Роль кверцетину в профілактиці гострої кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків

Размещено на http://allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Донецький національний медичний університет ім. М.Горького

УДК 616.12+615.332]-099+615.276.4

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Роль кверцетинУ в профілактиці гострої кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків

14.01.11 -- кардіологія

Століка Олег Ігорович

Донецьк - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі «Інститут невідкладної і відновної хірургії ім. В.К.Гусака АМН України» та Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Ватутін Микола Тихонович, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шелест Олексій Миколайович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини №2, клінічної імунології та алергології

доктор медичних наук, професор Ілляш Марія Григорівна, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» АМН України завідувач відділом фармакотерапії і функціональної діагностики

Захист відбудеться “4” червня 2010 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.05 при Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М.Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий “30” квітня 2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент І.В. Мухін

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Антрациклінові антибіотики являють собою групу ефективних протипухлинних препаратів, які широко застосовуються у сучасній онкогематологічній практиці для лікування гемобластозів, лімфопроліферативних захворювань і злоякісних новоутворень різних локалізацій (Jannazzo A. et al., 2008).

Включення антрациклінових антибіотиків до програм поліхіміотерапії дозволило досягнути значного покращення результатів лікування онкологічних хворих. Однак поряд з високою протипухлинною активністю вони мають побічні ефекти і ускладнення, найбільшу небезпеку серед яких представляють ушкодження серця (Johnson S.A., Richardson D.S., 2002). Частота кардіальних ускладнень при лікуванні антрацикліновими антибіотиками за різними даними коливається від 1,5 до 71% і позитивно корелює з їх кумулятивною дозою (Creutzig U. et al., 2007).

Кардіотоксична дія антрациклінових антибіотиків є основним фактором, що обмежує проведення адекватної цитостатичної терапії (Menna P. et al., 2007).

Небезпека антрациклінових ушкоджень серця полягає у високій частоті їх розвитку, труднощах ранньої діагностики, тривалому латентному перебігу, можливості виникнення не тільки в період проведення, але і через багато років після закінчення протипухлинної терапії (Sabbatini P. Et al., 2002).

Порушення функціонального стану міокарда, що виникають під впливом антрациклінових антибіотиків, прогресують аж до розвитку застійної серцевої недостатності, яка в більшості випадків буває резистентною до лікування (Hengel C. L. et al., 2006).

В кардіоміоцитах антрацикліновий цитостатик зв'язується з кардіоліпіном, що обумовлює припинення синтезу аденозинтрифосфату і зниження скорочуваності міокарда, а також утворення вільних радикалів, які викликають пошкодження кардіоміоцитів (Kaiserovа H. et al., 2007).

На цей час обговорюється гіпотеза про роль дисфункції саркоплазматичного ретикулума і порушення обміну іонів кальцію у ґенезі антрациклінової кардіоміопатії (Simnek T. Et al., 2005). Так, Wang Y.X. (2006) вивчив вплив доксорубіцину на процеси збудження та скорочення серцевого препарату морських свинок.

Дослідник припускає, що в пригніченні натрій-кальцієвого обміну можуть грати роль вільно-радікальні механізми, оскільки активація перекісного окиснення ліпідів веде до деліпідизації мембран клітин і порушення провідності системи натрієвих і кальцієвих каналів.

Таким чином, кардіотоксична дія антрациклінових антибіотиків є важливою проблемою сучасної медицини, яка привертає пильну увагу кардіологів, гематологів і онкологів багатьох країн (Gildirim A. et al., 2010, Huang C. et al., 2010 ).

Її актуальність визначається широтою використання антибіотиків антрациклінового ряду, високою частотою кардіальних ускладнень, а також недостатньою ефективністю існуючих методів профілактики і лікування цієї патології. У зв'язку з цим особливого значення набуває вивчення змін систолічної та діастолічної функцій серця під впливом антрациклінів, що дозволить обґрунтувати методи їх корекції, в тому числі на ранніх доклінічних етапах.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №1 Донецького національного медичного університету ім. М. Горького «Особливості ремоделювання серцево-судинної системи під впливом деяких екзо- і ендогенних факторів: рання діагностика, профілактика й лікування» (№ держеєстрації 0106U010854). Здобувач є співвиконавцем даної теми.

Мета і задачі дослідження: на підставі вивчення структурно-функціональних змін міокарда в процесі гострої кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків та кардіопротекторних властивостей кверцетину розробити спосіб профілактики антрациклінової кардіоміопатії.

Задачі дослідження:

1. Встановити морфологічні зміни міокарда в процесі гострої кардіотоксичної дії антрациклінів у експериментальних тварин і визначити ефективність кверцетину для її профілактики.

2. Оцінити стан перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантної системи (АОС) у пацієнтів, що одержують антрацикліни в першу добу та через місяць після їх введення.

3. Проаналізувати показники біоелектричної активності серця на тлі гострої кардіотоксичної дії антрациклінів.

4. Вивчити зміни систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка (ЛШ) під впливом антрациклінів за даними тканинної доплер-ехокардіографії (Д-ЕхоКГ).

5. Оцінити вплив кверцетину на стан оксидантно-антиоксидантної рівноваги, біоелектричну активність серця й функціональний стан ЛШ у хворих, що одержують антрациклінові антибіотики.

Об'єкт дослідження - 128 хворих на гемобластози, що отримували терапію антрацикліновими антибіотиками.

Предмет дослідження: морфологічні зміни міокарда експериментальних тварин з індукованою гострою антрацикліновою кардіопатією, активність ПОЛ й АОС, біоелектрична активність міокарда й функціональний стан ЛШ пацієнтів, що отримували антрациклінові антибіотики; профілактична ефективність кверцетину.

Методи дослідження: морфологічні (дослідження гістологічних препаратів експериментальних тварин з індукованою антрацикліновою кардіопатією на тлі використання кверцетину), лабораторні (рівень дієнових кон'югат (ДК) і малонового діальдегіду (МДА), АОС - активність каталази), інструментальні (результати добового моніторування ЕКГ, трансторакальна ЕхоКГ: показники М-режиму, Д-ЕхоКГ в режимах імпульсної та тканинної Д-ЕхоКГ, комп'ютерний аналіз отриманих показників.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше доведено ефективність кверцетину для профілактики гострого ушкодження міокарда антрациклінами у експериментальних тварин. Вперше визначено роль тканинної Д-ЕхоКГ у діагностиці систолічної і діастолічної дисфункції, що розвинулася під впливом гострої кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків. Проаналізовано взаємозв'язок між тривалістю ішемії міокарда в першу добу після введення антрациклінів та ступенем сегментарної діастолічної дисфункції міокарда.

Вперше встановлено, що підвищення рівня МДА більше 5,0 мкмоль/л, тривалість ішемії більше 200 хв за даними добового моніторування ЕКГ, зниження пікової систолічної швидкості руху фіброзного кільця мітрального клапану (Sm) менше 7 см/с, а також відношення ранньої діастолічної швидкості руху фіброзного кільця мітрального клапана (Em) до пізньої діастолічної швидкості руху фіброзного кільця мітрального (Am) менше 0,8 за результатами тканинної Д-ЕхоКГ є предикторами збереження дисфункції міокарда через місяць після введення антрациклінів. Вперше розроблено спосіб профілактики гострої кардіотоксичної дії антрациклінів за допомогою кверцетину.

Практичне значення одержаних результатів. Проведене клініко-експериментальне дослідження дало змогу вдосконалити технологію профілактики гострої антрациклінової кардіопатії за рахунок застосування кверцетину.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику дорослого та дитячого онкогематологічних центрів ДУ «Інститут невідкладної та відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України» м. Донецька, відділення хіміотерапії Донецького обласного протипухлинного центру, кардіологічного відділення міської клінічної лікарня №6 м. Запоріжжя, кардіологічного відділення міської клінічної лікарні №27 м. Харкова, 5-ї міської комунальної клінічної лікарні м. Львова, а також в педагогічний процес кафедр пропедевтики внутрішньої медицини №1, пропедевтики внутрішньої медицини №2, внутрішньої медицини №1 Донецького національного медичного університету ім. М. Горького та кафедри терапії, клінічної фармакології та ендокринології Запорізької медичної академії післядипломної освіти.

За матеріалами дисертації отримано 2 посвідчення про раціоналізаторську пропозицію: №104 від 12.11.1999р. «Способ профилактики острого кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков», №1 від 10.03.2005р. «Спосіб ранньої діагностики ушкоджень серця антрацикліновими антибіотиками з високим ризиком розвитку систолічної дисфункції ЛШ».

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в отриманні результатів є основним і полягає у підборі, обстеженні та лікуванні хворих на гостру кардіотоксичну антрациклінову кардіопатію. Автором самостійно проведено клінічне, експериментальне, електрокардіографічне та ехокардіографічне дослідження, виконано та проаналізовано результати холтерівського моніторування ЕКГ. Здобувач самостійно виконав статистичну обробку отриманих результатів, на підставі якої зробив відповідні висновки і впровадив їх в практику. Здобувачем не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні відділу невідкладної і відновної кардіохірургії ДУ „ІНВХ ім. В.К. Гусака АМН України” та кафедр внутрішньої медицини №1, пропедевтики внутрішньої медицини № 1, № 2, патологічної фізіології, загальної практики-сімейної медицини Донецького національного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України.

Основні положення дисертаційної роботи оприлюднено на Російському національному конгресі кардіологів «Кардиология, основанная на доказательствах» (Москва, 2000), Восьмому Всеросійському з'їзді серцево-судинних хірургів (Москва, 2002), щорічній всеросійській конференції спілки фахівців з серцевої недостатності «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (Москва, 2003), науково-практичній конференції «Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики» (Харків, 2005), об'єднаному пленумі правлінь асоціацій кардіологів, серцево-судинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів України «Первинна та вторинна профілактика серцево-судинних та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань», (Київ, 2006), I-му конгресі спілки фахівців з серцевої недостатності «Сердечная недостаточность 2006» (Москва, 2006),VI-х читаннях ім. В.В. Підвисоцького, присвячених до 150-річчя з дня народження (Одеса, 2007), Російському національному конгресі кардіологів «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 робіт, з них 1 у монографії, 8 - в журналах, 1 - у збірнику наукових праць, 7 - у матеріалах наукових форумів. Три роботи виконано здобувачем самостійно. Сім робіт опубліковано у фахових виданнях, визнаних ВАК України.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 160 сторінках тексту і складається зі вступу, 8 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 6 розділів власних досліджень), аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 215 найменувань (42 кирилицею і 173 латиницею). Робота ілюстрована 42 таблицями і 38 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням перебували 128 пацієнтів, що одержували антрацикліновi антибіотики (доксорубiцин, епiрубiцин) у складі різних схем поліхіміотерапії з приводу онкогематологічних захворювань (гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, лімфогранулематоз). Контрольну групу склали 40 порівнянних за статтю, віком та площею поверхні тіла здорових молодих людей (21 чоловік і 19 жінок віком від 18 до 32 років, середній вік 23,3±3,1 роки), що не мали факторів ризику ішемічної хвороби серця і захворювань серцево-судинної системи в анамнезі. Середня кумулятивна доза антрациклiнiв до чергового введення антрациклiнів склала 365,4±129,1 мг/м², після введення - 475,1±121,4 мг/м², однократна введена доза - 45 мг/м².

Хворі були обстежені тричі: до (1-й етап), через 1 добу (2-й етап) і 30±2 діб (3-й етап) після введення чергової дози антрациклінів.

Поряд із загальноприйнятими клінічними методами, у обстежених визначали стан ПОЛ і АОС, виконували добове моніторування ЕКГ, трансторакальну ЕхоКГ з використанням стандартних методік та тканинної Д-ЕхоКГ для оцінки систолічної та діастолічної функцій ЛШ.

Для оцінки стану ПОЛ спектрофотометрично в крові хворих визначали вміст ДК і МДА. Стан АОС оцінювали за активністю каталази за методом М.А. Королюка (Королюк М.А. и соавт., 1988).

Добове моніторування ЕКГ проводилося за допомогою комплексу “Кардіотехніка 4000” («ІНКАРТ», Росія).

Ехокардіографічні дослідження проводилися на ультразвуковому апараті «Aspen» («Acuson», США). Визначали ехокардіогрфічні параметри систолічної і діастолічної функцій ЛШ з оцінкою його розмірів і об'ємів за стандартними методами з використанням М-режиму (L.Teichholz, 1972) і імпульсної допплерографії з оцінкою швидкостей течії крові через мітральний клапан (далі стандартна ЕхоКГ).

Тканинна Д-ЕхоКГ виконувалась у імпульсно-хвильовому режимі з верхівкового доступу в чотирикамерної позиції із використанням 8-и сегментної моделі, у стані спокою, безпосередньо після закінчення добового моніторування ЕКГ з метою діагностики постішемічної дисфункції міокарда. При цьому оцінювалися систолічна і діастолічна функції ЛШ глобальна (за оцінкою піків швидкості руху фіброзного кільця мітрального клапану - Sm, Em, Am) й сегментарна (за оцінкою піків швидкості скорочування та розслаблення міокарда в систолу і диастолу - s,е,а).

Після закінчення 3-го етапу обстеження, пацієнти були розподілені на 2 групи: 1-а - 58 пацієнтів, у яких на 3-му етапі не було виявлено ознак дисфункції міокарда ЛШ, 2-а - 70 хворих з порушеною функцією міокарда ЛШ на 3-му етапі. Істотних розходжень за статтю, віком, площою поверхні тіла, основним захворюванням й швидкістю введення антрациклінів між порівнюваними групами не було.

45 пацієнтів (17 чоловіків і 28 жінок, середній вік 24,5±5,1 років), які отримували антрациклінові антибіотики, увійшли до дослідження ефективності біофлавоноїду кверцетину: 22 хворих з 1-ої групи (підгрупа 1 «а») та 23 - з 2-ої групи (підгрупа 2 «а»). Ці пацієнти одержували одноразово внутрішньовенно корвітин (водорозчинна форма кверцетину, Борщаговський хіміко-фармацевтичний завод, Україна) у дозі 500 мг перед введенням антрациклінів.

Вивчення морфологічних змін міокарда проводили з використанням експериментальної моделі. Для експерименту були відібрані щури-самці лінії Вістар з масою тіла 200-250 гр, які були розділені на три групи по 10 тварин в кожній. Групі контролю внутрішньоочеревинно вводився фізіологічний розчин у дозі 5 мл. Тваринам 1-ої групи внутрішньоочеревинно вводився доксорубіцин у дозі 10 мг/кг одноразово, 2-ій групі за 40 хвилин перед доксорубіцином внутрішньоочеревинно вводили кверцетин у дозі 5 мг/кг. Всі експериментальні дослідження виконано з урахуванням вимог Європейської Конвенції до захисту хребетних тварин (Страсбург, 1986) і законодавства України (№ 3447-1V «Про захист тварин від жорстокого поводження») та рішення комісії с біоетики № 5/1 від 04.12.2009р. ДУ «Інститут невідкладної і відновної хірургії ім.В.К.Гусака АМН України». Гістологічні препарати лівого та правого шлуночків досліджували за допомогою світо-оптичного мікроскопу “ Olympus-BX40” (Японія).

Статистична обробка проведена на персональному комп'ютері з використанням ліцензійного пакету програми „MedStat” (США). Для порівняння двох вибірок за кількісною ознакою використовували критерії Стьюдента, Вілкоксона (W), Фішера. Для перевірки розподілу на нормальність використали критерії ч -квадрат і W, Шапіро-Уїлка. Для порівняння двох вибірок за кількісною ознакою використовували критерії Стьюдента, W-критерій Вілкоксона.

Для розрахунку 95% довірчого інтервалу (ДІ) використовували кутове перетворення Фішера. Для порівняння вибірок за якісною ознакою використали критерій ч -квадрат і кутове перетворення Фішера з виправленням Йєйтса.

При нормальному розподілі, дані представлялися у вигляді середнього. При ненормальному - у вигляді медіани (25% квартиль; 75% квартиль). Для встановлення критичних точок параметрів, при яких вірогідно зростає ризик розвитку антрациклінової кардіоміопатії, використовували метод створення кривих операційних характеристик. Для виявлення предикторів розвитку антрациклінової кардіоміопатії застосовували однофакторний логістичний регресійний аналіз. У всіх випадках перевірки гіпотез відмінності вважалися статистично значимими при рівні значимості (р)<0,05.

Результати дослідження. В експерименті гостра кардіотоксична дія антрациклінів проявлялася наступними морфологічними змінами міокарда: вакуольною дистрофією, міоцитолізом і осередковим некрозом кардіоміоцитів, зникненням їх поперечної посмугованості й розшаруванням; з боку коронарних судин - повнокров'ям з розривом дрібних вен і венул і утворенням периваскулярних крововиливів, спазмом і плазматичним просочуванням стінок артерій, вираженим периваскулярним набряком. При попередньому введенні кверцетину структура більшості кардіоміоцитів була збереженою, цитоплазма рівномірно фарбувалася еозином, у більшості кардіоміоцитів зберігалася поперечна посмугованість; в артеріях, артеріолах, венах і венулах, а також в капілярах ендотелій був збережений на всьому протязі. серце кверцетин антибіотик міокард

При аналізі стану ПОЛ в першу добу після введення антрациклінів було визначено, що вміст ДК і МДА значно перевищував аналогічний показник у здорових осіб (1-а група - 17,6±2,5 мкмоль/мл і 3,92±0,44 мкмоль/л, 2-а група - 24,8±2,8 мкмоль/мл і 5,25±0,38 мкмоль/л відповідно). Збільшення рівнів ДК і МДА було більш значущим у пацієнтів 2-ої групи.

При цьому збільшення рівня МДА понад 5 мкмоль/мл було предиктором розвитку дисфункції міокарда ЛШ на 3-му етапі дослідження. У пацієнтів 1-ої групи (45,3%; 95% ДІ 36,7-54,0%) спостерігалася компенсаторна активація АОС (підвищення рівня каталази до 76,2±15,6 мккат/л), а в 2-ій (54,7%; 95% ДІ 46,0-63,3%)- відсутність її реакції (збереження рівня каталази на рівні 57,0±12,4 мккат/л). Підвищення рівня МДА понад 5,0 мкмоль/л було предиктором розвитку дисфункції міокарда ЛШ на 3-му етапі дослідження.

При проведенні добового моніторування ЕКГ в день ін'єкції антрациклінів у всіх обстежених пацієнтів спостерігалося збільшення середньої (124,3±11,2 і 100,2±14,7 уд/хв відповідно в 1-ій і 2-ій групах) та максимальної (184,7±18,3 і 145,3±15,2 уд/хв) частоти серцевих скорочень (ЧСС), а також кількості надшлуночкових (1582,3±462,0 і 1722,3±752,2) і шлуночкових (1195,8±337,1 і 1252,7±399,1) екстрасистол.

При цьому при мінімальному фізичному навантаженні розвивалася діагностично значуща депресія сегменту ST. Її сумарна тривалість у пацієнтів зі стійкою дисфункцією ЛШ була вірогідно більшою (230,4±35,8 хв.) за пацієнтів з короткочасними порушеннями (160,5±44,2 хв.). Виявлено, що сумарна тривалість діагностично значущої депресії сегменту ST більша за 200 хв. була предиктором збереження на 3-му етапі дослідження порушень функції ЛШ.

Під час проведення стандартної ЕхоКГ в першу добу після введення антрациклінових антибіотиків ознаки діастолічної дисфункції ЛШ визначалися у 25,8% (95% ДІ 18,5-33,8%) обстежених пацієнтів (12,1% в 1-ій групі та 37,1% в 2-ій), а систолічної - у 9,8% (95% ДІ 4,9-15,1%) хворих (0% в 1-ій групі та 17,1 в 2-ій). При цьому через місяць ні систолічна, ні діастолічна дисфункція ЛШ не виявлялися.

В процесі тканинної Д-ЕхоКГ систолічну дисфункцію ЛШ було зареєстровано в 53,1% (95% ДІ 44,4-61,8%). Так, у пацієнтів 1-ої групи (табл. 1) достовірних змін Sm на всіх етапах дослідження виявлено не було (p>0,05). У пацієнтів 2-ої групи через добу після введення антрациклінів цей показник статистично значимо зменшився в порівнянні з вихідним (p<0,05). На 3-му етапі дослідження було виявлено достовірне збільшення Sm, однак цей показник не досягав вихідного рівня (p<0,05). При цьому зниження Sm менше 7 см/с на 2-му етапі було предиктором збереження систолічної дисфункції міокарда ЛШ на 3-му етапі обстеження.

Таблиця 1

Sm у пацієнтів, що одержували антрацикліни, та у контрольній групі (M±у), см/с

Етап дослідження	Контрольна група (n=40)	1 група (n=58)	2 група (n=70)
1-й етап	12,8±2,2	12,2±1,5	11,4±1,6
2-й етап		11,3±3,3	7,2±2,31
3-й етап		12,0±2,1	8,9±1,72,3

Примітка. ¹ - відмінності між 1-им і 2-им етапами дослідження р<0,05; ² - відмінності між 2-им і 3-ім етапами дослідження р<0,05; ³ - відмінності між 1-им і 3-ім етапами дослідження р<0,05.

При дослідженні діастолічної функції ЛШ методом тканинної Д-ЕхоКГ її порушення було зареєстровано у 92,2% (95% ДІ 86,9-96,2%) пацієнтів. Початково у пацієнтів 1-ої групи достовірних змін досліджених параметрів виявлено не було (p>0,05). У пацієнтів 2-ої групи мало місце зниження Em, а також відношення Em/Am у порівнянні із групою контролю й 1-ою групою (p<0,05) (табл. 2).

Таблиця 2

Показники діастоличної функції ЛШ за даними тканинної Д-ЕхоКГ у пацієнтів, що отримували антрацикліни, та у контрольній групі

Показники діастолічної функції ЛШ	Контроль (n=30)	1-а група (n=68)	2-а група (n=60)
		початково	після введення антрациклінів	початково	після введення антрациклінів
			через добу	через 30±2 діб		через добу	через 30±2 діб
Еm, cм/с	16,7±4,7	15,4±3,9	10,2±2,71,3	14,3±2,74	14,7±2,1	8,4±2,31,2,3	10,4±1,71,2,4,5
Аm, cм/с	9,2±2,4	9,0±3,3	9,4±2,2	9,2±2,5	9,7±3,0	12,3±1,81,3	11,3±1,23
Еm/Аm	1,81±0,17	1,75±0,22	1,25±0,281,3	1,68±0,464	1,62±0,19	0,84±0,151,2,3	1,07±0,221,2,5
IVRTm, мс	73,0±11,6	75,6±14,3	78,2±12,7	74,3±12,5	74,9±12,5	76,3±14,8	76,7±14,1

Примітка. ¹ - відмінності між контрольною й основною групами р<0,05; ² - відмінності між 1-ою і 2-ою групами р<0,05; ³ - відмінності між 1-им і 2-им етапами дослідження р<0,05; ⁴ - відмінності між 2-им і 3-им етапами дослідження р<0,05; ⁵ - відмінності між 1-им і 3-им етапами дослідження р<0,05.

Через добу після введення антрациклінів у пацієнтів 1-ої групи було виявлено достовірне зниження Em і відношення Em/Am у порівнянні з вихідними (p<0,05). У пацієнтів 2-ої групи зміни були ще більш вираженими. На тлі початково дещо зниженого піка Em було відзначено подальше статистично значиме його зменшення (p<0,05). Крім цього було відзначене збільшення Am (p<0,05). Відповідно до описаних змін також зменшилося відношення Em/Am (p<0,05). Через місяць після введення антрациклінів у пацієнтів 1-ої групи було відзначено повне відновлення показників діастолічної функції міокарда до вихідного рівня. У пацієнтів 2-ї групи відзначалося достовірне збільшення Em і Em/Am (p<0,05), які однак значно відрізнялися від вихідних (p<0,05), а також статистично значиме зменшення Am (p<0,05). При цьому зниження відношення Em/Am менш 0,8 на 2-му етапі обстеження було предиктором збереження діастолічної дисфункції міокарда ЛШ на 3-му етапі.

У пацієнтів 1-ої групи аналіз сегментарної систолічної функції міокарда (табл. 3) показав початково відсутність достовірних відмінностей пікової систолічної швидкості руху міокарда (s) від показника контрольної групи (p>0,05). Через добу після введення антрацикліну відзначалося достовірне зниження скоротності міокарда в області передньої стінки ЛШ і міжшлуночкової перетинки (МШП) (p<0,05). По базальній і бічній стінках змін s виявлено не було. Через місяць відзначалося статистично значиме відновлення скоротності міокарда в області передньої стінки ЛШ і МШП. В інших сегментах змін s не відзначалося. У пацієнтів 2-ої групи гостра кардіотоксична дія антрациклінів проявлялася дифузним погіршенням систолічної функції порівнянно з вихідними значеннями у всіх досліджених сегментах (p<0,05).

Таблиця 3

Пікова систолічна швидкість руху міокарда s у пацієнтів, що отримували антрациклінові антибіотики, та у групі контролю (M±m), см/с

Сегмент ЛШ	Контрольна група	1 група	2 група
		1 етап	2 етап	3 етап	1 етап	2 етап	3 етап
Передня стінка: базальний відділ середній відділ	11,8±2,0 10,4±1,7	11,4±2,3 10,2±1,1	8,0±1,31,2 7,8±1,21,2	10,9±1,21,3 9,7±1,41,3	10,2±1,2 10,0±1,3	5,4±1,91,2 5,7±1,71,2	7,8±1,83,4 7,4±1,73,4
Задня стінка: базальний відділ середній відділ	12,0±2,9 12,1±2,7	12,7±2,0 12,0±2,3	11,3±1,7 11,2±1,4	11,5±1,5 11,4±1,2	11,1±2,0 11,4±2,5	7,2±1,71,2 7,7±1,41,2	8,8±2,43,4 8,2±2,73,4
Бічна стінка: базальний відділ середній відділ	11,9±3,0 13,3±1,3	11,8±2,5 12,4±2,2	11,0±1,1 11,6±2,4	11,8±1,9 12,3±2,8	10,4±2,1 11,6±2,8	8,0±1,91,2 8,4±2,01,2	10,3±2,63 10,7±2,73
МШП: базальний відділ середній відділ	11,8±1,8 10,4±1,7	11,2±2,1 10,2±1,1	7,9±1,21,2 7,5±1,71,2	10,8±1,31,3 10,2±1,71,3	11,4±1,6 10,3±1,7	5,6±1,91,2 5,2±1,71,2	7,3±1,93,4 7,0±2,63,4

Примітка. ¹ - відмінності між контрольною й основною групами р<0,05; ² - відмінності між 1-им і 2-им етапами дослідження р<0,05; ³ - відмінності між 2-им і 3-ім етапами дослідження р<0,05; ⁴ - відмінності між 1-им і 3-ім етапами дослідження р<0,05.

Через місяць після введення антрациклінів відзначалося достовірне (p<0,05) збільшення s у всіх сегментах, крім базального й середнього відділів бічної стінки ЛШ.

Вона статистично значиме відрізнялася від визначеної на 1-му етапі обстеження (p<0,05). При цьому на 2-му і 3-му етапах обстеження показники систолічної функції міокарда в пацієнтів 2-ої групи були вірогідно гірше, ніж в 1-ій (p<0,05).

При дослідженні сегментарної діастолічної функції міокарда ЛШ початково у пацієнтів, що отримували антрацикліни достовірних відмінностей досліджуваних параметрів від контрольних виявлено не було. Через добу після введення антрациклінів у пацієнтів 1-ої групи було відзначено достовірне зниження ранньої діастолічної швидкості руху міокарда (е) в області базального й середнього відділів передньої стінки ЛШ і МШП (р<0,05), а також відношення ранньої діастолічної швидкості руху міокарда до пізньої діастолічної швидкісті руху міокарда (е/а) (р<0,05) у порівнянні з вихідними значеннями.

На 3-му етапі обстеження в цих пацієнтів, відзначалося достовірне збільшення е й відношення е/а в сегментах передньої стінки ЛШ й МШП (р<0,05). Змін пізньої діастолічної швидкісті руху міокарда (а) виявлено не було (p>0,05). У пацієнтів 2-ої групи на 2-му етапі обстеження відзначалося дифузне порушення діастолічної функції міокарда у вигляді достовірного зниження піку е й відношення е/а у всіх досліджених сегментах, а також достовірного збільшення а (р<0,05).

Через 30±20 діб після введення антрациклінів у пацієнтів 2-ої групи мало місце значне поліпшення показників діастолічної функції міокарда. Так, було виявлено достовірне збільшення е й індексу е/а (р<0,05) у всіх досліджених сегментах, а також зменшення а в області базального й середнього відділів передньої стінки ЛШ і МШП (p>0,05). При цьому значення а не відрізнялося від вихідних значень (p>0,05), однак значення е і е/а були вірогідно нижче (р<0,05). Таким чином, у пацієнтів у відповідь на введення антрациклінових антибіотиків відбувається гостре порушення сегментарної діастоличної функції міокарда, що проявляється зниженням е і відношення е/а, а також збільшенням а. Такі зміни відповідають діастолічній дисфункції за типом недостатньої релаксації. При цьому звертає увагу той факт, що через місяць після введення антрациклінів у частини пацієнтів зазначені порушення, хоча й трохи зменшувалися, але не зникали повністю.

Виявлені через добу після введення антрациклінів порушення функціонального стану міокарда можна розцінити як постішемічну дисфункцію. Була відзначена достовірна кореляція між параметрами сегментарної діастолічної функції міокарда ЛШ (e/a) і сумарною тривалістю ішемічних епізодів (передня стінка ЛШ r=-0,54, p<0,05, МШП r=-0,48, p<0,05). При застосуванні кверцетину введення антрациклинів не супроводжувалося активацією ПОЛ (рівні ДК і МДА вірогідно не відрізнялися від контрольних на всіх етапах обстеження, p>0,05). При цьому не відзначалося істотного впливу кверцетину на рівень каталази.

Під впливом кверцетину відбулося зменшення частоти й тяжкості діагностично значущої депресії сегмента ST, обумовленої токсичною дією антрациклінів. У пацієнтів 1-ої «а» підгрупи ішемічних епізодів не було виявлено. В 2-ій «а» підгрупі сумарна тривалість епізодів діагностично значимої депресії сегмента ST вірогідно знизилася до 58,7±13,9 хв. (p<0,05).

За результатами ЕхоКГ при використанні стандартних методів оцінки систолічної і діастолічної функції ЛШ, отриманих у пацієнтів яким надавався кверцетин, їх порушень виявлено не було. При використанні тканинної Д-ЕхоКГ у першу добу після введення антрациклінів на фоні кверцетину у пацієнтів 2-ої «а» підгрупи було зареєстроване зниження Sm (9,4±1,3 см/с), однак цей показник був значно вищим, ніж у пацієнтів, що не одержували кверцетин (p<0,05). Звертає на себе увагу той факт, що зниження Sm менше 7 см/с на фоні застосування кверцетину в пацієнтів виявлено не було. При цьому на 3-му етапі обстеження Sm повністю відновлювалася до вихідних значень. При вивченні діастолічної функції міокарда в цих пацієнтів було виявлено транзиторне зниження е до 10,1±1,2 см/с, а також відношення е/а до 1,09±0,17 на 2-му етапі дослідження. Слід зазначити, що через місяць після введення антрациклінів функція розслаблення міокарда збільшувалася до вихідних значень. Дослідження сегментарної функції міокарда ЛШ у пацієнтів 2-ої «а» підгрупи дозволило виявити короткочасне погіршення як локальної скоротності, так і функції розслаблення через добу після введення антрациклінів у сполученні з кверцетином. Однак на 3-му етапі зазначені параметри повністю нормалізувалися й не відрізнялися від вихідних (p>0,05).

У пацієнтів 1-ої «а» підгрупи на фоні застосування кверцетину змін як систолічної, так і діастолічної глобальної й сегментарної функції міокарда ЛШ виявлено не було.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлені результати вивчення структурно-функціональних змін серця в процесі гострої кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків і розроблений спосіб їх медикаментозної профілактики з використанням біофлавоноїду кверцетину, що дозволяє знизити частоту й тяжкість кардіальних ускладнень.

1. При гострій кардіотоксичній дії антрациклінів у міокарді експериментальних тварин розвивалися: вакуольна дистрофія, міоцитоліз і осередковий некроз кардіоміоцитів, зникнення їх поперечної посмугованості й розшарування; з боку коронарних судин - повнокров'я з розривом дрібних вен і венул і утворенням периваскулярних крововиливів, спазм і плазматичне просочування стінок артерій, виражений периваскулярний набряк. У експериментальних тварин, що одержували кверцетин у дозі 5 мг/кг, незважаючи на введення антрациклінів, зберігалася нормальна морфологічна структура кардіоміоцитів.

2. У першу добу після введення антрациклінів у пацієнтів відбувалася активація процесів ПОЛ, що проявлялася збільшенням рівня ДК і МДА у сироватці крові. При цьому в 45,3% (95% ДІ 36,7-54,0%) пацієнтів компенсаторно збільшувалася активність антиоксидантної системи (каталаза 76,2±15,6 мккат/л), а в інших 54,7% (95% ДІ 46,0-63,3%) - вона не змінювалася (57,0±12,4 мккат/л). Підвищення рівня МДА більше 5,0 мкмоль/л було предиктором розвитку дисфункції міокарда ЛШ на 3-му етапі дослідження.

3. Зміни біоелектричної активності серця у відповідь на введення антрациклінів за даними добового моніторування ЕКГ включали тахікардію, надшлуночкову й шлуночкову екстрасистолію й діагностично значиму депресію сегмента ST. При цьому в пацієнтів зі стійкою (що зберігалася протягом місяця) дисфункцією ЛШ сумарна тривалість ішемічних епізодів була вірогідно більшою (230,4±35,8 хв.), ніж у пацієнтів з короткочасними порушеннями (160,5±44,2 хв.) (p<0,05).

4. За даними тканинної Д-ЕхоКГ глобальна діастолічна дисфункція ЛШ у першу добу після введення антрациклінів була зареєстрована в 92,2% (95% ДІ 86,9-96,2%), а систолічна - в 53,1% (95% ДІ 44,4-61,8%). При цьому через місяць дисфункція ЛШ зберігалася в 54,6%. Зниження Sm менше 7 см/с і Em/Am менше 0,8 через добу після введення антрациклінів були предикторами збереження дисфункції міокарда ЛШ через місяць. У першу добу після введення антрациклінів у пацієнтів розвивалася сегментарна діастолічна дисфункції міокарда, найбільш виражена в області передньої стінки ЛШ і МШП, патогенетичною основою якої, найімовірніше, була його ішемія. Так, відзначена достовірна кореляція між параметрами сегментарної діастолічної функції міокарда ЛШ (e/a) і сумарною тривалістю ішемічних епізодів (передня стінка ЛШ r=-0,54, p<0,05, МШП r=-0,48, p<0,05). У тому випадку, коли сумарна тривалість ішемії перевищувала 200 хв. реєструвалася й локальна систолічна дисфункція міокарда передньої стінки ЛШ і МШП, що зберігається протягом наступного місяця.

5. У пацієнтів кверцетин у дозі 500 мг внутрішньовенно перед введенням антрациклінів дозволяв зменшити тяжкість їх гострої кардіотоксичної дії, а саме ступінь активації ПОЛ, виразність ішемії міокарда, діастолічної і систолічної дисфункції ЛШ.

Практичні рекомендації:

1. Для діагностики гострої кардіотоксичної дії хворим, що одержували антрациклінові антибіотики, рекомендується визначати стан ПОЛ і АОС, виконувати добове моніторування ЕКГ і тканинну Д-ЕхоКГ з оцінкою систолічної і діастолічної функції ЛШ у першу добу після введення цитостатику.

2. Ознаками гострої кардіотоксичної дії антрациклінів варто вважати підвищення рівнів ДК і МДА, відсутність компенсаторного збільшення активності каталази, наявність ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ, систолічної і діастолічної (за типом недостатньої релаксації) дисфункції ЛШ за результатами тканинної Д-ЕхоКГ у першу добу після введення цитостатику.

3. Розглядати підвищення рівня МДА більше 5,0 мкмоль/л, тривалість ішемічно значимої депресії сегмента ST більше 200 хв. за даними добового моніторування ЕКГ, зниження Sm менше 7 см/с і Em/Am менше 0,8 за результатами тканинної Д-ЕхоКГ у першу добу після введення антрациклінів як предиктори стійкої (що зберігається протягом місяця) дисфункції міокарда.

4. Пацієнтам, що мають предиктори стійкої дисфункції міокарда, для профілактики кардіотоксичної дії необхідно призначати кверцетин внутрішньовенно у вигляді його водорозчинної форми в дозі 500 мг за 30-60 хвилин до внутрішньовенного введення антрацикліну.

5. Критеріями ефективності кверцетину варто вважати нормалізацію оксидантно-антиоксидантного стану, відсутність ішемічних епізодів при холтеровському моніторуванні ЕКГ, систолічної і діастолічної дисфункції ЛШ за даними тканинної Д-ЕхоКГ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Столика О.И., Салдадзе И.А., Демидова А.Л. Морфофункциональные изменения [Текст] / О.И. Столика // Повреждение сердца цитостатиками / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинина, В.Н. Коваленко. - Донецк: Издательство «УкрНТЭК», 2002. - Гл. 4. - С. 194-209 (Особисто здобувачем виконано аналіз літератури, отриманих результатів, проведення експериментального дослідження, літературне оформлення глави).

2. Изменение внутрисердечной гемодинамики при воздействии антрациклинов / Н.Т.Ватутин, Н.В.Калинкина, Е.В.Кетинг, О.И.Столика, И.Б.Страшко, Л.И.Кардашевская, О.А.Дунаева // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 1999. - Прил. Т.8, № 1. - С. 32-35 (Особисто здобувачем виконано ЕхоКГ, вибір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення статті).

3. Состояние перекисного окисления липидов антиоксидантной системы у больных, получающих антрациклины / Н.В. Калинкина, Ю.И. Жданюк, Е.В. Кетинг, Н.Т. Ватутин, О.И. Столика // Український медичний альманах. - 1999. - Т. 2, № 3. - С. 37-39 (Особисто здобувачем виконано ЕхоКГ, вибір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення статті).

4. Изменения функционального состояния левого желудочка при воздействии антрациклиновых антибиотиков / Н.Т.Ватутин, Н.В.Калинкина, Е.В.Кетинг, О.И.Столика, П.В.Гриценко // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 6. - С. 46 (Особисто здобувачем виконано ЕхоКГ, формулювання висновків, літературне оформлення статті).

5. Морфологические изменения миокарда и коронарного русла при хроническом воздействии доксорубицина / Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, О.К. Кашанская, О.И.Столика, И.В. Василенко, Н.Т. Ватутин // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2004. - Т. 5, № 1. - С. 132-134 (Особисто здобувачем виконано експериментальне дослідження, проведено аналіз літературних джерел).

6. Калинкина Н.В. Изменение функционального состояния левого желудочка при воздействии малых доз антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина, О.И. Столика, Н.Т. Ватутин // Український медичний альманах. - 2005. - Т. 8, № 4. - С. 85-88 (Особисто здобувачем виконано ЕхоКГ, вибір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення статті).

7. Антрациклиновая кардиомиопатия (данные 2003-2006 гг.) / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.С. Гончаренко, О.И. Столика, С. Захама // Український медичний альманах. - 2006. - Т. 9, № 5. - С. 155-161 (Особисто здобувачем виконано підбір інформації, літературне оформлення статті).

8. Столика О.И. Роль кверцетина в профилактике нарушений локальной функции миокарда, вызванных острым кардиотоксическим действием антрациклинов /О.И.Столика // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2009. - Т. 10, № 4. - С. 428-431 (Роботу виконано самостійно).

9. Столика О.И. Роль кверцетина в профилактике дисфункции миокарда, вызванной острым кардиотоксическим действием антрациклинов / О.И.Столика // Проблеми екології та медичної генетики і клінічної імунології: зб. наук. праць - 2009. - Вип.13. - Т.1.- С. 12-14. (Роботу виконано самостійно).

10. Кетинг Е.В. Роль дисфункции эндотелия в генезе безболевой ишемии миокарда, вызванной применением антрациклинов /Е.В. Кетинг, Н.В. Калинкина, О.И. Столика // Кардиология, основанная на доказательствах: Росс. нац. конгр. кардиологов, 10-12 октября 2000 г.: тезисы докл. - Москва, 2000. - С. 133 (Особисто здобувачем виконано статистичну обробку отриманих результатів)

11. Изменение диастолической функции левого желудочка при стресс-эхокардиографии с изометрической нагрузкой у пациентов, получивших малые кумулятивные дозы антрациклинов / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, О.И. Столика, И.А. Салдадзе // Восьмой Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, 18-22 ноября 2002 г.: тезисы докл. - Москва, 2002. - С. 297 (Особисто здобувачем виконано ЕхоКГ у спокої, статистичну обробку отриманих результатів, формулювання висновків ).

12. Изменение диастолической функции левого желудочка при воздействии больших кумуляривных доз антрациклинов / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, О.К. Кашанская, О.И. Столика // Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности: ежегодн. Всеросс. конф. общ. спец-тов по сердечной недостаточности, 9-10 декабря 2003 г.: тезисы докл. - Москва, 2003. - С. 50 (Особисто здобувачем виконано ЕхоКГ, статистичну обробку отриманих результатів, формулювання висновків).

13. Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма и систолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклины / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, В.В. Риджок, О.И. Столика // Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики: наук.-практ. конф., 20-21 жовтня 2005 р.: тези доп. - Харків, 2005. - С. 21 (Особисто здобувачем виконано ЕхоКГ у спокої, статистичну обробку й аналіз отриманих результатів контрольної групи).

14. Калинкина Н.В. Влияние небиволола на систолическую функцию левого желудочка по данням стресс-эхокардиографии у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.В.Калинкина, О.И.Столика, Н.Т.Ватутин // Первинна та вторинна профілактика серцево-судинних та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань: об'єднаного пленуму правлінь асоціацій кардіологів, серц.-судин. хірургів, нейрохірургів та невропатологів України, 19-20 вересня 2006 р.: тези доп. - Київ, 2006. - С. 22 (Особисто здобувачем ЕхоКГ у спокої, статистичну обробку й аналіз отриманих результатів контрольної групи ).

15. Ватутин Н.Т. Роль стресс-ЭхоКГ с изометрической нагрузкой в ранней диагностике диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, О.И. Столика // Сердечная недостаточность' 2006: I конгр. общ. спец-тов по сердечной недостаточности, 6-8 декабря 2006 г.: тезисы докл. - Москва, 2006. - С. 47 (Особисто здобувачем виконано ЕхоКГ у спокої, статистичну обробку отриманих результатів, формулювання висновків).

16. Столика О.И. Диастолическая функция левого желудочка при воздействии антрациклиновых антибиотиков / О.И. Столика // Бюлетень: VI читань ім. В.В. Підвисоцького, присвячених до 15-річчя з дня народження, 31 травня -1 червня 2007 р.: тези допов. - Одеса, 2007. - С. 115-116 (Роботу виконано самостійно).

17. Ватутин Н.Т. Роль тканевой допплер-эхокардиографии в диагностике ишемии миокарда, индуцированной антрациклинами / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.Н. Шевелек, О.И. Столика // Повышение качества и доступности кардиологической помощи: Росс. нац. конгресс кардиологов, 2008 г.: тезисы докл. - Москва, 2008. - С. 63 (Особисто здобувачем виконано тканинну Д-ЕхоКГ, формулювання висновків).

АНОТАЦІЯ

Століка О.І. Роль кверцетину в профілактиці гострої кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 -- кардіологія. -- Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2010. Дисертацію присвячено проблемі гострого ушкодження серця антрацикліновими антибіотиками та їх медікаментозної профілактики з використанням біофлавоноїду кверцетину. За результатами обстеження 128 хворих, які отримали антрацикліни, встановлено структурно-функціональні зміни серця в першу добу та через місяць після їх введення. Визначено, що гостра кардіотоксична дія антрациклінів проявлялася в експерименті вакуольною дистрофією, міоцитолізом, вогнищевим некрозом кардіоміоцитів, а у хворих людей - активацією перекисного окиснення ліпідів, тахікардією, шлуночковою екстрасистолією, ішемією міокарда, та його постішемічною дисфункцією. Встановлено взаємозв'язок між тривалістю ішемії та ступенем діастолічної дисфункції міокарда за даними тканинної Д-ЕхоКГ. Визначено, що підвищення рівня малонового діальдегіду більше 5,0 мкмоль/л, тривалість ішемії більше 200 хв. за даними добового моніторування, зниження пікової систолічної швидкості руху фіброзного кільця мітрального клапану менше 7 см/с, а також відношення е/а менше 0,8 за результатами тканинної Д-ЕхоКГ є предикторами збереження дисфункції міокарда через місяць після введення антрациклінів. Застосування кверцетину в комплексному лікуванні хворих дозволяє усунути гостру кардіотоксичну дію антрациклінів на міокард та попередити розвиток антрациклінової кардіоміопатії.

Ключові слова: гостра кардіотоксична дія, антрациклінові антибіотики, кверцетин.

 АННОТАЦИЯ

Столика О.И. Роль кверцетина в профилактике острого кардиотоксического действия атрациклиновых антибиотиков. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2010.

Диссертация посвящена проблеме острого повреждения сердца антрациклиновыми антибиотиками и его медикаментозной профилактики с использованием биофлавоноида кверцетина. В ней представлены результаты изучения морфологических изменений миокарда экспериментальных животных, состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, показателей биоэлектрической активности миокарда, изменений систолической и диастолической функции левого желудочка по данным тканевой допплер-эхокардиографии онкогематологических пациентов на фоне острого кардиотоксического действия антрациклинов. Проанализирована кардиопротекторная эффективность кверцетина и на основании его использования разработан способ профилактики острого кардиотоксического действия антрациклинов.

По результатам обследования 128 пациентов, которые получили антрациклины, установлены ведущие структурно-функциональные изменения сердца в первые сутки и через месяц после их введения. При остром кардиотоксическом воздействии антрациклинов в миокарде экспериментальных животных развивались: вакуольная дистрофия, миоцитолиз, очаговый некроз кардиомиоцитов, исчезновение их поперечной исчерченности и разволокнение; со стороны коронарных сосудов - полнокровие с разрывом мелких вен и венул и образованием периваскулярных кровоизлияний, спазм и плазматическое пропитывание стенок артерий, выраженный периваскулярный отек.

В первые сутки после введения антрациклинов у пациентов происходила активация процессов перекисного окисления липидов, что проявлялось увеличением уровня ДК (1-я группа - 17,6±2,5 мкмоль/мл, 2-я группа - 24,8±2,8 мкмоль/мл) и МДА (1-я группа - 3,92±0,44 мкмоль/л, 2-я группа - 5,25±0,38 мкмоль/л) в сыворотке крови. При этом у 41,7% пациентов компенсаторно увеличивалась активность антиоксидантной системы (каталаза 76,2±15,6 мккат/л), а у остальных 58,3% - она не изменилась (57,0±12,4 мккат/л). Повышение уровня МДА более 5,0 мкмоль/л являлось предиктором развития дисфункции миокарда ЛЖ на 3-м этапе исследования.

Тканевая Д-ЭхоКГ является более чувствительным методом диагностики острого кардиотоксического воздействия антрациклинов, чем ЭхоКГ с применением стандартных методик оценки систолической и диастолической функций ЛЖ (стандартная ЭхоКГ). Так, по данным стандартной ЭхоКГ в первые сутки после введения антрациклинов признаки диастолической дисфункции ЛЖ имели место у 25,8% обследованных пациентов, а систолической - у 9,4%. При этом через месяц ни систолическая, ни диастолическая дисфункция ЛЖ не выявлялись. Тогда как, по данным тканевой Д-ЭхоКГ диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ в первые сутки после введения антрациклинов была зарегистрирована у 92,2%, а систолическая - у 68,0%. При этом через месяц дисфункция миокарда ЛЖ сохранялась у 54,6%. Снижение Sm менее 7 см/с и Em/Am менее 0,8 через сутки после введения антрациклинов были предикторами сохранения дисфункции миокарда ЛЖ через месяц.

Изменения биоэлектрической активности сердца в ответ на введение антрациклинов по данным суточного мониторирования ЭКГ включали тахикардию, наджелудочковую и желудочковую экстрасистолию и диагностически значимую депрессию сегмента ST. При этом у пациентов с устойчивой (сохраняющейся в течение месяца) дисфункцией ЛЖ суммарная длительность ишемических эпизодов была достоверно больше (230,4±35,8 мин), чем у пациентов с кратковременными нарушениями (160,5±44,2 мин) (p<0,05).

В первые сутки после введения антрациклинов у пациентов развивалась сегментарная диастолическая дисфункция, наиболее выраженная в области передней стенки ЛЖ и МЖП, патогенетической основой которой, вероятнее всего, явилась ишемия миокарда. Отмечена достоверная корреляция между параметрами сегментарной диастолической функции миокарда ЛЖ (e/a) и суммарной длительностью ишемических эпизодов (передняя стенка ЛЖ r=-0,54, p<0,05, МЖП r=-0,48, p<0,05). В том случае, когда суммарная длительность ишемии превышала 200 мин. регистрировалась и локальная систолическая дисфункция передней стенки ЛЖ и МЖП, сохраняющаяся в течение последующего месяца.

Несмотря на введение антрациклинов, у экспериментальных животных, получавших кверцетин в дозе 5 мг/кг, сохранялась нормальная морфологическая структура кардиомиоцитов. У пациентов кверцетин в дозе 500 мг, вводимый внутривенно непосредственно перед применением антрациклинов, позволял уменьшить выраженность острого кардиотоксического воздействия, а именно степень активации ПОЛ, выраженности ишемии миокарда, диастолической и систолической дисфункции ЛЖ.

...