Обґрунтування оптимальних підходів до системного лікування хворих з метастатичним раком молочної залози

2

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М.ГОРЬКОГО

УДК 618.19-006-033.2:615.277

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Обґрунтування оптимальних підходів до системного лікування хворих з метастатичним раком молочної залози

14.01.07 - онкологія

Дмитренко Катерина Олександрівна

Донецьк - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Бондаренко Ігор Миколайович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри онкології та медичної радіології.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Смоланка Іван Іванович, ДУ «Національний інститут раку» МОЗ України, завідувач відділення пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії;

- доктор медичних наук, професор Сєдаков Ігор Євгенович, Донецький національний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, професор кафедри онкології.

Захист відбудеться «22» квітня 2011 року об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.06 у Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України за адресою: Україна, 83092, м. Донецьк, вул. Полоцька, 2а.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України за адресою: Україна, 83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий “17 “ березня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, професор Л.І.Волос.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) залишається найбільш розповсюдженим онкологічним захворюванням серед жінок США та Європи і демонструє тенденції до зростання. В Україні показник захворюваності у 2005 році становив 61,3 випадки на 100 тис. жіночого населення. Щорічно захворювання діагностується у 15 тис. жінок, що є найбільшою частотою у структурі онкологічної захворюваності жінок (Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., 2007; Щепотін І.Б. 2006). Кількість хворих з первинно-розповсюдженим, рецидивним та метастатичним раком молочної залози в Україні не зменшується, в результаті чого 5-річне виживання складає лише 49%, тоді як кращі світові показники досягають 75-86%. Тому підвищення ефективності лікування метастатичного раку молочної залози є актуальною проблемою клінічної онкології (Думанський Ю.В., 2002, Шпарик Я.В., 2004; Білинський Б.Т., 2002; Смоланка І.І., 2007; Ковальов О.О., 2007).

На жаль, за останні 20 років у світі було проведено не більше 10 рандомізованих клінічних досліджень, в яких лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози (МРМЗ) проходило до повної відповіді пухлини, до проявів ознак токсичності або до прогресії захворювання (Gennari A., 2006). Вони не дали остаточної та однозначної відповіді на питання: чи збільшується при цьому рівень відповіді пухлини, час до прогресії захворювання та загальне виживання пацієнтів (Grossi F.,2007;Gurney H., 2002). хіміотерапія метастатичний лікування

Розуміючи, що кардинальні успіхи у лікуванні МРМЗ будуть досягнуті на основі нових технологій лікування, ми все ж таки вважали доцільним виконати дослідження, яке мало б за мету покращити результати лікування хворих з МРМЗ шляхом обґрунтування оптимальної тривалості хіміотерапії, орієнтуючись індивідуально на конкретну пацієнтку, особливості клінічної ситуації та ефективність попереднього лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри онкології і медичної радіології Дніпропетровської державної медичної академії “Індивідуалізація лікування злоякісних пухлин з урахуванням біологічних показників активності пухлинного процесу та маркерів хіміогормонорезистентності” (Державний реєстраційний № 0101U001002, шифр ІН 04.01), клінічною базою якого є Дніпропетровська міська багатопрофільна клінічна лікарня №4. Авторка брала безпосередню участь у розробці та впровадженні алгоритму щодо тривалості лікування хворих на МРМЗ.

Мета дослідження: покращити результати системного лікування хворих з МРМЗ шляхом обґрунтування оптимальної тривалості хіміотерапії, розробки показань та протипоказань до її продовження чи припинення на підставі визначення факторів, які доказово впливають на загальне та безрецидивне виживання пацієнток.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані такі завдання:

1. Визначити сучасні тенденції системного лікування хворих на метастатичний рак молочної залози в залежності від тривалості лікування.

2. Встановити результати безрецидивного та загального виживання в обох групах хворих після 24 тижнів хіміотерапії. Визначити фактори, що дозволяють прогнозувати доцільність продовження чи припинення хіміотерапії.

3. Виявити відмінності безрецидивного та загального виживання хворих, що лікувались на протязі 24 та 48 тижнів. Встановити оптимальну тривалість проведення хіміотерапії.

4. Визначити вплив локалізації метастатичних уражень на необхідність збільшення тривалості лікування хворих.

5. Визначити показання до збільшення термінів лікування з врахуванням оцінки відповіді пухлини за даними комп'ютерної томографії.

6. Порівняти кількість та тяжкість токсичних реакцій та небажаних явищ в процесі проведення тривалої та обмеженої за часом хіміотерапії.

7. Розробити показання та протипоказання до продовження чи припинення хіміотерапії та алгоритм прийняття рішення про подальше лікування хворих. Визначити вплив продовження хіміотерапії до 48 тижнів.

Об'єкт дослідження - метастатичний рак молочної залози в процесі хіміотерапії з обмеженим та необмеженим терміном лікування.

Предмет дослідження - оптимальні терміни хіміотерапії метастатичного раку молочної залози та фактори, що їх визначають.

Методи дослідження - загальноклінічне і лабораторне обстеження для оцінки загального стану хворого, огляд і пальпація молочних залоз, інструментальні методи дослідження молочних залоз та інших органів (мамографія, УЗД, рентгенографія легенів, КТ органів грудної та черевної порожнини) для оцінки розповсюдження пухлинного процесу, морфологічне дослідження, імуногістохімічне визначення гормонального статусу пухлини. Статистична обробка отриманого матеріалу для встановлення імовірності відмінностей параметрів, які вивчаються.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вирішена важлива наукова задача - обґрунтування оптимальної тривалості хіміотерапії (ХТ) МРМЗ на основі визначення факторів, що доказово впливають на загальне та безрецидивне виживання хворих. Встановлено, що найкраща відповідь пухлини на 24-тижневу хіміотерапію МРМЗ досягнута при локалізації метастазів в легені та лімфатичні вузли. Вперше визначені особливості відповіді пухлини на тривале лікування у хворих з ізольованими метастазами в печінку або при їх поєднанні з метастазами в легені і доведена необхідність хіміотерапії без обмеження терміну. Вперше визначено, що стабілізація захворювання та часткова відповідь на лікування за даними КТ є найбільш вірогідними чинниками, що визначають можливість розвитку прогресії захворювання у зв'язку з його припиненням чи продовженням.

Отримала подальшого розвитку розробка методології, що дозволяє обґрунтувати диференційований підхід до прийняття рішення про доцільність продовження чи припинення хіміотерапії в залежності від можливості збереження позитивної відповіді на лікування чи його припинення.

Практичне значення одержаних результатів. Визначений відсоток хворих, що отримують додаткову користь від збільшення терміну хіміотерапії, а також відсоток хворих, яким тривале лікування не покращило його результатів. Визначено оптимальний термін тривалості хіміотерапії МРМЗ.

Встановлені відмінності показників безрецидивного та загального виживання хворих, що отримували хіміотерапію на протязі 24 та 48 тижнів в цілому, а також окремо в залежності від локалізації метастазів - у лімфатичні вузли, легені, печінку або поєднання останніх. Встановлено, що зростання кількості негативних явищ при збільшенні тривалості лікування є прийнятним, а їх тяжкість в більшості випадків була такою, що зберегла можливість для продовження хіміотерапії. Визначені клінічні показники, що дозволяють дати мотивоване рішення питання про доцільність продовження тривалої хіміотерапії МРМЗ. Вперше розроблений алгоритм прийняття рішення про необхідність продовження чи припинення хіміотерапії МРМЗ з урахуванням показників відповіді пухлини, що оцінені після 24, 32, 40 та 48 тижнів від початку лікування та локалізації метастатичних вогнищ.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджені в практику результатів дослідження здійснено у Дніпропетровській міській клінічній лікарні № 19, міському онкологічному центрі (акт впровадження від 27.08.2008), Дніпропетровському обласному клінічному диспансері (акт впровадження від 15.09.2008), Дніпропетровській міській багатопрофільній клінічній лікарні №4 (акт впровадження від 23.09.2008), Криворізькому онкологічному диспансері (акт впровадження від 30.10.2008), Черкаському обласному онкологічному диспансері (акт впровадження від 29.11.2008), в навчальний процес кафедри хірургії з курсом онкології Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 23.12.2008), в навчальний процес кафедри онкології та медичної радіології Дніпропетровської державної медичної академії (акт впровадження від 23.12.2008).

Особистий ?????? здобувача. Автором спільно з науковим керівником сформульовані мета і завдання дослідження, обґрунтовано напрямки та методи досліджень. Самостійно проведені патентний та інформаційний пошук з використанням відповідних систем Інтернету; збір, вивчення клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, написання всіх розділів і формування висновків дисертаційної роботи; проведений ретроспективний аналіз даних.

У роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача. Співавторами здійснювалася допомога в діагностиці і лікуванні хворих. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені та обговорені на засіданнях кафедри онкології і медичної радіології Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 2007, 2008, 2009); IX Міжнародній конференції молодих онкологів „Сучасні проблеми експериментальної онкології” (Київ, 2008); XI з`їзді онкологів України (Судак, АР Крим, 2006); V з'їзді онкологів і радіологів СНД (Ташкент, 2008); І національному конгресі „Человек и Лекарство - Украина”, (Київ, 2008); науково-практичній конференції «Стандарти діагностики, лікування та реабілітації в онкології» (Полтава, 2008).

Публікації

Результати дисертації опубліковані у 15 наукових працях, у тому числі 10 статей у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 1 журнальна стаття, 4 тези у матеріалах з'їздів, конгресів, науково-практичних конференцій та симпозіумів.

Структура та обсяг дисертації

Дисертаційна робота викладена українською мовою на 190 сторінках, з них 160 сторінок займає вступ, огляд літератури, 4 розділи власних досліджень, аналіз та обговорення одержаних результатів, висновки, практичних рекомендації. Робота ілюстрована 45 таблицями на 17 сторінках і 20 рисунками на 10 сторінках. Список використаних джерел містить 241 наукову публікацію, у тому числі кирилицею викладено 79, латиницею - 160, який займає 30 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. В дослідженні взяли участь 128 хворих, віком від 33 до 75 років з уперше виявленим метастатичним раком молочної залози або пролонгацією захворювання з наявністю на даний час віддалених метастазів (М1), що отримували першу або другу лінію хіміотерапії на базі міської багатопрофільної клінічної лікарні №4 м. Дніпропетровська за період з 2004 до 2007 року. Включення пацієнтів у дослідження проводилось за часовим методом. У першу (контрольну) групу ввійшла 61 пацієнтка з тривалістю хіміотерапевтичного лікування, що обмежувалось 24 тижнями (набір: вересень 2004 року - квітень 2005 року). Другу (дослідну) групу склали 67 хворих з необмеженим терміном лікування. Воно припинялося лише у випадках прогресії захворювання, неперенесенні токсичності, за рішенням лікаря або пацієнтки. У другу групу хворі включалися з грудня 2005 до вересня 2007 року. Тактика лікування хворих обох груп у разі розвитку прогресії захворювання була загальноприйнятою і вирішувалась онкологічним консиліумом.

Лікування хворих обох груп було ідентичним - щотижнева монохіміотерапія паклітакселом у дозі 80 мг/м2. Вибір такого режиму пояснювався його високою ефективністю за чисельними літературними даними, прийнятною токсичністю, котра забезпечувала можливість тривалого лікування.

Порівняння хворих обох груп дало можливість дійти висновку про їх ідентичність, репрезентативність вибірки, можливість статистичного аналізу і клінічних зіставлень. Хворі були порівняні за клінічними ознаками, які могли впливати на результати лікування - за віком, менопаузальним статусом, локалізацією первинної пухлини, морфологічним та імуногістохімічним типом пухлини, ступенем злоякісності, локалізацією, кількістю та розмірами метастатичних осередків, станом супутньої патології та особливостями лікування раку молочної залози в анамнезі. При аналізі хворих за віком велику частину склали пацієнтки, старші за 50 років - їх було 78 (60,9±4,3%), у віці від 41 до 50 років - 41 хвора (32,0±4,1%), до 40 років - 9 (7,0±2,3%) хворих. Середній вік пацієнток обох груп - 53,8±9,7 років (95%; 51,57<ВІ<64,20). В першій - 51,9±9,1, в другій - 55,7±9,6. При співставленні обох груп були виявлені незначні відмінності, які не впливали на точність порівняльного статистичного аналізу (p>0,05), що свідчить про однорідність двох груп і дало змогу використовувати 1-у групу, як групу контролю.

На скринінгу та в подальшому через кожні 8 тижнів лікування до прогресії захворювання всім пацієнткам методом спіральної комп'ютерної томографії визначались розміри всіх вимірних метастатичних осередків (мм) та сума їх найбільших діаметрів, а також наявність та кількість невимірних метастазів. Безпосередній ефект в залежності від відсотка регресу пухлинних осередків визначався як: повна відповідь, часткова відповідь, стабілізація захворювання та прогресування.

У кожної пацієнтки визначались у тижнях: а) безрецидивне виживання або час до прогресії захворювання, який розраховувався як час від початку лікування і до прогресії захворювання; б) загальне виживання - час від початку лікування до смерті хворої. Для безрецидивного та загального виживання в обох дослідних групах порівнювались абсолютні відсотки показників, їх медіани і середні значення.

Порівняння цих показників після 8, 16 та 24 тижнів лікування дало можливість оцінити його ефективність у кожній групі і порівняти їх між собою та світовими показниками. Крім того, були вивчені клінічні фактори, що могли впливати на ефективність хіміотерапії і виділені для подальшого вивчення ті з них, які могли найбільш надійно передбачати необхідність продовження чи припинення хіміотерапії.

Після 24 тижня хворі спостерігались за різними сценаріями - у першій групі лікування було припинене, у другій - продовжене. На цьому етапі вирішувалось основне завдання дослідження - визначити доцільність збільшення терміну лікування МРМЗ з 24 тижнів до 48 тижнів.

Наступним етапом для порівняння й аналізу став термін 48 тижнів. Серед хворих першої групи виділилось 2 підгрупи: А - 25 (52,1%) хворих, які не мали прогресії захворювання і В - 23 (47,9%) хворих, які спрогресували після припинення лікування. Друга група теж була розділена на 2 підгрупи на терміні 48 тижнів. Підгрупа С включала в себе 38 (73,1%) хворих без прогресії захворювання та підгрупа D - 14 (26,9%) хворих з прогресією захворювання.

Після 48 тижнів у дослідженні залишилось 25 (41,0%) пацієнтів першої групи та 38 (56,7%) другої, в яких зберігалася об'єктивна відповідь на хіміотерапію.

Крім визначення і порівняння безрецидивного та загального виживання у пацієнток 4 вищезазначених підгруп додатково аналізувався вплив локалізації метастатичних уражень та даних відповіді пухлини на попередніх та останньому етапах лікування. Це додатково дало можливість визначити найбільшу різницю між показниками обох груп, яку ми трактували як термін, що визначає оптимальну середню тривалість хіміотерпії. На заключному етапі дослідження була встановлена частота ускладнень лікування внаслідок токсичності хіміотерапії в обох групах. З врахуванням цих даних, а також показників безрецидивного та загального виживання хворих був розроблений алгоритм прийняття рішення про продовження чи припинення хіміотерапії.

Аналіз даних. Для зручності статистичної обробки всі дані були формалізовані за допомогою спеціально розробленого кодифікатора і внесені в базу даних, створену на основі електронних таблиць Microsoft® Office Excel 2007 („Microsoft Corporation”, США). Статистичний аналіз даних проведено за допомогою програмного пакету STATISTICA (версія 6.1) („StatSoft, Inc.”, США) та MedStat (Лях Ю.Є., Гур`янов В.Г., 2004).

Результати дослідження та їх обговорення. Першим етапом дослідження було встановлення результатів безрецидивного та загального виживання в обох групах хворих на протязі 24 тижнів хіміотерапії.

Оцінка результатів лікування після 24 тижнів мала вирішальне значення для зіставлення можливості порівнювати дані обох груп. На цей час прогресія захворювання була лише у 13(21,3±5,2%) хворих першої групи і 15 (22,4±5,1%) хворих другої групи. Об'єктивно позитивний ефект у пацієнток першої групи спостерігався у 78,7±5,2%. Позитивна відповідь у хворих другої групи склала 77,6±5,1%. Дані відповіді пухлини на цей термін спостереження представлені у табл.1

Таблиця 1 Відповідь пухлини на лікування у хворих обох груп спостереження на протязі 24 тижнів лікування

Тривалість лікування

Часткова відповідь

Стабілізація захворювання

Прогресія захворювання

1 група

2 група

1 група

2 група

1 група

2 група

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

8 тижнів

7

8,2 ±4,1

12

17,9 ±4,7

50

82,0 ±4,9

47

70,0 ±5,6

4

6,6 ±3,2

8

11,9 ±4,0

16 тижнів

9

14,8 ±4,5

18

26,9 ±5,4

42

68,9 ±5,9

36

59,0 ±6,1

10

16,4 ±4,7

13

19,4 ±4,8

24 тижні

15

24,6 ±5,5

23

34,3 ±5,8

33

54,1 ±6,4

29

43,3 ±6,1

13

21,3 ±5,2

15

22,4 ±5,1

Найвищий відсоток об'єктивної відповіді на 24-тижневу хіміотерапію був у хворих з метастазами в легені - 83,7±5,6% та лімфатичні вузли - 80,4±5,6%. При метастазах у печінку - 70,0±10,2%, поєднанні метастазів у печінку та легені він знизився до 64,3±12,8%. У той же час, найвищий відсоток часткової відповіді на лікування (45,0±11,1%) дали метастази в печінку.

Для того, щоб дійти до остаточного висновку про зіставлення першої та другої групи після 24 тижнів хіміотерапії, ми порівняли показники виживання на етапах 8, 16 та 24 тижні від її початку.

Таблиця 2 Летальність в обох групах спостереження на протязі 24 тижнів дослідження

Термін смертності	1 група (n=61)	2 група (n=67)	Загальна кількість (n=128)
	Кількість померлих	%±m%	Кількість померлих	%±m%	Кількість померлих	%±m%
8 тижнів	2	3,3±2,2	2	3,0±2,1	4	3,1±1,5
16 тижнів	2	3,3±2,2	3	4,5±2,5	5	3,9±1,7
24 тижні	8	13,1±4,3	8	11,9±4,0	16	12,5±2,9

Смертність в обох групах спостерігалась з майже однаковою частотою. Виживання більш ніж 24 тижні було досягнуто у 86,9±4,3% у першій групі та у 88,1±4,0% у другій. Загалом в обох групах - у 87,5±2,9%. Таким чином, результати лікування хворих першої та другої груп через 24 тижні хіміотерапії виявились ідентичними. Порівняння їх з літературними даними довело, що вони не поступались перед кращими міжнародними результатами. Це сприяло можливому і доцільному подальшому дослідженню з етичної та наукової точок зору.

Пошук факторів, які можуть використовуватись для прогнозування доцільності продовження чи припинення хіміотерапії, за даними, котрі були отримані після 24-тижневого лікування, звернув увагу на відповідь пухлини та локалізацію вимірних метастатичних осередків. Для виявлення факторних ознак, які в найбільшій мірі пов`язані з ризиком прогресії захворювання, на 48 тижні лікування було використано метод побудови логістичних моделей регресії. Тому відповідь на питання - кому з хворих слід продовжувати лікування більш ніж 24 тижні, може бути отримана лише на основі подальшого порівняльного дослідження у хворих, які припинили лікування, чи продовжили його.

Виходячи з дизайну дослідження, можна стверджувати, що у проміжок часу з 24 тижня до 48 тижня на результати лікування суттєво впливала одна ознака - продовжувалось воно, чи ні. Тому вивчення встановлених відмінностей у часі до прогресії пухлини та відсотках летальності визначались лише фактом лікування хворих чи його припинення.

Припинення лікування сприяло збільшенню кількості випадків прогресії захворювання у першій групі з 21,3±5,2% до 59,0±6,3%, або на 37,7% (табл. 3). Серед хворих, яким лікування продовжувалось (друга група), ріст склав 20,9% (з 22,4±5,1% до 43,3±6,1%). Таким чином, відсоток хворих, які прогресували у першій групі, був на 16,8% або у 1,8 разу більшим, порівняно з групою хворих, які лікувались далі.

Таблиця 3 Відповідь пухлини на лікування у хворих обох груп спостереження після 24 тижнів дослідження

Час лікування та спостереження	Часткова відповідь	Стабілізація захворювання	Прогресія захворювання
	1 група	2 група	1 група	2 група	1 група	2 група
	N	%	N	%	N	%	N	%	N	%	N	%
24 тижні	15	24,6 ±5,5	23	34,3 ±5,8	33	54,1 ±6,4	29	43,3 ±6,1	13	21,3 ±5,2	15	22,4 ±5,1
32 тижні	11	18,0 ±4,9	27	40,3 ±6,0	26	42,6 ±6,3	20	30,0 ±5,6	24	34,3 ±6,3	20	29,9 ±5,6
40 тижнів	9	14,8 ±4,5	26	38,8 ±6,0	19	31,1 ±5,9	17	25,4 ±5,3	34	55,7 ±6,4	24	35,8 ±5,9
48 тижнів	10	16,4 ±4,7	23	34,3 ±5,8	15	24,6 ±5,5	15	22,4 ±5,1	36	59,0 ±6,3	29	43,3 ±6,1
56 тижнів	8	13,1 ±4,3	17	25,4 ±5,3	11	18,0 ±4,9	11	16,4 ±4,5	42	68,9 ±5,9	39	58,0 ±6,0
64 тижні	6	9,8 ±3,8	15	22,4 ±5,1	5	8,2 ±3,5	11	16,4 ±4,5	50	82,0 ±4,9	41	61,2 ±6,0
72 тижні	4	6,6 ±3,2	10	14,9 ±4,4	6	9,8 ±3,8	10	14,9 ±4,4	51	83,6 ±4,7	47	70,2 ±5,6

Порівняння показників безрецидивного виживання дозволило визначити оптимальну тривалість хіміотерапії. Найбільша різниця між основною та контрольною групами виявилась на терміні 40 тижнів від початку дослідження, коли вона досягла 19,9% (табл. 3). Різниця в кількості випадків часткової відповіді між обома групами також досягла максимуму на 40 тижні 38,8%-14,8% = 24,0%. Таким чином, спираючись на результати аналізу відсотків випадків прогресії захворювання та часткової відповіді на лікування, можна стверджувати, що в цілому має сенс збільшувати термін лікування хворих з МРМЗ з 24 тижнів до 40 тижнів, коли були продемонстровані максимальні відмінності досягнутих результатів на користь групи з більш тривалим терміном.

Порівнянням медіан часу до прогресії всіх пацієнтів, які почали дослідження у першій (61) та другій (67) групах, встановлено, що вона склала 40 тижнів у пацієнтів першої групи і 51 тиждень - у пацієнтів 2 групи, що є на 11 (27,5%) тижнів більше. Проте медіана часу до прогресії у 48 хворих першої групи, які припинили лікування на 24 тижні без прогресії захворювання, склала 51 тиждень проти 58 тижнів у 52 хворих другої групи, що продовжили лікування без обмеження термінів. Приріст склав лише 13,2%, що не було однозначним фактором на користь збільшення тривалості хіміотерапії.

Оцінка динаміки летальності в залежності від терміну з початку лікування в обох групах наведена в табл. 4 та рис. 1.

Таблиця 4 Аналіз летальності в обох групах після 24 тижнів дослідження

Термін смертності	1 група (n=61)	2 група (n=67)	Загальна кількість (n=128)
	Кількість померлих	%±m%	Кількість померлих	%±m%	Кількість померлих	%±m%
24 тижні	8	13,1±4,3	8	11,9±4,0	16	12,5±2,9
32 тижні	12	19,7±5,1	9	13,4±4,2	21	16,4±3,3
40 тижнів	16	26,2±5,6	11	16,4±4,5	27	21,1±3,6
48 тижнів	19	31,1±5,9	12	17,9±4,7	31	24,2±3,8
56 тижнів	22	36,1±6,1	17	25,4±5,3	39	30,5±4,1
64 тижні	25	41,0±6,3	21	31,3±5,7	46	35,9±4,2
72 тижні	27	44,3±6,4	23	34,3±5,8	50	39,1±4,3
80 тижнів	30	49,2±6,4	25	37,3±5,9	55	43,0±4,4
88 тижнів	33	54,1±6,4	29	43,3±6,1	62	48,4±4,4
96 тижнів	39	63,9±6,1	35	52,2±6,1	74	57,8±4,4

Після припинення лікування у хворих першої групи кількість летальних випадків до 48 тижня зросла з 8 (13,1±4,3%) до 19 (31,1±5,9%) - приріст склав 11 випадків, або 18,0%. Продовження лікування у пацієнток другої групи значно уповільнило ріст кількості летальних випадків - з 8 (11,9±4,0%) на 24 тижні до 12 (17,9±4,7%) на 48 тижні - приріст склав 4 (6,0%) випадки. Таким чином, за нашими даними, приріст летальності у першій групі - 18% - виявився втричі вищим, у порівнянні з другою групою - 6%, що пов'язано з фактом продовження лікування. В цілому, продовження хіміотерапії до 48 тижня, у порівнянні з 24-тижневим лікуванням, призводить до додаткового зниження летальності на цей термін на 13,2% (31,1% проти 17,9%) і сприяло збільшенню медіан виживання хворих з 74,0±13,4 тижня у першій групі до 95,0±4, 7 у другій групі.

Нами також було встановлено, що додаткову користь від продовження хіміотерапії отримано лише у 21% пацієнток, тоді як у 79% покращення, у порівнянні з хворими, які припинили лікування, не виявлено (рис. 1). Такі неоднозначні дані свідчать про доцільність, в цілому, збільшення тривалості хіміотерапії і, в той же час, необхідність розробки та вдосконалення показань та протипоказань до збільшення тривалості цитотоксичного лікування хворих на МРМЗ.

Порівняння летальності обох груп за методом Каплан-Майєра представлені на рис. 1.

Рис. 1. Криві виживання у хворих 1 та 2 групи

Відповідь пухлини на лікування, досягнута на 24 тижні, виявилась найбільш надійним прогностичним фактором щодо успіху або неефективності подальшого лікування на протязі 24-48 тижнів (табл. 5). З таблиці видно, що в разі стабілізації захворювання на 24 тижні припинення лікування (підгрупа В) дало 36,4±8,4% випадків прогресії захворювання - проти 34,8±9,9% у хворих, які продовжили хіміотерапію (підгрупа D). Відповідно, майже збігалися відсотки хворих без прогресії захворювання - 63,6±8,4% (підгрупа А) та 65,2±9,9% (підгрупа С).

У випадках, коли на 24 тижні виявлялась часткова відповідь на лікування, ситуація діаметральним чином змінювалась. Так, припинення лікування у 15 таких хворих першої групи призвело до прогресії захворювання в 11 (73,7±11,4%) пацієнток. Навпаки, при продовженні лікування у другій групі спрогресувало лише 6 (20,7±7,5%) з 29 пацієнток, тобто в 3,5 рази менше. Наявність збереження часткової відповіді після 24 тижнів хіміотерапії може розглядатись як один з основних прогностичних факторів, який обґрунтовує необхідність збільшення тривалості лікування, а стабілізація захворювання, за даними КТ, може розглядатись як показання для припинення лікування.

Таблиця 5 Вплив відповіді пухлини після 24 тижнів лікування на результати, зафіксовані на 48 тижні дослідження в підгрупах A, B, C, D

Група лікування	1 група - 24 тижні лікування	2 група - 48 тижнів лікування
Термін оцінки - 48 тижнів з початку дослідження	A Без прогресії PR+SD (n= 25)	B З прогресією PD (n= 23)	C Без прогресії PR+SD (n= 38)	D З прогресією PD (n= 14)
Відповідь пухлини на 24 тижні	SD	n	21	12	15	8
		%	63,6±8,4	36,4±8,4	65,2±9,9	34,8±9,9
	PR	n	4	11	23	6
		%	26,7±11,4	73,7±11,4	79,3±7,5	20,7±7,5

Другим вагомим чинником, котрий впливав на результати тривалої хіміотерапії МРМЗ, виявилася локалізація метастатичних уражень. Так, було звернено увагу, що припинення хіміотерапії на 24 тижні при метастазах у печінку супроводжувалось прогресією захворювання після 48 тижнів у 100% випадків. Якщо ж лікування продовжувалось - у 40±15,5% пацієнток прогресія була відсутня. При поєднанні печінкових та легеневих метастазів - прогресії не було у 50±20,4%. Продовження лікування до 48 тижня у хворих 2 групи з локалізацією метастатичного ураження в печінці сприяло зниженню летальності, у порівнянні з першою групою з 57,1±18,7% до 23,1±11,7%. Через 72 тижні від початку лікування відсоток померлих у першій групі був більшим на 31,9%, а через 96 тижнів - на 46,2%.

При локалізації метастазів тільки в лімфатичні вузли відсоток випадків прогресії зменшився з 48,1±9,6% до 21,4±11,0%, а медіана зросла з 51 тижня до 58. Найкращими були результати серед хворих при наявності метастазів в легені - відсоток випадків прогресії зменшився з 21,4±11,0% до 9,1±6,1%, а медіана зросла з 57 тижнів до 67.

Наведені дані свідчать про значні відмінності в користі від продовження тривалого лікування в залежності від локалізації метастазів. Тому були порівняні медіани часу до прогресії захворювання та загального виживання і їх зміни в обох дослідних групах (табл. 6).

При локалізації метастазів у легенях в обох групах виявилась аналогічною медіана часу до прогресії пухлини - по 56 тижнів у кожній. Приріст медіани виживання у них лише на 12,4% - свідчення недоцільності тривалого лікування легеневих метастазів. Аналогічною є ситуація при локалізації метастазів у лімфатичні вузли. Навпаки, припинення лікування при метастазах у печінку сприяло різкому збільшенню відсотка хворих, які прогресували. Також значно зменшувались медіани часу безрецидивного та загального виживання у хворих першої групи. В цілому, ж ріст медіани загального виживання при тривалому лікуванні виявився досить високим - +28,4%. Це свідчить про те, що хіміотерапевтичне лікування, яке перевищує 24 тижні, має сенс.

Таблиця 6 Медіани безрецидивного та загального виживання у хворих обох груп в залежності від локалізації метастазів

	Медіана безрецидивного виживання у тижнях	Приріст медіани	Медіана загального виживання у тижнях	Приріст медіани
	1 група	2 група		1 група	2 група
Наявність метастазів у печінку	24	33	+27,3%	41	67	+63,4%
Наявність метастазів у легені	56	56	0%	89	100	+12,4%
Наявність метастазів у печінку та легені	17	29	+70,6%	30	74	+146,7%
Наявність метастазів у лімфатичні вузли	48	56	+16,7%	91	99	+8,8%
Загальна медіана часу до прогресії	40	51	+27,5%	74	95	+28,4%

Слід зазначити, що остаточне рішення про продовження лікування треба приймати з урахуванням профілю токсичності та перенесення лікування, урахуванням якості життя пацієнток. Порівняння даних аналізу частоти гематологічних та не гематологічних негативних явищ у хворих обох груп вказало на приблизно однакову адекватність обох режимів лікування за профілем токсичності.

Введення препаратів без обмеження терміну лікування відповідало оптимальній лікувальній тактиці з індивідуалізацією для кожної хворої на МРМЗ. Застосування сучасних симптоматичних лікарських засобів при хіміотерапії знижує глибину і тривалість токсичних ускладнень, що значно покращує комфортабельність лікування хворих на МРМЗ і дозволяє проводити лікування пацієнтів без обмеження його терміну.

На основі вищенаведених узагальнень був розроблений алгоритм прийняття рішення про оптимальну тривалість хіміотерапії МРМЗ, який показаний на схемі (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм прийняття рішення про тривалість лікування.

Отже, усім пацієнткам планується 24-тижневе лікування зі зміною лінії хіміотерапії у випадку прогресії захворювання. Якщо у хворих з метастатичним ураженням лімфатичних вузлів і легень реєструється стабілізація захворювання (SD), на 24 тижні пропонується припинення лікування і перехід до спостереження за станом пухлини. При реєстрації часткової відповіді (PR) пухлини у цих пацієнтів лікування має бути обов'язково продовжене до 32 тижня. Якщо на 32 тижні не відмічається збільшення відсотка відповіді пухлини (v^? PR), то лікування слід припинити. При реєстрації збільшення відсотка відповіді пухлини, якщо часткова відповідь наростає (^? PR), то лікування продовжуємо до 40 тижня. Після 40 тижня пацієнтам показане спостереження, у подальшому при реєстрації прогресії захворювання цим пацієнтам призначається інша схема лікування.

У пацієнтів з метастатичним ураженням печінки та печінки і легень алгоритм прийняття рішення про тривалість лікування дещо інший. При реєстрації PD на 24 тижні лікування припиняється і призначається інша схема. При SD або PR на 24 тижні лікування має бути продовжено до 32 тижня. Якщо на цей термін теж зберігається SD або PR, то лікування продовжуємо до 40 тижня. На 40 тижні при PD припиняємо лікування, при SD або PR - продовжуємо до 48 тижня. На 48 тижні при PD, при SD, а також, якщо не спостерігається збільшення відсотка часткової відповіді (v^? PR), лікування на цьому терміні припиняється. І лише, якщо продовжує збільшуватись рівень часткової відповіді пухлини (^? PR), лікування має бути продовжене далі до прогресії пухлини або до його неперенесення.

Висновки

1. У дисертаційній роботі представлено теоретичне та наукове вирішення актуального для сучасної медицини, зокрема онкології, завдання - покращення результатів системного лікування хворих на метастатичний рак молочної залози шляхом обґрунтування оптимальної тривалості хіміотерапії на підставі вивчення факторів, які доказово впливають на загальне та безрецидивне виживання пацієнток.

2. Результати 24 тижневого лікування хворих обох груп виявились ідентичними. Відповідь пухлини на лікування та локалізація вимірних метастатичних осередків виявились основними факторами прогнозування доцільності продовження хіміотерапії.

3. Продовження лікування з 24 тижнів до 48 сприяло зростанню медіани часу до прогресії пухлини на 27,5%, та медіани загального виживання на 28,4%. Кількість випадків прогресії захворювання знизилась на 21%. Найкращі результати досягнуті при хіміотерапії тривалістю до 40 тижнів.

4. Клінічна користь від зростання термінів лікування доведена лише при наявності ізольованих метастазів у печінку, або поєднаному ураженні печінки та легень. У таких хворих рекомендується лікування до прогресії захворювання або його неперенесення. При локалізації метастазів у легені або лімфатичні вузли необхідність у тривалому лікуванні в цілому відсутня.

5. Припинення лікування у пацієнток з частковою відповіддю пухлини після 24 тижня призвело до достовірного зростання (p=0,003) кількості випадків прогресії захворювання ВР= 3,5 (95% ВІ 1,6-7,7). При стабілізації захворювання частота випадків прогресії до 48 тижня зросла на 36,4±8,4%, а при продовженні хіміотерапії на 34,8±9,9%. Таким чином, наявність збереження часткової відповіді є основним показанням до збільшення термінів лікування.

6. Частота токсичних реакцій зі зростанням термінів лікування дещо збільшувалась, проте їх тяжкість і тривалість суттєво не впливали на можливість продовження подальшого лікування.

7. Враховуючи суттєві відмінності ефективності в залежності від тривалості хіміотерапії, необхідний відбір хворих для її продовження. Наявність метастазів у печінку, збереження часткової відповіді пухлини на лікування та її зростання за останній контрольований проміжок часу - є показанням до продовження лікування. В інших випадках рішення можна приймати на підставі розробленого алгоритму, який враховує фактори впливу на загальне та безрецидивне виживання хворих.

Практичні рекомендації

Для прийняття обгрунтованого рішення про доцільність продовження чи припинення хіміотерапевтичного лікування хворих з МРМЗ рекомендується враховувати фактор локалізації метастатичних осередків, наявність стабілізації захворювання, часткової відповіді пухлини за даними комп'ютерної томографії та її динаміку за останній оцінений період лікування.

Рішення про продовження хіміотерапії має бути диференційним і його доцільно приймати на підставі такого алгоритму: при стабілізації захворювання на 24 тижні у хворих з метастазами в легені та лімфатичні вузли лікування слід припинити; при частковій відповіді - продовжити його до 32 тижня; при збереженні зростання часткової відповіді на 32 тижні - лікування може бути продовжене максимально до 40 тижня і припинене; при відсутності зростання часткової відповіді термін 32 тижні достатній.

У хворих на МРМЗ з локалізацією метастазів у печінці або печінці та легенях при наявності об'єктивної відповіді на лікування його рекомендується продовжувати по можливості до 48 тижнів. Після 48 тижнів тільки в разі збереження зростання часткової відповіді за останній контрольний проміжок часу безперервне лікування може мати користь. Якщо ж часткова відповідь вже стабілізувалась, лікування можна припинити.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Nestaiko O.V. The distribution of secondary growths in cancer. What metastasis is? / Nestaiko O.V., Dmytrenko K.O., Nestaiko T.O // Український морфологічний альманах. - 2007. - Т.5, №4 - С.91-97 Автором проведений аналіз та здійснений переклад значної кількості літературних джерел.

2. Дмитренко К.О. Рак молочної залози. Частина 1. Хіміотерапія в „прегеномну еру” комбінованого лікування - антрацикліни чи Таксол? / К.О.Дмитренко//Український медичний альманах.-2007.- Т.10, №5.-С.207-211.

3. Дмитренко К.О. Рак молочної залози. Частина 2. Проблеми лікування в еру застосування ліків, що впливають на онкогени / К.О.Дмитренко // Український медичний альманах. - 2007. - Т.10, №6. - С.207-210.

4. Бондаренко И.М. Лечение больных с метастатическим раком молочной железы паклитакселом в монорежиме/ И.Н. Бондаренко, Е.А. Дмитренко, А.И. Асеев // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - 2008. - Випуск ХХІ, Том 1. - С.49-56. Автором проведений аналіз літературних джерел, описані результати власних досліджень.

5. Дмитренко К.О. Таксани: Чи знайдена оптимальна хіміотерапія хворих раком молочної залози? / К. О. Дмитренко// Український медичний альманах. - 2008. - Том 11, №1 - С.45-50.

6. Дмитренко К.О. Алгоритм визначення оптимальної тривалості хіміотерапії у хворих на метастатичний рак молочної залози / К.О. Дмитренко// Загальна патологія та патологічна фізіологія. - 2009. - Т.4, №4. - С. 126-130.

7. Дмитренко К.О. Аналіз токсичності хіміотерапевтичного лікування в залежності від його тривалості у хворих на метастатичний рак молочної залози / К.О.Дмитренко // Загальна патологія та патологічна фізіологія -- 2010. Т.5, №1. - С. 34-38.

8. Бондаренко І.М. Безрецидивна виживаність хворих на метастатичний рак молочної залози та її відмінності в залежності від тривалості хіміотерапії / І.М. Бондаренко, К.О. Дмитренко, В.Ф. Завізіон, В.Є. Машталер // Медичні перспективи. - 2010. - Т. ХV., №2. - С.41-45. Автором проведений аналіз власних досліджень,описані результати.

9. Bondarenko I. Weekly paclitaxel in women with metastatic breast cancer. / Bondarenko I., Dmytrenko K., Kyslytsyna V. // Annals of Oncology. - 2008. - Supplement 5, Volume 19. - Р.133-134. Автором проведений аналіз літературних джерел, описані результати власних досліджень.

10. Дмитренко К.О. Ускладнення щотижневої монотерапії паклітакселом у хворих на метастатичний рак молочної залози / Дмитренко К.О., Бондаренко І.М. // Проблеми екології та медицини. - 2008. - Т.12, №3. - С.9. Автором проведений набор пацієнтів, описані результати власних досліджень.

11. Бондаренко І.М. Дослідження факторів прогнозу ефективності гормонотерапії метастатичного раку молочної залози у хворих в менопаузі. / І.М. Бондаренко, О.І. Асєєв, К.О. Дмитренко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. -2008. - Випуск XXI, Том 1. - С. 8-14. Автором проведений аналіз та здійснений переклад значної кількості літературних джерел.

12. Бондаренко І.М. Вибір методу та тривалості лікування у хворих на рак молочної залози IV стадії / Бондаренко І.М., Дмитренко К.О., Асєєв О.І. // Матеріали І Національного конгресу „Человек и Лекарство - Украина”, 2008. - С.116-117.

13. Индивидуализация медикаментозного лечения рака молочной железы / И.Н. Бондаренко, В.А. Коссэ, В.Ф. Завизион, И.С. Шпонька, В.С. Кислицына, В.А. Бондарева, Е.А. Дмитренко, М.Б. Завизион // Матеріали XI з`їзду онкологів України, 2006р. - Судак, АР Крим. - С.71-72.

14. Асєєв О.І. Оцінка факторів, що мають вплив на ефективність хіміотерапії у хворих на рак молочної залози ІV стадії в менопаузі / О.І.Асєєв, К.О.Дмитренко, М.В.Завізіон // Сучасні проблеми експериментальної і клінічної онкології: ІХ міжнародна конференція молодих онкологів: тези конференції. - Київ, 2008. - С. 12.

15. Еженедельное введение паклитаксела у больных с метастатическим раком молочной железы: результаты клинического опыта у 62 больных / И.Н.Бондаренко, Е.А.Дмитренко, В.С.Кислицына, В.Ф.Завизион // V съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда. - Ташкент, 2008 г. - С. 469 - 470.

Анотація

Дмитренко К.О. Обґрунтування оптимальних підходів до системного лікування хворих з метастатичним раком молочної залози. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2011.

Дисертаційна робота спрямована на вирішення актуального питання клінічної онкології, а саме - покращання результатів системного лікування хворих на МРМЗ шляхом обґрунтування оптимальної тривалості хіміотерапії, розробки показань та протипоказань до її продовження чи припинення на основі визначення факторів, які доказово впливають на загальне та безрецидивне виживання пацієнток.

В дослідженні взяли участь 128 хворих, які були розділені на 2 групи. У першу (контрольну) групу ввійшла 61 пацієнтка з тривалістю хіміотерапевтичного лікування, що обмежувалось 24 тижнями. Другу групу склали 67 хворих з необмеженим терміном лікування. Лікування хворих обох груп було ідентичним - щотижнева монохіміотерапія паклітакселом у дозі 80 мг/мІ. Результати 24 тижневого лікування хворих обох груп виявились ідентичними. Відповідь пухлини на лікування та локалізація вимірних метастатичних осередків виявились основними факторами прогнозування доцільності продовження хіміотерапії. Продовження лікування з 24 тижнів до 48 сприяло зростанню медіани часу до прогресії пухлини на 27,5%, та медіани загального виживання на 28,4%. Кількість випадків прогресії захворювання знизилась на 21%. Найкращі результати досягнуті при хіміотерапії тривалістю до 40 тижнів. Клінічна користь від зростання термінів лікування доведена лише при наявності ізольованих метастазів у печінку, або поєднаному ураженні печінки та легень. У таких хворих рекомендується лікування до прогресії захворювання або його непереносимості. При локалізації метастазів у легені або лімфатичні вузли необхідність у тривалому лікуванні в цілому відсутня.

Ключові слова: метастатичний рак молочної залози, термін лікування, хіміотерапія.

Аннотация

Дмитренко Е.А. Обоснование оптимальных подходов к системному лечению больных с метастатическим раком молочной железы. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького МЗ Украины, Донецк, 2011.

Диссертационная работа направлена на решение актуальной клинической проблемы онкологии, а именно - улучшение результатов системного лечения больных метастатическим раком молочной железы путем обоснования оптимальной длительности химиотерапии. Также проведена разработка показаний и противопоказаний для ее продления или остановки на основании определенных факторов, которые доказательно влияют на общую и безрецидивную выживаемость.

Работа базируется на исследовании результатов системной терапии 128 пациенток, которые получали химиотерапевтическое лечение по поводу метастатического рака молочной железы. Пациенты были распределены на 2 группы. 1 группа включала в себя 61 женщину, которые принимали химиотерапевтическое лечение на протяжении 24 недель. 2 группа состояла из 67 пациенток, лечение которым проводилось без ограничения его длительности. Всем пациентам было проведено лечение паклитакселом в монорежиме в дозировке 80 мг/мІ еженедельно. Средний возраст пациенток обеих групп - 53,8±9,7 лет. В первой - 51,9±9,1 лет, во второй - 55,7±9,6 лет.

Лечение пациентов на этапе 24 недели были идентичные результаты в обеих группах и соответствовали международным стандартам. На этот срок позитивный ответ опухоли (стабилизация + частичный ответ) на лечение был зарегистрирован у 78,7±5,2% и 77,6±5,1% пациентов 1-й и 2-й групп, соответственно. Летальность в 1 группе составляла 13,1±4,3%, во 2 - 11,9±4,0%. Наиболее значимыми факторами, которые позволяют определить - продолжать лечение или нет, оказались ответ опухоли на лечение и локализация метастатических очагов. Наиболее высокий уровень ответа опухоли продемонстрировали пациенты с метастазами в легкие - 83,7±5,6% и лимфатические узлы - 80,4±5,6%. У пациентов с метастазами в печень и легкие он был значительно ниже - 64,3±12,8%, с метастазами в печень - 45,0±11,1%.

После 24 недели лечение 1 группы пациентов было остановлено, а во 2 группе продолжено.

При увеличении продолжительности лечения с 24 до 48 недель медиана времени до прогрессии увеличилась в целом с 40 недель до 51 недели или на 27,5%. Наилучшие результаты лечения были достигнуты на 40 неделе. Дополнительная польза лечения на протяжении 48 недель, в сравнении со сроком лечения 24 недели, была выявлена у 21% пациенток, а у 79% она не изменилась. Клиническая польза при увеличении сроков лечения была выявлена только при наличии локализации метастазов в печени или при локализации в печень и легкие. Таким пациентам рекомендуется проводить лечение до прогрессии заболевания или до непереносимости. При локализации метастазов в легкие или лимфатические узлы необходимость в длительном лечении отсутствует.

При окончании лечения у пациенток с частичным ответом опухоли после 24 недели привело к достоверному увеличению (p=0,003) количества случаев прогрессии заболевания. При стабилизации заболевания частота случаев прогрессии к 48 неделе выросла на 36,4±8,4%, а при продолжении химиотерапии на 34,8±9,9%. Продолжение лечение при наличии стабилизации заболевания не влияло на прогрессию заболевания. Таким образом, наличие частичного ответа опухоли на лечение является основным показанием для увеличения длительности лечения.

На основании изучения сроков лечения в зависимости от локализации метастатических очагов нами был разработан следующий алгоритм: при стабилизации заболевания на 24 неделе у больных с метастазами в легкие и лимфатические узлы дальнейшее лечение необходимо окончить; при частичном ответе нужно продолжить его до 32 недели; при увеличении уровня частичного ответа на 32 неделе - лечение может быть продолжено максимум до 40 недели и остановлено; при отсутствии увеличения уровня частичного ответа лечение, сроком 32 недели, достаточное. У пациентов с метастазами в печень или с метастазами в печень и легкие при регистрации объективного ответа опухоли на лечение его необходимо продолжать по возможности до 48 недели. После 48 недели только в случае сохранения частичного ответа за последний промежуток исследования лечение без ограничения срока будет иметь пользу для пациентов. Если у пациентов частичный ответ стабилизировался, лечение можно прекратить.

При оценке негативных явлений у пациентов двух групп с более длительным лечением количество негативных явлений увеличивалось. Большинство токсических реакций не превышало 2-й степени и значительно не влияло на дальнейшее лечение. Применение современных лекарственных средств сопутствующей терапии способствовало снижению токсичности лечения и позволяет проводить лечение пациентов с метастатическим раком молочной железы более длительно.

Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, сроки лечения, химиотерапия.

Summary

Dmytrenko K.O. The substantiation of optimal approaches to systemic treatment for patients with metastatic breast cancer. - Manuscript.

Dissertation for the Candidate of Medical science degree on specialty 14.01.07 - oncology. - Maxim Gorky National University of Medicine at Donetsk, Ministry of Health in Ukraine, Donetsk, 2010.

Dissertation is directed on the decision of actual clinical problem in oncology. The investigation aimed to improve the results of systemic treatment for patients with metastatic breast cancer. It is reached via consideration of optimal chemotherapy duration, elaboration of indications and contra-indications for continuation or termination based on defining factors, which influence on total and recurrence-free patients' survival.

128 patients took part in the trial. They were divided into two groups. First group (control) included 61 patients with the duration of treatment not longer than 24 weeks. Second group included 67 patients with unlimited duration of treatment. The treatment of both groups was identical - monochemotherapy of paclitaxel in dosage=80mg/mІ every week. The results after 24 weeks of the treatment appeared to be the same in both groups. The tumor response and localization of target lesions found out to be the basic factors for defining the necessity of the chemotherapy continuation. The prolongation of treatment from 24 weeks up to 48 weeks helped to increase the time median till the tumor progression for 27,5 % and the overall survival median for 28,4%. The quantity of disease progression cases decreased for 21%. The best results were achieved when chemotherapy treatment lasted for 40 weeks. Clinical benefit from the increase of treatment duration is pro...