Респіраторна м’язова дисфункція та рівень гомоцистеїну в крові хворих на системну склеродермію: клініко-патогенетичне значення

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Донецький національний медичний

Університет ІМ. м. горького

ШВЕЦЬ Лілія Володимирівна

УДК: 616.5-004.1:577.164.17

РЕСПІРАТОРНА М'ЯЗОВА ДИСФУНКЦІЯ ТА РІВЕНЬ ГОМОЦИСТЕЇНУ В КРОВІ ХВОРИХ НА СИСТЕМНУ СКЛЕРОДЕРМІЮ: КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ

14.01.12 - ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк - 2010

ДИСЕРТАЦІЄЮ Є РУКОПИС

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Станіславчук Микола Адамович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини №1.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Кузьміна Ганна Петрівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор Яременко Олег Борисович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ), професор кафедри внутрішньої медицини №2.

Захист дисертації відбудеться “12” березня 2010 року о 12⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 при Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий “9” лютого 2010 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент М.В. Єрмолаєва

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Системна склеродермія (ССД) вирізняється серед групи ревматичних захворювань ураженням переважно людей молодого, працездатного віку, швидким прогресуванням та ранньою втратою працездатності, становлячи не лише медичну, але й соціально-економічну проблему (Коваленко В.М., 2007; Шуба Н.М., 2008).

Порівняно з загальною популяцією смертність серед хворих на ССД вища майже в 4-5 разів (Hesselstrand R., Scheja A., 1998) і сягає 5-7 випадків на 1 млн. населення (Мendoza F., Derk C.T., 2007). Основною причиною летальності є патологія органів дихання (Mayes M.D., 2003; Steen V.D., 2007), яка діагностується прижиттєво у 40,6% (Р. Яцишин, 2003), а - при аутопсії у 70% хворих на ССД (Rockall A., Rickards D., 2001), що значно частіше, ніж при інших захворюваннях сполучної тканини (Minai O., Dweik R., 1998).

Респіраторна патологія при ССД представлена як ураженням власне легенів із розвитком фіброзивного альвеоліту чи дифузного пневмофіброзу, так і бронхів (формування бронхоектазів), плеври (адгезивний плеврит) (Goh N.S., Bois A.U.,2004). Останнім часом з'явились повідомлення про залучення до цього процесу і дихальних м'язів (ДМ) (Perrone A., Barbarossa A., 2007).

Питання патологічних змін у м'язовій системі в цілому та ДМ зокрема адекватно не розкриті, не зважаючи на те, що вони є важливою ланкою респіраторного апарату, який забезпечує процес альвеолярної вентиляції (Epstein S., 2009). Ураження м'язової системи при ССД, особливо при дифузній формі, перебігає з формуванням аміотрофії, про що свідчить зниження функціональної здатності м'язів через запальні та дистрофічні зміни (Ranque B., Authier F., 2007). При цьому не можна виключити залучення до патологічного процесу і ДМ, патологія яких посилює дихальні розлади. До даного часу залишається остаточно не з'ясованим морфологічний та функціональний стан респіраторних м'язів у хворих на ССД, не визначена роль дисфункції ДМ у порушенні функції дихання, зв'язок із перебігом захворювання та функціональною здатністю хворих.

Роль патогенетичних чинників, які зумовлюють патологічні зміни в легеневій, м'язовій та інших тканинах при ССД, залишається недостатньо вивченою. Беззаперечною є участь у формуванні цих змін розладів мікроциркуляції, зокрема ендотеліальної дисфункції (Бевзенко Т.В., Синяченко О.В., 2008). Важливе науково-прикладне значення має дослідження в крові факторів, які пошкоджують ендотелій (IL-1b, IL-8, фактор некрозу пухлини-альфа тощо). До таких медіаторів пошкодження судинного ендотелію належить і гіпергомоцистеїнемія (ГГЦ). Встановлений асоціативний зв'язок між рівнем гомоцистеїну (ГЦ) сироватки крові й ступенем пошкодження судин у хворих на ССД, що оцінювали за допомогою капіляроскопії (Caramaschi P., Volpe A., 2007). Однак причетність ГГЦ до формування порушення функції дихання, в тому числі і патології ДМ, до цього часу не вивчена. Наукові дослідження, присвячені даній проблемі, є поодинокими та проведені на невеликій кількості спостережень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова: «Клініко-лабораторні та психологічні предиктори важкості перебігу та функціональної недостатності у хворих з системними захворюваннями сполучної тканини та фіброміалгією» (№ держреєстрації 0107U003479). Дисертант є співвиконавцем роботи.

Мета роботи: підвищення ефективності діагностики уражень дихальної системи при ССД на основі вивчення клініко-патогенетичного значення респіраторної м'язової дисфункції та рівня ГЦ в крові, їх зв'язку з особливостями перебігу захворювання.

Завдання дослідження:

1. В експерименті на моделі ССД у мишей лінії С₃Н оцінити морфологічний стан міжреберних ДМ та легенів.

2. Оцінити рівень ГЦ у сироватці крові мишей С₃Н з моделлю ССД і дослідити наявність асоціативних зв'язків між рівнем ГЦ в крові та розвитком патологічних змін у легенях та м'язах.

3. Оцінити функціональний стан ДМ у хворих з системною склеродермією, його взаємозв'язок з перебігом захворювання, функцією зовнішнього дихання (ФЗД) та функціональним станом хворих.

4. Вивчити морфологічні та ультраструктурні зміни скелетної м'язової тканини у хворих на ССД.

5. Вивчити вміст ГЦ в крові хворих на ССД та його зв'язок з клінічним перебігом захворювання, ФЗД та станом м'язової системи, в тому числі й ДМ.

6. Оцінити вплив характеру перебігу захворювання, ФЗД та функціонального стану ДМ на якість життя (ЯЖ) хворих на ССД.

Об'єкт дослідження - респіраторна м'язова дисфункція у хворих на ССД; асоційована зі склеродермією, міопатія у мишей С₃Н.

Предмет дослідження - функціональний стан ДМ, морфологічний, в т.ч. ультраструктурний, стан скелетних м'язів у пацієнтів з ССД, ФЗД у хворих на ССД, морфологічний стан ДМ, легенів та шкіри у мишей С₃Н, вміст ГЦ в крові.

Методи дослідження: клінічні (розпитування, фізичне обстеження), імуноферментні (дослідження у сироватці крові рівня ГЦ), антропометричні (маса тіла, частка м'язів у масі тіла, індекс маси тіла (ІМТ)), інструментальні (рентгенографія органів грудної клітки, дослідження функціонального стану ДМ шляхом вимірювання їх сили; комп'ютерна спірометрія), морфологічні (світлова та електронна мікроскопія м'язів), анкетування (опитувальник SGRQ, HAQ, MRC), статистичні (визначення середньої арифметичної, квадратичного відхилення та середньої помилки середньої арифметичної, критерію Стьюдента, коефіцієнта парної кореляції, коефіцієнта рангової кореляції Спірмана).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше оцінено функціональний стан ДМ у хворих на ССД та встановлено наявність респіраторної м'язової дисфункції у вигляді слабкості та підвищеної втомлюваності ДМ.

Вперше в експерименті на моделі ССД у мишей С₃Н показано, що патологічний склеродермоподібний процес у шкірі супроводжується ураженням дихальної мускулатури з формуванням у ній дегенеративно-фіброзних змін. З'ясовано, що у таких тварин підвищується рівень ГЦ у крові, який асоціюється з ураженням легенів, встановлено структурні особливості легеневої тканини тварин. Доведено, що у хворих на ССД відбувається втрата маси тіла переважно за рахунок м'язового компоненту, формується дисфункція ДМ, яка проявляється значним зниженням сили інспіраторної та експіраторної груп м'язів та їх підвищеною втомлюваністю. Встановлено взаємозв'язок респіраторної м'язової дисфункції з перебігом захворювання, ФЗД, функціональною здатністю хворих та толерантністю їх до фізичного навантаження. Вперше показано, що рівень ГЦ в крові хворих на ССД тісно асоціюється з розвитком пневмофіброзу, рестриктивними змінами в легенях. З'ясовано наявність тісних асоціативних зв'язків між ЯЖ обстежених хворих на ССД та задухою, функціональним станом ДМ, активністю захворювання, а також ступенем вираженості судинних та вентиляційних розладів.

Практичне значення одержаних результатів. На основі вивчення функціонального стану ДМ у хворих на ССД та рівня ГЦ сироватки крові обґрунтовано необхідність визначення у цієї категорії хворих сили інспіраторної та експіраторної груп ДМ як об'єктивного критерію діагностики респіраторної м'язової дисфункції, а також визначення вмісту ГЦ в крові за умов наявності ознак пневмофіброзу та вентиляційних порушень.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в практику терапевтичної клініки Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, Хмельницької обласної клінічної лікарні, Українського державного науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів (м. Вінниця), а також у педагогічний процес Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто проведений патентно-інформаційний пошук, аналіз літературних даних, планування етапів пошуку, підбір та клінічне обстеження хворих та групи контролю. Експериментальну частину виконано на базі центральної науково-дослідної лабораторії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова. Особисто автором проведено статистичну обробку одержаних результатів, їх аналіз, написання розділів дисертації, формулювання висновків та практичних рекомендацій. У роботах, опублікованих у співавторстві, автору належить основна ідея та фактичний матеріал.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр внутрішньої медицини №1, №2, пропедевтики внутрішньої медицини, клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова (вересень 2009 року). Основні положення дисертаційної роботи обговорено на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології» (Вінниця, 2007), міжнародному конгресі ревматологів (Ліверпуль, Велика Британія, 2008), міжнародному конгресі ревматологів (Глазго, Велика Британія, 2009), IV міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Сьогодення та майбутнє медицини» (Вінниця, 2009), V Національному конгресі ревматологів (Київ, 2009).

Публікації. За темою роботи опубліковано 11 наукових робіт, з них 4 статті в фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 7 - у матеріалах конгресів, конференцій, пленумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 173 сторінках машинописного тексту, з яких залікового тексту 144 сторінки і складається зі вступу, 6 розділів (зокрема, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень), узагальнення й аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 293 найменувань (51 кирилицею й 242 латиницею). Роботу ілюстровано 43 таблицями та 33 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Експериментальна частина дослідження виконана на 33-х інбредних мишах лінії C₃H, самках, віком 6 тижнів, вагою 19,95±0,67г. Модель ССД - розвиток склеродермоподібних змін у шкірі, фіброз легенів та інших внутрішніх органів викликали підшкірним введенням блеоміцину в дозі 100 мкг/добу протягом 21 дня в холку. На 22-й день тварин виводили з експерименту шляхом декапітації. Перша група мишей (контрольна), в кількості 21, блеоміцин не одержувала, друга (дослідна), в кількості 12, одержувала його у вищевказаній дозі. Експериментальне дослідження було виконано на базі центральної науково-дослідної лабораторії Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова. Морфологічне дослідження міжреберних м'язів, легенів та шкіри проводилось як в експериментальних тварин, так і в контрольних, за участю доцента кафедри гістології ВНМУ ім. М.І.Пирогова - кандидата медичних наук А.П.Короля.

В ході клінічної частини було обстежено 61 хворого на ССД віком від 21 до 71 року (у середньому 47,7±1,64 років), серед них було 85,2% жінок та 14,8% чоловіків. Тривалість захворювання становила 9,8±0,90 років. Активність патологічного процесу I ступеня виявлена у 34 (55,7%) хворих, II - у 21 (34,4%), III - у 6 (9,8%). У 86,8% хворих був хронічний перебіг ССД, у 13,2% - підгострий.

Для оцінки композиції тіла визначали масу м'язів і частку м'язів у масі тіла. Ураження внутрішніх органів та шкіри оцінювали за спеціалізованою шкалою (Furst et al., 1989), ступінь задухи - за шкалою Борга та шкалою диспное “Medical Research Council” (“MRC”), функціональний стан пацієнтів - за індексом HAQ. Силу інспіраторної (PI(max)) та експіраторної (PE(max)) груп м'язів визначали спірометром «Respiratory Pressure Meter» (Велика Британія), функцію зовнішнього дихання - за допомогою комп'ютерної спірометрії. Дослідження вмісту ГЦ в сироватці крові проводили імуноферментним методом з використанням стандартного набору “Axis-Shield” (Велика Британія). Оцінку толерантності до фізичного навантаження виконували з використанням 6-хвилинного тесту ходьби. Розрахунок нормальних значень здійснювали за формулами: для чоловіків - (7,57 Ч зріст(см)) - (5,02Ч вік) - (1,76Ч вагу(кг)) - 309 м; для жінок - (2,11Ч зріст (см)) - (2,29Ч вагу (кг)) - (5,78Ч вік) + 667 м. ЯЖ оцінювали за допомогою специфічного опитувальника «Saint George's Respiratory Questionnaire» (SGRQ). Гістологічні, в т.ч. ультраструктурні зміни в скелетних м'язах хворих на ССД оцінено шляхом електронної мікроскопії біоптату m. brachioradialis.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою стандартних статистичних програм “Microsoft Exel” для Windows-2007. Оцінювали середнє значення, стандартні помилки, достовірність відмінностей за t-критерієм Стьюдента. При порівнянні частоти змін використовували точний критерій Фішера, крім того, використовували коефіцієнт рангової кореляції Спірмана. Різниця показників вважалась вірогідною при p<0,05.

Результати власних досліджень. На експериментальній моделі ССД у мишей С₃Н було доведено залучення ДМ до патологічного процесу, про що свідчать виявлені морфологічні зміни в міжреберних м'язах дослідної групи тварин. З'ясовано, що ураження міжреберних м'язів проявляється відсутністю в частині м'язових волокон поперечної посмугованості, дезінтеграцією саркоплазми, в якій визначаються еозинофільні вакуолі. Ділянки дегенерованих м'язових волокон подекуди були заміщені фібробластами та колагеновими волокнами. Поряд з м'язовими волокнами нормального діаметру, зустрічались атрофічні волокна (d=9,67±0,9 мкм) та гіпертрофічні (d=29,03±0,5 мкм).

В мікроциркуляторному руслі (МЦР) було виявлено судини як із розширеним просвітом, так і з оклюзією його. В просвіті судин спостерігався стаз еритроцитів та тромбоцитів, інколи він був закритий тромбами і емболами.

Крім того, в експериментальній частині дослідження виявлено достовірну відмінність між рівнем ГЦ у сироватці крові контрольної та дослідної групи мишей С₃Н. У тварин із відтвореною моделлю склеродермії рівень ГЦ був вищий майже втричі і знаходився на рівні 20,7±11,2 мкмоль/л. Для деталізації структурних змін в ДМ та легенях тварин дослідної групи було поділено на підгрупи відносно рівня ГЦ. У результаті поділу з'ясувалось, що тварин із рівнем ГЦ до 15 мкмоль/л було 5, та тварин з рівнем ГЦ вище 15,0 мкмоль/л - 5. В результаті аналізу морфологічних змін у будові респіраторної м'язової тканини в дослідній групі мишей, відносно рівня ГЦ сироватки крові, було відмічено відсутність вагомих асоціацій, в той час як виявлені значні відмінності в будові легеневої тканини, зокрема в судинах МЦР. Так, у дослідній групі мишей з високим рівнем ГЦ виразні зміни були виявлені в судинах МЦР легенів. Артеріоли були повнокровними, їх стінки потовщеними, помітна виражена гіпертрофія та гіперплазія гладеньких міоцитів. Просвіти венул були розширеними, в них пристінково виявлялись лейкоцити. В капілярах визначався сладж еритроцитів, ендотеліальний шар був неоднорідним. Також помітний був фіброз та склероз інтерстицію.

На відміну від попередньої групи тварин, у дослідних мишей із помірним рівнем ГЦ зміни в судинах МЦР легенів були менш вираженими. Так, у більшій частині капілярів гіперемія була відсутньою взагалі, а в артеріол та венул вона була помірною. Гіпертрофія та гіперплазія гладеньких міоцитів стінки артеріол були менш суттєвими, ендотеліальний шар виявився суцільним. Геморагії були у меншій кількості відносно попередньої групи, гістіолімфоцитарна інфільтрація теж менш виражена.

Таким чином, наявність склеродермоподібних змін в легенях, шкірі та м'язах мишей С₃Н, які отримували підшкірні ін'єкції блеоміцину, свідчить про адекватність обраної моделі. Проведене експериментальне дослідження об'єктивно засвідчило наявність структурних патологічних змін у міжреберних м'язах, що дає підстави екстраполювати їх і на інші групи ДМ.

Встановлений асоціативний зв'язок між рівнем ГЦ у сироватці крові та ступенем вираженості фіброзних змін в легенях вказує на можливу патогенетичну роль ГГЦ у формуванні патології легень при ССД через розвиток ендотеліальної дисфункції та порушень мікроциркуляції. В той же час зв'язку між рівнем ГЦ та станом м'язової тканини виявлено не було.

В подальшому оцінено стан м'язової системи та функцію ДМ у хворих на ССД. Встановлено формування у обстеженої групи пацієнтів синдрому ССД-асоційованої міопатії, про що свідчило не лише зниження загальної маси тіла в середньому (більш ніж на 11 кг) та ІМТ (на 11,8%), але й м'язової маси (на 38%) та частки м'язів в масі тіла (у 1,5 рази). Наведені дані свідчать про таку особливість композиції тіла хворих на ССД, як втрата м'язової маси в порівнянні з загальною масою. Процентильний розподіл підтверджує значні відмінності в будові тіла між хворими на ССД та здоровими.

Якщо серед здорових осіб масу тіла менше 55 кг мали лише 5% від кількості обстежених, то серед хворих на ССД таких було вп'ятеро більше - близько 25%, тобто, 5-му процентилю за масою тіла у здорових осіб відповідає 25-й процентиль у хворих на ССД, що свідчить про прогресуючу втрату маси тіла протягом захворювання. Відповідно змінювався й ІМТ, якщо в групі контролю 5-му процентилю відповідає ІМТ - 21,3 кг/мІ, то в групі хворих на ССД такі самі значення ІМТ спостерігаються серед 30-го процентилю. Крім того, варто відмітити значні відмінності серед процентильного розподілу маси м'язів та їх частки в загальній масі тіла. Якщо серед здорових осіб частка м'язів у масі тіла менше 25,6% була лише у 5%, то серед хворих на ССД таких було майже 75%.

Крім значної втрати м'язової маси, у пацієнтів з ССД має місце не менш значна втрата їх сили, зокрема сили ДМ. Сила м'язів вдиху у здорових осіб становила 77,1±22,1 см H₂O, тоді як у хворих - 29,3±12,1 см H₂O, що більш ніж у 2,5 рази нижче (р<0,001). Ще більш значним було зниження сили м'язів видиху. Якщо в групі контролю цей показник був на рівні 101,9±37,1 см H₂O, то у хворих він становив 32,1±12,8 см H₂O, що нижче більше ніж у 3 рази (р<0,001).

Питома сила (функція сили від маси м'язів) інспіраторної та експіраторної групи м'язів у хворих на ССД виявилась також достовірно нижчою (р<0,001) і склала 59,7% від такої у здорових осіб. Отже, кожна одиниця маси м'язів була більше ніж на третину слабшою від такої у осіб контрольної групи. Ці дані вказують на те, що у хворих на ССД зниження сили ДМ пов'язане не лише з втратою м'язової маси, але й з порушенням функції м'язів. Тобто спостерігається, як кількісна втрата м'язової тканини так і якісні зміни - втрата скоротливої здатності і тієї частини м'язів, що залишилась.

Крім зниження сили ДМ, для хворих на ССД притаманне зниження їх компенсаторних можливостей, виявлене нами при проведенні 6-хвилинного тесту ходьби. Зокрема, сила інспіраторних м'язів у хворих на ССД після 6-хвилинного тесту ходьби знизилась на 8,65±10,7%, а сила експіраторних м'язів - на 9,0±17,4%, що свідчить про респіраторну м'язову дисфункцію у вигляді не лише слабкості інспіраторної та експіраторної груп ДМ, але й їх підвищеної втомлюваності.

Виявлена міопатія та респіраторна м'язова дисфункція у хворих на ССД тісно взаємопов'язані з толерантністю до фізичних навантажень. Так, середня відстань, що пройдена хворими на ССД під час 6-хвилинного тесту ходьби, складає 335,9±103,6 м, тоді як розрахована за формулою середня відстань, яку необхідно було пройти, становить 590,8±96,5 м. За пройденою відстанню толерантність хворих на ССД до фізичного навантаження можна оцінити як середню. Середня пройдена відстань хворими з силою ДМ менше 25-го процентилю становила 270,3±115,4 м, з силою ДМ на рівні 25-75-го процентилю - 338,6±82,4 м, та в групі пацієнтів з найвищою силою ДМ (вище 75-го процентилю) - 400,9±80,1 м, що є достовірно вище, ніж у попередніх групах (р<0,05). Взаємозв'язок сили ДМ та толерантності хворих до фізичного навантаження підтверджено також наявністю досить сильного прямого кореляційного зв'язку (r=0,50).

Крім того, показники сили ДМ достовірно корелювали з віком хворих, так з PІ(max) коефіцієнт кореляції становив (-0,25), РЕ(max) - (-0,20), питомою силою м'язів (-0,26). PI (max) мала достовірний обернений асоціативний зв'язок із такими клінічними симптомами ССД, як активність (r=-0,30), суглобовий індекс (r=-0,35), індекс ураження шкіри за Furst (r=-0,19), функціональною здатністю хворих, оцінененою за шкалою HAQ (r=-0,40), а також, сумарною прийнятою дозою ГК (r=-0,22).

Одним із найважливіших клінічних симптомів у хворих на ССД, що безпосередньо характеризує функцію дихання, є диспное. Встановлено, що для 44,3% пацієнтів характерним був I ступінь задухи за шкалою MRC, для 21,3% - II ступінь, майже у 13,1% виявився III ступінь та для 6,5%, найважчий - IV ступінь. Лише у 14,7% хворих, відповідно даних опитувальника, вона була відсутня. Аналізуючи ступінь задухи в залежності від сили інспіраторних ДМ з'ясовано, що між цими показниками існує тісний взаємозв'язок. Так коефіцієнти кореляції між ступенем задухи і PІ(max) та РЕ(max) становлять (-0,34) та (-0,35), відповідно.

Іншим важливим патологічним процесом, який сприяє розвитку і прогресуванню патології дихання у хворих на ССД, є пневмофіброз. Серед обстежених методом рентгенографії фіброзні зміни в паренхімі легенів виявлено у 60% (37 хворих). Був встановлений достовірний зв'язок між пневмофіброзом та ступенем задухи (r_S=0,36, p<0,01), у той час як між пневмофіброзом та PІ(max) (r_S=0,18, p>0,05) і питомою силою ДМ (r_S=0,21, p>0,05) зв'язку не знайдено. Спірометричним дослідженням встановлено, що у 70,4% хворих на ССД мав місце рестриктивний тип вентиляційних порушень. При цьому функціональний стан ДМ мав прямий кореляційний зв'язок з більшістю показників ЗД (таблиця).

склеродермія хворий міжреберний м'язи

Таблиця 1. Коефіцієнти кореляції між показниками сили ДМ, рівнем ГЦ сироватки крові та параметрами ФЗД

Показники	PI (max)	PE (max)	ГЦ
ЖЄЛ	0,27*	0,33*	-0,44*
ФЖЄЛ	0,32*	0,39*	-0,36*
ОФВ1	0,17	0,22*	-0,42*
ПОШ	0,30*	0,30*	-0,23*
МОШ25	-0,04	-0,03	-0,25*
МОШ50	0,25*	0,24*	-0,39*
МОШ75	0,23*	0,16	-0,29*
Примітка. * - Достовірним є значення коефіцієнта кореляції 0,19 і вище.

Проаналізовано прижиттєві гістологічні та ультраструктурні зміни в скелетних м'язах хворих на ССД, які виявлялись у судинах МЦР, сполучній тканині ендомізію та перимізію і м'язових волокнах. Зміни в судинах МЦР м'язових волокон характеризуються венозним повнокров'ям; крайовим стоянням, адгезією та інфільтрацією стінки венул і артеріол нейтрофільними лейкоцитами, макрофагами й лімфоцитами. М'язові волокна були з ознаками дегенерації, у вогнищах деструкції визначалась гістіолімфоцитарна інфільтрація, гіпертрофія та гіперплазія фібробластів, їх проліферація та склероз інтерстицію. Зміни перимізію проявляються набряком інтерстицію, розширенням просвітів лімфатичних капілярів, гістіолімфоцитарною інфільтрацією. Як у перимізії, так і в ендомізії визначався виражений фіброз і склероз.

Проводячи пошук патогенетичних аспектів розвитку вищезазначених змін у хворих на ССД, ми зосередили свою увагу на ГГЦ як одному з важливих факторів ендотеліальної дисфункції. Встановлено, що у хворих на ССД має місце помірне підвищення рівня ГЦ в крові (10,4±7,4 мкмоль/л), що вище на 28% відносно групи контролю. При цьому нормальний рівень ГЦ виявлявся у 57,4% випадків (35 хворих), субнормальний - у 23% (14 хворих), ГГЦ - у 19,6% (12 хворих). З'ясовано, що втрата м'язової маси та сили ДМ у хворих на ССД помірно асоціюється з підвищенням рівня ГЦ, про що свідчить лише мінімальної сили негативний кореляційний зв'язок між PI(max) і питомою силою ДМ та вмістом ГЦ у крові (r=-0,19). З іншими показниками (маса м'язів, сила експіраторних ДМ) вміст ГЦ зв'язку не має.

Вагомий асоціативний зв'язок виявлений між рівнем ГЦ сироватки крові та ступенем задухи за шкалою MRC.

При цьому коефіцієнт кореляції між рівнем ГЦ в крові та ступенем задухи становив 0,47.

Крім того, встановлений асоціативний зв'язок з більшістю показників ФЗД (таблиця). Наявність тісних асоціативних зв'язків показників ФЗД як з силою ДМ, так і з рівнем ГЦ в крові та відсутність значимих зв'язків між вмістом ГЦ та силою ДМ вказують на самостійну і незалежну клініко-патогенетичну роль ГГЦ та респіраторної м'язової дисфункції в формуванні патології органів дихання у хворих на ССД.

Крім того, виявлено достовірний асоціативний зв'язок між рівнем ГЦ у сироватці крові та ступенем активності ССД (r=0,32), індексом HAQ (r=0,37), фіброзними змінами у шкірі (r=0,19). Виявлено також слабкої сили зв'язок між рівнем ГЦ в крові та пневмофіброзом (r_S=0,32, p<0,05). Натомість, були відсутні зв'язки з давністю захворювання (r=-0,09), кількістю уражених суглобів (r=0,17), наявністю дисфагії (r_S=0,01, p>0,05), 6-хвилинним тестом ходьби (r=-0,13).

Оцінка ЯЖ засвідчила наявність значних відмінностей між хворими на ССД та особами контрольної групи. Зокрема, показник за шкалою «симптоми» у хворих на ССД вдвічі перевищував такий у групі контролю, обмеження фізичної активності - більше ніж у 3,5 рази, «функціональна активність» - у 5,7 разів. Сумарний показник за опитувальником SGRQ, який відображений у шкалі «загальна оцінка», перевищує аналогічний у контрольній групі в 2,5 рази, що свідчить про суттєве погіршення ЯЖ у хворих на ССД.

Маркери дисфункції ДМ асоціюються зі зниженням ЯЖ хворих на ССД. Зокрема, пацієнти з силою інспіраторних ДМ нижче 25-го процентилю мали показник ЯЖ за шкалою «загальна оцінка» на рівні 65,8±12,9, тоді як у групі хворих з силою ДМ вище 75-го процентилю - 36,5±19,2, що свідчить про достовірне (р<0,001) покращення показників ЯЖ.

Аналізуючи параметри ЯЖ стосовно маси м'язів у хворих на ССД, виявлено, що низька м'язова маса асоціюється з низьким рівнем ЯЖ за усіма шкалами.

Крім того, зниження ЯЖ у хворих на ССД асоціюється також зі зниженням толерантності до фізичного навантаження. Так, коефіцієнт кореляції між шкалою «симптоми» та 6-хвилинним тестом ходьби становив (-0,35), шкалою «фізична активність» - (-0,49), шкалою «функціональна активність» - (-0,44), шкалою «загальна оцінка» - (-0,45).

Підвищення індексу HAQ (втрата функціональної здатності пацієнтів) виявилось чутливим предиктором зниження ЯЖ хворих на ССД, про що свідчить наявність достовірних прямих асоціативних зв'язків між ним та усіма шкалами опитувальника SGRQ. Між функціональним станом хворих та шкалою «симптоми», коефіцієнт кореляції становить 0,55, шкалою «функціональна активність» - 0,46, «фізичною активністю» - 0,62 та шкалою «загальна оцінка» - 0,63.

Помірної сили кореляційний зв'язок виявлено між задухою і шкалою «симптоми» r=0,67, шкалою «фізична активність» - r=0,74, шкалою «функціональна активність» - r=0,61 та шкалою «загальна оцінка» - r=0,75. Також зв'язок встановлено і між показниками ЯЖ та ступенем вентиляційної недостатності. Між показниками спірограми та шкалами опитувальника існує достовірний обернений асоціативний зв'язок. Зокрема між ЖЄЛ та шкалою «симптоми» коефіцієнт кореляції складає (-0,37), шкалою «фізична активність» - (-0,46), шкалою «функціональна активність» - (-0,38) та шкалою «загальна оцінка» - (-0,47).

Помірної сили прямий кореляційний зв'язок виявлений також між усіма шкалами опитувальника і рівнем ГЦ сироватки крові (шкала «симптоми» (r= 0,37), «фізична активність» (r= 0,39), «функціональна активність» (r= 0,30), «загальна оцінка» (r= 0,47)), що вказує на важливу роль ГГЦ як складової патогенезу захворювання та формування ЯЖ.

Таким чином, проведене клініко-експериментальне дослідження з вивчення морфологічного та функціонального стану ДМ, їх зв'язку з ФЗД, рівнем ГЦ сироватки крові засвідчило патогенетичну роль дисфункції ДМ та ГГЦ в формуванні патології органів дихання у хворих на ССД та необхідність визначення стану ДМ і рівня ГЦ в крові у цієї категорії пацієнтів.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто вирішення наукового завдання щодо покращення ефективності діагностики уражень дихальної системи при ССД, а саме, на основі вивчення респіраторної м'язової дисфункції та рівня ГЦ у співставленні з клінічними проявами, показниками ФЗД та ЯЖ хворих встановлено їх клініко-патогенетичне значення й діагностичну цінність.

1. Розвиток експериментальної моделі склеродермії у мишей лінії С₃Н характеризується системністю ураження з формуванням фіброзних змін в шкірі, легенях та ДМ. Морфологічно міопатія представлена втратою поперечної посмугованості, дистрофією та атрофією м'язових волокон, проліферацією фібробластів, колагенових волокон та порушенням мікроциркуляції, вираженою лімфо-гістіоцитарною інфільтрацією ендомізію і перимізію.

2. У мишей лінії С₃Н з моделлю ССД підвищується рівень ГЦ в крові (утричі), виявляється наявність асоціативного зв'язку між рівнем ГЦ та ступенем вираженості фіброзних змін у легенях, тоді як достовірного зв'язку з ураженням ДМ не знайдено.

3. У хворих на ССД формується ССД-асоційована міопатії, яка характеризується достовірним зниженням загальної маси м'язів (на 38%) та частки м'язів в масі тіла (у півтора рази). У хворих на ССД має місце формування респіраторної м'язової дисфункції, яка проявляється у вигляді слабкості та підвищеної втомлюваності ДМ. Зниження сили ДМ асоціюється з підвищенням активності ССД, тяжкістю ураження шкіри, виразністю поліартриту, характером лікування (сумарною дозою ГК), зниженням толерантності до фізичного навантаження, функціонального стану хворих та функції зовнішнього дихання.

4. ССД-асоційована міопатія морфологічно представлена комплексом змін у судинах мікроциркуляторного русла (зменшення просвіту артеріол за рахунок потовщення стінки та пристінкових тромбів, дегенерація та десквамація ендотелію в інтимі артеріол) та м'язових волокон (дегенерація, атрофія та компенсаторна гіпертрофія, гістіо-лімфоцитарна інфільтрація ендомізію навколо дегенерованих ділянок, набряк інтерстицію та розширення просвітів лімфатичних капілярів).

5. Для хворих на ССД характерне помірне підвищення вмісту ГЦ в крові (10,4±7,4 мкмоль/л проти 8,01±1,2 мкмоль/л). При цьому нормальний рівень ГЦ виявлений у 57,4%, субнормальний - у 23%, ГГЦ - у 19,6%. Підвищення рівня ГЦ в крові асоціюється з розвитком пневмофіброзу та ступенем вентиляційних порушень. Не виявлено зв'язку між рівнем ГЦ та функціональним станом ДМ. Наявність тісних асоціативних зв'язків показників ФЗД як з силою ДМ, так і з рівнем ГЦ в крові та відсутність значимих зв'язків між вмістом ГЦ та силою ДМ вказують на самостійну і незалежну клініко-патогенетичну роль ГГЦ та респіраторної м'язової дисфункції в формуванні дихальної недостатності у хворих на ССД.

6. Хворі на ССД характеризуються виразною неоднорідністю за показниками ЯЖ, яка перебуває в залежності від особливостей перебігу захворювання. Зниження ЯЖ хворих на ССД тісно асоціюється зі слабкістю ДМ, виразністю задухи, ступенем активності захворювання, толерантністю хворих до фізичного навантаження та їх функціональною здатністю.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ССД рекомендовано визначати силу інспіраторної та експіраторної груп ДМ як об'єктивного критерію діагностики респіраторної м'язової дисфункції.

2. Хворим на ССД з вираженими рестриктивними змінами в легенях та пневмофіброзом комплекс діагностичних тестів необхідно доповнити визначенням вмісту ГЦ в сироватці крові і при його рівні вище 10 мкмоль/л розглянути можливість призначення цим хворим гомоцистеїн-знижуючих лікарських засобів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Швець Л. В. Роль дихальних м'язів у розвитку патології функції дихання при системній склеродермії / Л. В. Швець // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2009. - № 13(1). - С. 194 -196.

2. Швець Л. В. Стан скелетних та дихальних м'язів у хворих на системну склеродермію: зв'язок із функцією дихання та функціональним станом пацієнтів / Л. В. Швець, М. А. Станіславчук // Український ревматологічний журнал. - 2009. - № 2(36). - С. 56 - 60. (Автором особисто проведено оцінку стану дихальних та скелетних м'язів, проаналізовано його зв'язок з функцією дихання та функціональним станом пацієнтів, написано статтю).

3. Швець Л. В. Стан дихальних м'язів у мишей С₃Н з моделлю експериментальної склеродермії / Л. В. Швець, М. А. Станіславчук, А. П. Король // Вісник морфології. - 2009. - Т. 15, № 2. - С. 341 - 344. (Автором особисто відтворено модель склеродермії у мишей, написано статтю).

4. Швець Л. В. Дисфункція дихальних м'язів, як маркер ураження органів дихання та зниження якості життя у хворих на системну склеродермію / Л. В. Швець, М. А. Станіславчук // Архів клінічної та експериментальної медицини. - 2009. - Т. 18, № 1. - C. 34 - 37. (Особисто здобувачем проведена оцінка ЯЖ у хворих на ССД, проведена оцінка функціонального стану ДМ, підготовлено матеріали до друку).

5. Швець Л. В. Дисфункція дихальних м'язів у хворих системною склеродермією / Л. В. Швець, М. А. Станіславчук // Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології : Всеукраїнська науково-практична конференція 13-14 грудня 2007 року : матеріали. - Вінниця, 2007. - С. 83. (Здобувачем проведена оцінка функціонального стану ДМ у хворих на ССД та групи контролю).

6. Shvets L. Respiratory muscles weakness in patients with systemic sclerosis / L. Shvets // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 47 (Suppl. 2). - P. ii86.

7. Shvets L. Relationship of respiratory muscles strength with disease duration, pulmonary function, skin score and age of patients with systemic sclerosis / L. Shvets, M. Stanislavchuk // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 48 (Suppl.1). - P. i75-i76. (Здобувачем особисто проведена статистична обробка отриманих результатів, сформульовано висновки).

8. Швець Л. В. Взаємозв'язок рівня гомоцистеїну в крові з функціональним станом дихальних м'язів та функцією дихання у хворих на системну склеродермію / Л. В. Швець, М А. Станіславчук // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2009. - № 13(1/2). - С. 322. (Здобувачем особисто вивчені рівні ГЦ у хворих на ССД, зібрано та проаналізовано літературні джерела, підготовлено матеріали до друку).

9. Швець Л. В. Гіпергомоцистеїнемія у мишей С₃Н з моделлю системної склеродермії - зв'язок з ураженням легень, шкіри та дихальних м'язів / Л. В. Швець, М. А. Станіславчук // Матеріали V національного конгресу ревматологів України 7 - 9 жовтня 2009 року. - Київ, 2009. - С. 76 - 77. (Здобувачем проаналізовано взаємозв'язок рівня ГЦ з ураженням ДМ, шкіри та легень, підготовлено матеріали до друку).

10. Швець Л. В. Рівень гомоцистеїну в крові хворих на системну склеродермію - зв'язок з ураженням органів дихання, синдромом Рейно та шкірними проявами / Л. В. Швець, М. А. Станіславчук // Матеріали V національного конгресу ревматологів України 7 - 9 жовтня 2009 року. - Київ, 2009. - С. 77 - 78. (Здобувачем особисто вивчені рівні ГЦ у хворих на ССД, зібрано та проаналізовано літературні джерела, підготовлено матеріали до друку).

11. Швець Л. В. Зв'язок функціонального стану дихальних м'язів з показниками функції зовнішнього дихання у хворих на системну склеродермію / Л. В. Швець, М. А. Станіславчук // Сьогодення та майбутнє медицини : VI Міжнародна наукова конференція студентів та молодих вчених, 9 - 10 квітня 2009 року : матеріали. - Вінниця, 2009. - С. 179. (Здобувачем особисто проаналізовані показники ФЗД, підготовлено матеріали до друку).

АНОТАЦІЯ

Швець Л.В. Респіраторна м'язова дисфункція та рівень гомоцистеїну в крові хворих на системну склеродермію: клініко-патогенетичне значення. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12. - ревматологія. - Донецький національний медичний університет ім. Горького МОЗ України, Донецьк, 2010.

Дисертацію присвячено вивченню клініко-патогенетичного значення респіраторної м'язової дисфункції та рівня ГЦ крові у хворих на ССД. В експериментальній частині дослідження доведено залучення ДМ до патологічного процесу та верифіковано їх морфологічні особливості. Крім того, з'ясовано підвищення рівня ГЦ в крові тварин з експериментальною склеродермією та доведено наявність асоціативного зв'язку зі ступенем вираженості фіброзних змін в легенях. В клінічній частині роботи встановлено наявність ССД-асоційованої міопатії у хворих на склеродермію та досліджені її морфологічні, в т.ч. ультраструктурні, особливості. З'ясована наявність у хворих респіраторної м'язової дисфункції у вигляді слабкості та підвищеної втомлюваності ДМ. Встановлено тісний кореляційний зв'язок дисфункції ДМ з виразністю задишки та показниками функції зовнішнього дихання. ГГЦ у хворих на ССД асоціювалась з розвитком пневмофіброзу та ступенем вентиляційних порушень. Отримані дані засвідчують причетність ГГЦ та респіраторної м'язової дисфункції до формування вентиляційної та легеневої недостатності у хворих на ССД.

Ключові слова: системна склеродермія, гомоцистеїн, респіраторна м'язова дисфункція, дихальні м'язи.

АННОТАЦИЯ

Швец Л.В. Респираторная мышечная дисфункция и уровень гомоцистеина в крови больных системной склеродермией: клинико-патогенетическое значение. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12. - ревматология. - Донецкий национальный медицинский университет им. Горького МОЗ Украины, Донецк, 2010.

Диссертация посвящена изучению клинико-патогенетического значения респираторной мышечной дисфункции и уровня ГЦ в крови больных ССД. Экспериментальная часть исследования выполнена на 33-х инбредных мышах линии С₃Н в возрасте 6-ти недель, весом 19,95±0,67г. Модель ССД вызывали подкожным введением блеомицина в дозе 100 мкг/сутки в течении 21 дня в холку. Морфологическое исследование межреберных мышц, легких и кожи проводилось у экспериментальных и контрольных животных. Установлено, что развитие склеродермического процесса у мышей С₃Н характеризуется поражением дыхательных мышц, о чем свидетельствуют следующие морфологические признаки: потеря поперечной исчерченности, дистрофия и атрофия мышечных волокон, пролиферация фибробластов, коллагеновых волокон, нарушение микроциркуляции, выраженная лейкоцитарная инфильтрация эндомизия и перимизия. Также, в экспериментальной группе животных обнаружено повышение уровня ГЦ сыворотки крови (в три раза). Установлена взаимосвязь между уровнем ГЦ и степенью выраженности фиброзных изменений в легких, в тоже время, не обнаружено такой связи с поражением ДМ. Обследован 61 больной ССД в возрасте от 21 до 71 года. Диагноз устанавливали на основании АКР - критериев (1980). Контрольную группу составили 62 человека без ССД, сопоставимые по возрасту и полу. У больных ССД установлено наличие ССД-ассоциированной миопатии, которая характеризуется снижением общей массы мышц (на 38%, р<0,05) и количества мышц в массе тела (в 1,5 раза, р<0,05). Определены морфологические, в т.ч. ультраструктурные, особенности ССД-ассоциированной миопатии. Установлено, что у большинства больных с ССД регистрируется респираторная мышечная дисфункция в виде слабости ДМ и их повышенной утомляемости. Определены ассоциативные связи функционального состояния ДМ и особенностей течения заболевания. У больных ССД определено умеренное повышение уровня ГЦ в крови. Установлены ассоциативные связи между уровнем ГЦ и степенью вентиляционных нарушений, развитием пневмофиброза, что свидетельствует о возможной роли ГГЦ в формировании легочной патологии у больных ССД. Проведенное исследование качества жизни свидетельствует о ее значительном снижении относительно группы контроля. Установлены ассоциативные связи между качеством жизни и функциональным состоянием ДМ и уровнем ГЦ крови.

Ключевые слова: системная склеродермия, гомоцистеин, респираторная мышечная дисфункция, дыхательные мышцы.

ANNOTATION

Shvets L.V. Respiratory muscular dysfunction and a homocysteine level in patients with systemic sclerosis: clinical and pathogenetic significance. - The manuscript.

The dissertation on degree of candidate of medical sciences by speciality 14.01.12 - rheumatology. M.Gorkey Donetsk National Medical University Ministry of Health of Ukraine, Donetsk, 2010.

The dissertation is dedicated to study the clinical and pathogenetic significance of respiratory muscle dysfunction and hyperhomocysteinemia in patients with systemic sclerosis (SSc). In experimental part of the study was established that respiratory muscles (RM) are involved in inflammatory process in mouse with experimental model of systemic sclerosis. The morphological changes in muscles where described. The increased blood level of homocysteine in experimental animals was detected. Furthermore, the association between the homocysteine level and the degree of severity of fibrotic changes in the lungs was established.

In a clinical part of the study the presence SSc-associated myopathy in patients with systemic sclerosis was determined and it's morphological as well as ultrastructural features were examined.

The respiratory muscle disfunction in patients with SSc was presented by weakness and severe fatigue. Homocysteine level in patients with systemic sclerosis was associated with the development of lung fibrosis and the severity of lung dysfunction, however, its association with a functional status of RM was not confirmed. In conclusion: RM dysfunction and hyperhomocysteinemia are involved in formation of respiratory failure.

Keywords: systemic sclerosis, homocysteine, respiratory muscular dysfunction, respiratory muscle.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ДМ - дихальні м'язи

ГК - глюкокортикоїди

ГГЦ - гіпергомоцистеїнемія

ГЦ - гомоцистеїн

ІМТ - індекс маси тіла

ЖЄЛ - життєва ємкість легенів

МОШ₂₅ - максимальна об'ємна швидкість експіраторного потоку після видиху 25% ФЖЄЛ

МОШ₅₀ - максимальна об'ємна швидкість експіраторного потоку після видиху 50% ФЖЄЛ

МОШ₇₅ - максимальна об'ємна швидкість експіраторного потоку після видиху 75% ФЖЄЛ

МЦР - мікроциркуляторне русло

ОФВ₁ - об'єм форсованого видиху за 1 секунду

ПОШ - пікова об'ємна швидкість

CCД - системна склеродермія

ФЖЄЛ - форсована життєва ємкість легенів

ФЗД - функція зовнішнього дихання

ЯЖ - якість життя

HAQ - опитувальник стану здоров'я

MRC - Medical Research Council (шкала диспное)

PI (max) - максимальний тиск у порожнині рота на вдиху

PЕ (max) - максимальний тиск у порожнині рота на видиху

r_S - коефіцієнт кореляції Спірмена

SGRQ - Saint George's Respiratory Questionnaire

Размещено на Allbest.ru

...