічним варіантом АРД.

6. Найбільш типовим для НДСТ є скорочення латентної фази, бурхливий характер активної, з відсутністю фази уповільнення, що є механізмом скорочення загальної тривалості, високої частоти швидких і стрімких пологів.

7. Дистоція шийки матки є для НДСТ рідкісною формою патології СДМ і концентрується у жінок з астеновегетативним синдромом; певним клінічним парадоксом стає розвиток дистоції на фоні «зрілості» шийки на початок пологів.

8. Типові амплітудно-дочасні характеристики маткових циклів при НДСТ - це значна мінливість поодиноких перейм і їхніх сполучень, а також сполучення нормальних і дискоординованих маткових циклів навіть в процесі абсолютно нормальних в клінічному відношенні пологів; це проявляється нерівномірністю інтенсивності декількох схваток у однієї жінки (коливання в 1 періоді в межах 16-40 мм рт.ст.) з пришвидшенням у всіх фазах без виключення (від 3 до 6 за 10 хв.).

9. При нормальній тривалості і перебігу пологів визначається не менш 30 % «звичайних» маткових циклів з рівними контурами схватки, з рівномірним і більш швидким наростанням «систоли», більш пологою «діастолою», відношенням їх тривалості менше 1, наявністю піка, а не плато на вершині перейми, розслабленням матки після закінчення перейми до вихідного рівня тонусу.

10. При стрімких пологах визначається до 70 % маткових циклів дискоординованого типу: з порушеннями лінії діастоли, відсутністю більш крутого підйому маткового тиску в систолу в порівнянні зі швидкістю спаду в діастолі, неповне повернення тонусу матки до базального рівня. Це дозволяє нам визначити стрімкі пологи як «НДСТ-асоційовану дискоординовану СДМ».

11. Клініка первинної слабкості пологової діяльності у жінок з НДСТ розвивається на фоні рідких поодиноких деформованих маткових циклів і комплексів дискоординованих скорочень. Отже, у такого контингенту жінок цей вид АРД не є у звичному розумінні «гіпотонічною дисфункцією матки», адже стійке гіпотонічне порушення розкриття шийки матки без спастичних ознак сполучається з елементами дискоординації маткових скорочень. Імовірно, у цьому може полягати пояснення безрезультатності родостимуляцій.

12. Наявність значної питомої ваги дискоординованих маткових циклів при НДСТ є одним із вірогідних пояснень високої частоти ПРНПО.

13. Лікувально-профілактичне використанням прогестеронових препаратів не має негативних наслідків щодо пролонгації вагітності та ускладнень пологів; позитивний ефект прогестеронової підтримки при вагітності позначається зниженням частоти швидких і стрімких пологів, питомої ваги ПРНПО, що має значення в зменшенні ймовірності пологового травматизму матері і дитини.

При швидких пологах без ускладнень на фоні НСТД дещо зменшена маса плацент, ознаки напруженості адаптаційно-пристосувальних реакцій, синдрому дисоційованого розвитку, патологічної незрілості ворсинчастого хоріона (ВХ), послаблений розвиток судинної мережі. Проявляється гіперколагенізація за рахунок порушення «дозрівання» К, появи К-IV в зонах колагенізації децидуальної оболонки (ДО), базальних мембран судин, переваги К-III з дефіцитом К-I. Збільшення інтенсивності апоптозу серед стромальных, епітеліальних і ендотеліальних елементів термінальних ворсинок сполучається з надлишком ГАПГ і виснаженням нейтральних МПС, проліферацією ендотелію судин з частковою десквамацією, звуженням судин майже до повної облітерації. Про зниження функціональної активності ендотеліоцитів свідчить послаблення в них експресії поверхневих рецепторів до Е.

Таблиця 1. Дані морфометричного, гістохімічного, імуногістохімічного, імуноморфологічного дослідження плацент при різних варіантах СДМ

Примітки: ¹ - достовірність порівняння груп А (швидкі пологи) і Б2;

² - достовірність порівняння в групі А між швидкими пологами і слабкістю;

³ - достовірність порівняння випадків СРД в групах А і Б1;

⁴ - достовірність порівняння груп А (СРД) і Б2;

⁵ - достовірність порівняння груп Б1 і Б2.

Очевидно, сукупність цих змін у плаценті відображує взаємозв'язок двох генетично детермінованих процесів - дисфункції ендотелію й розладів систем регуляції обміну СТ при НДСТ.

Єдиною принципово важливою особливістю послідів при стрімких травматичних пологах були ознаки дисбалансу клітинних субпопуляцій у складі інфільтратів ДО і ВХ. По-перше, це збільшення відносного обсягу CD4+Лф (до 10,1±0,5 %) на фоні незміненого вмісту клітин з супресорним потенціалом (CD8+Лф, до 24,1±2,0 %), що обумовило зростання індексу CD4+/CD8+ до 0,42±0,01 (р<0,05), як відображення підвищення інтенсивності реакцій з відторгнення ФПК як алотрансплантату. По-друге, при вивченні фібробластичної субпопуляції, яка є об'єктивним індикатором стану СТ, було виявлено збільшення числа юних клітинних елементів - фібробластів [ФБ] (до 65-75 %) і відповідне зниження фіброцитів [ФЦ]. В контролі співвідношення ФБ і ФЦ було на користь останніх (ФЦ:ФБ = 3:1-2,5:1), у осіб з НДСТ і неускладненими швидкими пологами за рахунок певної переваги ФБ баланс змінився (0,8:1 - 0,95:1), а при стрімких пологах набув зворотного змісту (0,3:1 - 0,6:1). Це непряме свідчення зростання макрофагального фіброгенетичного ефекту і стимуляції юних клітинних елементів СТ є, як відомо, характерною особливістю складного патогенезу НДСТ [Яковлев С.М. и соавт., 2005], що дозволяє розглядати стрімку СДМ як мезенхімально детерміновану форму АРД.

Плаценти жінок з НДСТ і СРД за морфометричними характеристиками практично не відрізнялися від таких при неускладнених швидких пологах. Їх відзнакою є вища ступінь дефіциту щільності рецепторів Е, а отже, неспроможність ендотеліоцитів судин ДО та ендотеліальна дисфункція. У ВХ виявлено спільні для НДСТ ознаки порушеного дозрівання, ступінь виразності яких при СРД більш значуща. Про те, що порушення метаболізму колагенових субстанцій при гіпотонічній дисфункції матки в групі А асоційовані з НДСТ, а не первинно зі слабкістю СДМ, свідчить принципово інший розподіл колагенів в препаратах плацент групи Б2 (1 : 1,8).

Особливостями плацент при СРД є (1) зростання переваги CD8+ у складі інфільтратів ДО і ВХ, що, імовірно, має значення механізму неефективної СДМ; (2) збільшення макрофагів, і серед них - підвищення ФБ (81-85 %) зі зниженням ФЦ, до співвідношення як 0,2 : 1. Збільшений відносний обсяг CD8+ у складі інфільтратів ДО і ВХ, видається, є загальною ознакою плацент при неефективній СДМ - при НДСТ і без НДСТ, що, можливо, є універсальним механізмом СРД.

У міометрії жінок із НДСТ і СРД знайдені ознаки збільшення колагенової складової, дисбаланс різних фракцій колагенів з перевагою «незрілого» К-III у стромі і в стінках судин, зниження рецепції до Е, збільшення відносного обсягу клітин із супресорною активністю. У шийці матки після стрімких/швидких пологів виявлені пошкодження колагенових волокнин, з низьким світінням К-III типу при майже повній відсутності К-I, виражена інтенсивність апоптозу на фоні набряку строми. Можна припустити, таким чином, що материнський травматизм в пологах у жінок з НДСТ має передумовою особливу організацію міжклітинної речовини внаслідок спадкових метаболічних розладів.

Отже, НДСТ властивий свій профіль патології пологів, що є підставою для вторинної профілактики акушерської патології засобами метаболічної корекції.

У порівняльному дослідженні нами доведено позитивний вплив метаболічної схеми, як засобу вторинної профілактики, на показники матково-плацентарного кровообігу, виходи пологів, динаміку суб'єктивних відчуттів, нормалізацію біохімічних показників метаболізму СТ. Запропонована схема не позначується суттєво на формуванні спонтанної маткової активності в період передвісників, але позитивно впливає на активність матки (зменшення числа випадків з «німим» і «пасивним» поводженням нижнього сегменту, збільшення з активним), що при доношеній вагітності відображує позитивний прогноз на спонтанне неускладнене завершення пологів. Цьому також сприяє відмічений нами регулюючий вплив метаболічної схеми на маткову активність жінок з НДСТ в 1 періоді пологів: зростання (? 50 %) нормальних маткових циклів. Зосередження в А.2.2 підгрупі випадків патологічного ПП, вторинної СРД віддзеркалює виснаження вихідного низького адаптаційного потенціалу матково-плацентарного комплексу у відсутності метаболічної підтримки. Відсутність випадків дистоції шийки матки, суттєво нижчий рівень материнського травматизму в пологах, гіпотонічних кровотеч і геморагічних ускладнень, післяпологової субінволюції матки в підгрупі А.2.1 порівняно з А.2.2, є підтвердженням позитивних наслідків регуляції метаболічних процесів, а отже, досягнення цільового результату нашої схеми допологової підготовки.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення актуальної задачі зниження частоти ускладнених і патологічних пологів, сутністю якого є визначення недиференційованої дисплазії сполучної тканини як фактору акушерського ризику і передумови для аномалій скоротливої діяльності матки, а також наукове обґрунтування нівелювання негативного впливу розладів, асоційованих з недиференційованою дисплазією сполучної тканини, шляхом призначення препаратів прогестерону під час вагітності й метаболічної підтримки в допологовій підготовці.

1. Частота виявлення симптомокомплексу недиференційованої дисплазії сполучної тканини у вагітних жінок і роділлей Харківського регіону є 32,3 % з підвищенням розповсюдженості паралельно рівню урбанізації. Обтяжений прегестаційний фон, висока загальна частота ускладнень вагітності (середня кількість на одну жінку в Р-1 групі 1,8; в Р-2 0,84), наявність форм патології, асоційованих з недиференційованою дисплазією сполучної тканини (загроза аборту, передчасне відшарування плаценти, анемія, безсимптомна бактеріурія), є передумовою підвищеної частоти патологічних і ускладнених пологів у них.

2. Типовий для недиференційованої дисплазії сполучної тканини спектр акушерської патології та ускладнень пологів включає: передчасні (22-27 тиж.) й запізнілі (після 42 тиж.) пологи, передчасний розрив навколоплідних оболонок, стрімкі й швидкі пологи, патологічний прелімінарний період, первинну слабкість пологової діяльності, аномалії прикріплення плаценти, кровотечі після пологів.

3. Між особливостями скоротливої діяльності матки і фенотипом жінки зі сполучнотканинною дисплазією встановлено взаємозв'язок, сутністю якого є схильність до скорочення 1 періоду (286±15 хв. проти 332±21 хв. у жінок без НДСТ, р<0,05), значна питома вага деформованих і дискоординованих маткових циклів, що обумовлює високу частоту швидких/стрімких пологів (19 % проти 7,8 %; p<0,001). Це дозволяє трактувати стрімкі пологи як «НДСТ-асоційований варіант дискоординованої скоротливої діяльності матки».

4. У патогенезі аномалій родової діяльності у жінок з недиференційованою дисплазією сполучної тканини фундаментальне значення має єдність морфо-функціональних змін у матці й в посліді, які доводять, що структури матково-плацентарного комплексу, як «колагенізовані» органи, є об'єктами реалізації системного дефекту сполучної тканини в гестаційному періоді.

5. Морфо-функціональний стан посліду при різних варіантах скоротливої діяльності матки у жінок з недиференційованою дисплазією сполучної тканини характеризується односпрямованими й універсальними змінами сполучної тканини (розлади міжклітинних структур, процесів колагеноутворення, щільності основної речовини тканини, дисбаланс клітинних фібробластичних популяцій з порушеннями метаболізму мукополісахаридів), судинними порушеннями, що проявляється пригніченням рецепції до ендотеліну, підвищенням рівню апоптозу; послід при первинній слабості родової діяльності на фоні дисплазії сполучної тканини відрізняється більш значним ступенем порушень обміну кислих й нейтральних мукополісахаридів, колагеноутворення, проліферації ендотелію з облітерацією судин, інтенсивності апоптозу, зниження рецепції до ендотеліну, проявів патологічної незрілості ворсин, підсиленням супресорних механізмів.

6. Ефективною мірою вторинної профілактики аномалій пологової діяльності є розгляд акушерських ускладнень з позицій прогнозованого НДСТ - асоційованого ризику, застосування під час вагітності препаратів прогестерону і метаболічної підтримки в допологовій підготовці; це дозволяє скоригувати маткову активність в 1 періоді пологів (більше 50 % нормальних маткових циклів, що в 2,5 рази вище групи порівняння) і в результаті збільшити частину неускладнених пологів (в 3 рази), зменшити - стрімких/швидких (в 2,5) і пологової слабкості (в 3).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для прогнозування акушерської патології пологів доцільно проводити суцільне тестування на НДСТ жінок під час вагітності. Найбільш придатною для клінічного застосування є бальна шкала оцінки фенотипових ознак Л.Н. Фоміної.

Прогнозованими видами акушерських ускладнень при НДСТ є передчасні пологи, переношування вагітності, передчасний розрив плідних оболонок, швидкі та стрімкі пологи, резистентна до оксітоцину первинна слабкість родової діяльності.

При веденні вагітності у жінок з НДСТ, особливо в терапії «збереження» і для профілактики недоношування, слід застосовувати препарати прогестерону, а з метою профілактики патології скоротливої діяльності в пологах - метаболічну підтримку в допологовій підготовці, що дозволяє знизити число НДСТ-асоційованих акушерських ускладнень і утруднень пологів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Прохоренко Р. І. Особливості морфо-функціонального стану матково-плацентарного комплексу при аномаліях пологової діяльності у жінок зі сполучнотканинними дисплазіями / Р. І. Прохоренко // Педіатрія акушерство та гінекологія. - 2009. - № 5. - С. 68-71.

2. Прохоренко Р. І. Особливості пологів у жінок зі спадковими порушеннями сполучної тканини / Л. Г. Назаренко, Р. І. Прохоренко, Л. Ю. Дуброва // Здоровье женщины. - 2009. - № 9. - С. 111-113 (набір клінічного матеріалу, підготовка тексту).

3. Прохоренко Р. І. Патологія вагітності і пологів у жінок зі сполучнотканинними дисплазіями / Л. Г. Назаренко, Р. І. Прохоренко, Л. Ю. Дуброва // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2008. - № 26. - С. 52-57 (опрацювання архівного матеріалу, набір клінічних спостережень, статистична обробка результатів, підготовка тексту статті).

4. Прохоренко Р. И. Новый взгляд на морфо-функциональные изменения маточно-плацентарного комплекса при аномалиях родовой деятельности / Л. Г. Назаренко, Р. И. Прохоренко // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения (Труды Крымского государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского). - 2009. - Т. 145, № 26. - С. 179-182 (набір архівного та клінічного матеріалу, підготовка тексту).

5. Прохоренко Р. И. Фармакологическая поддержка беременных с соединительнотканными дисплазиями как мера профилактики осложнений родового акта / Л. Г. Назаренко, Р. И. Прохоренко // Матеріали I Міжнар. наук.-практ. конф. [Актуальні питання репродуктивної фармакології], (Харків, 21 листоп. 2008 р.).- М-во. Охорони здоров`я? Нац. фармац. Ун-т. - Х. : Золоті сторінки, 2008. - С. 67-68 (набір клінічного матеріалу, підготовка тексту).

6. Прохоренко Р. І. Вагітність і пологи у жінок зі сполучнотканинними дисплазіями як фактор ризику перинатальних інфекцій / Л. Г. Назаренко, Р. І. Прохоренко // Тези наук.- практ. конф. з міжнар. участю [Сучасні проблеми перинатальних інфекцій у вагітних та новонароджених], (Київ, 8-9 груд. 2008 р.). - Академія мед. наук України, М-во. охорони здоров`я, Ін-т педіатр. акуш. і гінекології АМН України. - К., 2008. - С. 70-71 (набір клінічного матеріалу, підготовка тексту).

7. Прохоренко Р. І. Особливості родової домінанти і перебігу пологів у жінок зі сполучнотканинними дисплазіями / Л. Г. Назаренко, Р. І. Прохоренко, Л. Ю. Дуброва // Тези доповідей XII конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Івано-Франківськ, 25-28 верес. 2008 р.). - Світова Федерація Українських Лікарських Товариств. - Івано-Франківськ, 2008. - С. 95-96 (набір матеріалу, узагальнення результатів, текст).

Размещено на Allbest.ru